阿爾茨海默病的發(fā)病機制藥物治療及進展阿爾茨海默病的發(fā)病機制藥物治療及進展阿爾茨海默AloisAlzheimer德國巴伐利亞洲精神科醫(yī)師和神經(jīng)解剖學家1907年報道1例51歲女性患者，進行性記憶和語言能力喪失及識別能力障礙，病情逐漸惡化、4年半后死亡，病解發(fā)現(xiàn)腦萎縮、老年斑和神經(jīng)原纖維改變。Alzheimer’soriginalpatient:AugusteD.阿爾茨海默AloisAlzheimer德國巴伐利亞洲190阿爾茨海默病的發(fā)病機制藥物治療及進展

阿爾茨海默病

（Alzheimer’sdisease，AD）隨著世界老年人口的日益增多，威脅老年人晚年生活三大疾病之一的阿爾茨海默病的發(fā)病率也隨之增加。由于其病因及發(fā)病機制尚未明了，臨床仍無根治的方法。阿爾茨海默病的治療藥物至今只有為數(shù)不多的幾個短療程治療藥物可用于早、中期的治療，缺少用于晚期病癥的有效治療藥物。故目前各國都在加緊研制工作。阿爾茨海默病

阿爾茨海默病

(Alzheimer‘sdisease，AD）又稱早老性癡呆。是以進行性認知功能障礙和記憶損害為特征的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要發(fā)生于老年前期和老年期。本病起病隱匿，呈進行性加重，一般起病2～3年后癥狀明顯，病程5～10年。

概述

阿爾茨海默病是以進行性認知功能障礙和記憶損害為特征的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其發(fā)病機制主要有“膽堿能學說”和“β淀粉樣蛋白學說”。針對干擾病原性Aβ合成和沉積的藥物是當前的研究熱點，鈣拮抗藥、抗氧化和自由基清除藥以及基因治療也是熱門的研究方向。但上述特效藥物的研究仍處于動物實驗或臨床試驗階段，目前臨床應用藥物大多還是針對阿爾茨海默病的各相關(guān)癥狀，主要是改善膽堿能神經(jīng)傳遞藥物（膽堿酯酶抑制劑常作為首選藥物）及改善腦代謝和血循環(huán)的藥物等。激素替代療法、非甾體抗炎藥、免疫療法等也在研究中，且已在臨床有部分應用。概述阿爾茨海默病是以進

臨床表現(xiàn)

(1)認知功能障礙：記憶力障礙為AD的最早表現(xiàn)，早期以近期記憶力障礙為主，容易遺忘人名等抽象名詞；(2)地點定向力和人物定向力障礙：表現(xiàn)為經(jīng)常走失和不認識過去非常熟悉的人；(3)精神行為異常：以失眠，躁動，譫望，被害妄想為主；(4)可并發(fā)感染或其他疾病而死亡。臨床表現(xiàn)

(1)病理改變

AD的典型病理改變?yōu)閺V泛的神經(jīng)元丟失導致腦組織萎縮，新皮層和海馬的神經(jīng)元中神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofibroustackles，NFT），腦內(nèi)有大量的β淀粉樣蛋白(βamyloidpeptide，Aβ)的沉積形成老年斑（Seniorpatch，SP）。病理改變

發(fā)病機制

1、淀粉樣肽假說

目前普遍認同的AD主要發(fā)病機制：具有神經(jīng)毒性的Aβ在腦實質(zhì)沉積，啟動病理級聯(lián)反應，形成NFT，導致廣泛的神經(jīng)元丟失。腦組織的破壞導致功能的損害，出現(xiàn)癡呆癥狀。Aβ沉積所形成的SP是AD的主要病理學特征。膜內(nèi)淀粉樣前體蛋白(Amyloidprecursorprotein，APP)為Aβ的前體蛋白，APP的水解主要在內(nèi)吞小體溶酶體系統(tǒng)內(nèi)進行，與APP水解有關(guān)的分泌酶有α、β、γ三類。APP有770個氨基酸殘基，若先由α分泌酶在687位點水解，再由γ分泌酶在711/713位點水解，則不會產(chǎn)生淀粉樣肽Aβ；若先由β分泌酶在671位點水解，再由γ分泌酶在711/713位點水解，則會產(chǎn)生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式，而Aβ42則是致病形式，能沉淀形成SP。發(fā)病機制1、淀粉樣發(fā)病機制2、微管相關(guān)蛋白異常學說

AD的另一病理學特征是NFT。Tau蛋白是一種含磷的微管相關(guān)蛋白。AD患者的Tau蛋白被異常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管組裝的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子間廣泛交聯(lián)，影響細胞信號轉(zhuǎn)導，并可產(chǎn)生細胞毒性，而被修飾的Tau蛋白自身則形成雙螺旋纖維絲，成為NFT主要成分之一。發(fā)病機制2、發(fā)病機制3、基因突變學說

AD的相關(guān)突變基因有21號染色體上的APP基因，14號染色體上的早老素1基因和1號染色體上的早老素2基因，19號染色體上的載脂蛋白E基因。（1）APP基因，該基因突變會導致APP異常水解而生成毒性Aβ。（2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突變參與了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促進Aβ沉積，損傷線粒體，產(chǎn)生自由基，導致鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，增加Tau蛋白磷酸化及釋放調(diào)亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3β)活性而誘導細胞凋亡。有研究報道，具有PS1基因缺陷的個體均患AD，早發(fā)型家族性AD中有70%～80%是由PS1引起的。（3）載脂蛋白E基因，等位基因ε4增加或ε2減少，會導致載脂蛋白E的異常表達。載脂蛋白E(ApolipoprotienE，ApoE)可促進Aβ形成，減少Aβ清除，促進tau高度磷酸化和形成雙股螺旋細絲以及使乙酰膽堿合成減少。發(fā)病機制3、基因發(fā)病機制4、神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路

神經(jīng)退行性疾病中細胞死亡的“最后共同通路”(Finalcommonpathways）是氧化應激（自由基生成過多）和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)（大量離子內(nèi)流）。神經(jīng)細胞內(nèi)鈣超載，可導致線粒體膜破壞并過度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起細胞變性、功能喪失并觸發(fā)細胞凋亡。自由基可增加細胞內(nèi)鈣離子的堆積，鈣離子可加速自由基的生成，二者形成惡性循環(huán)，最終觸發(fā)神經(jīng)細胞壞死或調(diào)亡程序。發(fā)病機制4、神經(jīng)阿爾茨海默病的流行病學

（Alzheimer’Disease，AD）阿爾茨海默病的流行病學（Alzheimer’Dis年齡是一個主要的危險因素

年齡患病率65-74＝3％75-84＝18.7%85+＝47％年齡是一個主要的危險因素年齡患病率AD的分期

輕度2－4年中度2－10年重度1－3年AD的分期輕度中度重度疾病的過程疾病的過程首先破壞大腦控制記憶的部分神經(jīng)元隨后進攻大腦皮層負責語言和推理的部分區(qū)域最終幾乎整個大腦都萎縮了疾病的過程首先破壞大腦控制記憶的部分神經(jīng)元病因及發(fā)病機制遺傳因素神經(jīng)遞質(zhì)障礙細胞骨架改變氧化應激細胞凋亡炎性/免疫反應雌激素其他病因及發(fā)病機制遺傳因素病因和發(fā)病機理淀粉樣蛋白生成和沉積神經(jīng)炎性斑塊神經(jīng)原纖維纏結(jié)興奮毒性氧化作用細胞死亡膽堿能缺失病因和發(fā)病機理淀粉樣蛋白生成和沉積神經(jīng)炎性斑塊神經(jīng)原興奮毒性神經(jīng)病理

1、老年斑(銀染)

含Aβ等細胞外沉積物＋殘存神經(jīng)元突起組成的50~200μm球形結(jié)構(gòu)老年斑附近大量膠質(zhì)細胞增生等免疫炎性反應主要分布:新皮質(zhì)\海馬\丘腦\杏仁核神經(jīng)病理

1、老年斑(銀染)

含Aβ等細胞外沉積物神經(jīng)病理

2、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(銀染)

神經(jīng)原纖維經(jīng)扭曲\增厚\凝集呈線團狀或袢形結(jié)構(gòu)細胞內(nèi)含過磷酸化tau蛋白&泛素的沉積物AD的NFTs遍及大腦,海馬\內(nèi)嗅皮質(zhì)大錐體細胞常見神經(jīng)病理

2、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(銀染)神經(jīng)原纖維經(jīng)扭曲神經(jīng)病理

皮質(zhì)神經(jīng)元的丟失,常伴膠質(zhì)細胞增生主要累及表淺皮質(zhì)較大的膽堿能神經(jīng)元發(fā)病愈早,神經(jīng)元丟失愈明顯神經(jīng)元&突觸減少與臨床表現(xiàn)相關(guān)AD神經(jīng)元突觸較正常人減少36%~46%3、神經(jīng)元丟失神經(jīng)病理

皮質(zhì)神經(jīng)元的丟失,常伴膠質(zhì)細胞增生3、神神經(jīng)病理細胞漿內(nèi)形成異?？张萁Y(jié)構(gòu),有中心致密顆?？箃ubulin\tau蛋白\泛素抗體呈陽性反應物質(zhì)在正常老化中很少發(fā)生分布:海馬錐體細胞層最易受累4、顆?？张葑冃?/p>

神經(jīng)病理細胞漿內(nèi)形成異常空泡結(jié)構(gòu),有中心致密顆粒4、顆粒

神經(jīng)病理

5.血管淀粉樣變(HE染色)

腦血管內(nèi)皮細胞可見Aβ沉積血管淀粉樣變與老年斑類淀粉核心都是Aβ

神經(jīng)病理

5.血管淀粉樣變(HE染色遺傳因素淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)基因：21號染色體早老素1(presenilinl，PS1)基因：14號染色體早老素2(presenilin2，PS2)基因：1號染色體載脂蛋白E(ApoE)基因：19號染色體前三者與早發(fā)FAD有關(guān)，后者與晚發(fā)FAD及SAD有關(guān)。遺傳因素淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursor膽堿能系統(tǒng)：腦內(nèi)隔區(qū)、Meynert基底核等部位的膽堿能神經(jīng)元明顯減少。大腦皮質(zhì)及海馬膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)、乙酰膽堿酯酶(AChE)活性降低。ACh水平降低，且降低的程度與癡呆的嚴重性呈正相關(guān)。神經(jīng)遞質(zhì)障礙膽堿能系統(tǒng)：腦內(nèi)隔區(qū)、Meynert基底核等神經(jīng)遞質(zhì)障礙IntheADbrainAChEactivityfalls

whereasBuChEactivityrisesAChECortex(–30%)Hippocampus(–40%)Cortex(+40%)Hippocampus(+65%)BuChETime(progressionofdisease)Enzymeactivity Giacobini,1997IntheADbrainAChEactivity高血壓、糖尿病、高脂血癥、高血清同型半胱氨酸、房顫、腦外傷、慢性病毒感染、文化程度低、獨居、吸煙、飲酒、重金屬（鋁、鐵、鋅、硒、錳等）接觸史等因素也可能參與AD的發(fā)病。其他因素神經(jīng)病理高血壓、糖尿病、高脂血癥、高血清同型半其他因素神經(jīng)病理腦萎縮老年斑（Senileplaques，SP）神經(jīng)原纖維纏結(jié)（Neurofibrillarytangles，NFT）膽堿能神經(jīng)元丟失（選擇性神經(jīng)元死亡）顆?？张葑冃陨窠?jīng)病理機制腦萎縮神經(jīng)病理機制神經(jīng)病理腦組織萎縮，腦重量減輕，腦回變薄、腦溝變寬、變深，腦室擴大。AD正常神經(jīng)病理腦組織萎縮，腦重量減輕，腦回AD正常老年斑神經(jīng)原纖維纏結(jié)

神經(jīng)病理老年斑神經(jīng)原纖維纏結(jié) 神經(jīng)膽堿能神經(jīng)元不足進行性膽堿能神經(jīng)元丟失Ach進行性減少ADL受損,行為認知障礙海馬皮層N.basalisMeynertBartusetal.,1982;CummingsandBack,1998,Perryetal.,1978膽堿能神經(jīng)元與AD臨床癥狀膽堿能神經(jīng)元不足海馬皮層N.basalisMeyner“A”―ADL(activityofdailyliving)反映患者社會生活能力下降程度。“B”―behavior(行為異常)

神經(jīng)癥狀和體征

精神病性癥狀“C”―cognition(認知功能障礙)

臨床表現(xiàn)

“A”―ADL(activityofdailyli臨床表現(xiàn)

—記憶障礙（memoryimpairment）早期以近期記憶下降為主，表現(xiàn)為剛發(fā)生的事不能記憶，剛做過的事或說過的話不能回憶，熟悉的人名記不起來，時常忘記物品放置何處，忘記約會，常感：“記的不如忘的快”。疾病后期遠期記憶也受累及，日常生活受到影響。

臨床表現(xiàn)

—記憶障礙（memoryimpairme臨床表現(xiàn)

—認知障礙（cognitiveimpairment）學習新知識困難，工作主動性下降，承擔新任務無法勝任，并隨時間推移而加重。說話詞匯減少，找詞困難，交談能力減退，命名障礙，出現(xiàn)錯語癥，閱讀理解受損。計算力障礙：算錯賬，付錯錢，最后連最簡單的計算也不能。臨床表現(xiàn)

—認知障礙（cognitiveimpa臨床表現(xiàn)

—認知障礙（cognitiveimpairment）視空間障礙：穿外套時手伸不進袖子，鋪臺布不能把臺布的角和桌角對齊，外出迷路，不能畫最簡單的幾何圖形。失用：原先熟悉掌握的技能喪失，甚至不會拿勺和筷子。失認：不認識鏡中的自己，和鏡中的自己對話，不認識親人和熟悉的朋友。臨床表現(xiàn)

—認知障礙（cognitiveimpai畫鐘試驗—2:45正常中度認知功能障礙輕度認知功能障礙重度認知功能障礙畫鐘試驗—2:45正常中度認知功能障礙輕度認知功能障礙重度認臨床表現(xiàn)

—精神障礙異常敏感、多疑、易激惹、易傷感，焦慮、抑郁。終日忙碌，重復無意義的動作，無目的的徘徊，半夜起床活動或吵鬧不休等。終日無所事事，寡言少動。有的忽略進食或貪食。臨床表現(xiàn)

—精神障礙異常敏感、多疑、易激惹、易傷感，焦輔助檢查1．神經(jīng)心理學：簡易智能狀態(tài)檢測量表（MMSE）

2．神經(jīng)影像學3．神經(jīng)電生理4．其他檢查腦脊液（CSF）常規(guī)檢查多正常；ELISA檢測CSF中的tau蛋白升高、Aβ42降低輔助檢查1．神經(jīng)心理學：簡易智能狀態(tài)檢測量表正常AD影像學檢測正常AD影像學檢測內(nèi)側(cè)顳葉萎縮:

MRI作為MCI的生物學指標正常MCI內(nèi)側(cè)顳葉萎縮:

MRI作為MCI的生物學指標正常MCI[11C]SB-13PET對照B:74歲AD患者10mCi[11C]SB-13;0-2hr.A:68歲健康女性;10mCiof[11C]SB13;0-2hr;Wilson,VerhoeffandHouleUniversityofTorontoAB[11C]SB-13PET對照B:74歲AD患者PET掃描顯示A?在AD患者腦中的沉積Sunday,January12,2003Posted:8:59AMEST(1359GMT)Dr.ChesterMathisDr.WilliamKlunkUniversityofPittsburghADNormalPET掃描顯示A?在AD患者腦中的沉積Dr.Chest診斷標準世界衛(wèi)生組織的《國際疾病分類》第10版（ICD-10）精神病協(xié)會的精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-IV）神經(jīng)病、語言障礙卒中研究所-阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會（NINCDS-ADRDA）診斷標準中國精神疾病分類方案與診斷標準（CCMD-2R）診斷標準世界衛(wèi)生組織的《國際疾病分類》第10版（ICD-10ICD-10診斷標準存在癡呆；隱襲起病，緩慢進展；無臨床依據(jù)或特殊檢查的結(jié)果提示癡呆是由全身性疾病或腦疾病所致；缺乏突然卒中樣發(fā)作，在疾病早期無局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征。ICD-10診斷標準存在癡呆；鑒別診斷1.輕度認知障礙（MCI）：一般僅有記憶力障礙，無其他認知功能障礙。2.抑郁癥：表現(xiàn)抑郁心境，對各種事情缺乏興趣，睡眠障礙，易疲勞或無力。3.其他疾病導致的癡呆：如血管性癡呆、帕金森病癡呆等。鑒別診斷1.輕度認知障礙（MCI）：一般僅有記憶力障礙，無其神經(jīng)細胞死亡的原因

淀粉樣蛋白斑塊？神經(jīng)原纖維纏結(jié)？神經(jīng)細胞死亡的原因其他遺傳因素 APOE基因的APOEε4等位基因是晚發(fā)AD的一個主要危險因素。 然而為了挑選出AD所有的潛在遺傳因素，還有很多的工作要做。其他遺傳因素 APOE基因的APOEε4等位基因是晚發(fā)ADAD和其他障礙AD和其他神經(jīng)退行性疾病有相似之處：朊病毒，帕金森氏病以及亨廷頓氏病都會導致癡呆都存在腦中異常蛋白質(zhì)的沉積AD和其他障礙AD和其他神經(jīng)退行性疾病有相似之處：（3）都可喜（阿米三嗪/蘿巴新）疾病的過程膽堿能系統(tǒng)：腦內(nèi)隔區(qū)、Meynert基底核等2

針對“β淀粉樣蛋白學說”的藥物——

干擾Aβ形成和沉積的藥物②單胺氧化酶抑制劑：臨床藥理研究表明丙炔苯丙胺(Deprenyl)能明顯延緩病人病情進展；其中Aβ40是主要形式，而Aβ42則是致病形式，使沉淀形成。能對抗腦血管收縮和局部缺血，防止神經(jīng)元的變性和死亡。IntheADbrainAChEactivityfalls

whereasBuChEactivityrises神經(jīng)病理

2、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(銀染)1907年報道1例51歲女性患者，進行性記憶和語言能力喪失AD患者膽堿功能缺乏的癥狀早于其他任何癥狀，作為AD特征之一的神經(jīng)元凋亡也主要發(fā)生在膽堿能神經(jīng)元，從而導致患者記憶力減退，定向力喪失，行為個性改變。防治AD應對癥治療結(jié)合支持治療，且選用藥物時應注意劑量及毒副作用。能對抗腦血管收縮和局部缺血，防止神經(jīng)元的變性和死亡。早期診斷 越早獲得正確診斷，通過藥物控制癥狀的效果就越顯著磁共振成像（MRI）正電子發(fā)射體層攝影（PET）單光子發(fā)射計算機體層攝影（SPECT）

（3）都可喜（阿米三嗪/蘿巴新）早期診斷 越早獲得正確診斷原因和相關(guān)因素高齡女性頭部損傷腦血管疾病教育水平低居住在農(nóng)村血液膽固醇水平血液葉酸水平低炎癥原因和相關(guān)因素高齡異常敏感、多疑、易激惹、易傷感，焦慮、抑郁。①乙酰膽堿合成前體：非甾體抗炎藥只用作輔助治療，由于目前對Aβ的產(chǎn)生、聚集、沉積機制還不甚明了，防止Aβ合成和沉積及基因治療、激素替代法、免疫治療仍需進一步深入研究。激素替代療法、非甾體抗炎藥、免疫療法等也在研究中，且已在臨床有部分應用。乙酰膽堿酯酶(AChE)活性降低。AD的典型病理改變?yōu)閺V泛的神經(jīng)元丟失導致腦組織萎縮，新皮層和海馬的神經(jīng)元中神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofibroustackles，NFT），腦內(nèi)有大量的β淀粉樣蛋白(βamyloidpeptide，Aβ)的沉積形成老年斑（Seniorpatch，SP）。II期臨床研究發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)T588可保護神經(jīng)細胞。有研究報道，具有PS1基因缺陷的個體均患AD，早發(fā)型家族性AD中有70%～80%是由PS1引起的?？梢源_定病因的動物和群體研究，從而采取預防或治療措施Bartusetal.發(fā)病機制4．其他檢查腦脊液（CSF）常規(guī)檢查多正針對干擾病原性Aβ合成和沉積的藥物是當前的研究熱點，鈣拮抗藥、抗氧化和自由基清除藥以及基因治療也是熱門的研究方向。能保護并修復大腦神經(jīng)細胞，加強大腦皮質(zhì)相互聯(lián)系功能。老年斑（Senileplaques，SP）Tau蛋白是一種含磷的微管相關(guān)蛋白。載脂蛋白E(ApoE)基因：19號染色體導致殘疾和死亡的事件鏈基因其他疾病癥狀首發(fā)的年齡癥狀的嚴重程度神經(jīng)退行性變大腦阿爾茨海默病變的嚴重程度腦發(fā)育和儲備生活方式和環(huán)境異常敏感、多疑、易激惹、易傷感，焦慮、抑郁。導致殘疾和死亡的AD的全球患病率

AD的發(fā)生最常見目前的病例：約有500萬，占全球AD患者的近三分之一。超過65歲以后每增加5歲患病率增加一倍。超過85歲的人中幾乎50％都患有AD。到2050年，預計將有1600萬人患AD。AD的全球患病率AD的全球患病率印第安納波利斯的非洲裔人患癡呆和AD的人數(shù)可能是尼日利亞伊巴丹的非洲人中患病人數(shù)的2倍的移民比本地人的AD患病率高AD的全球患病率印第安納波利斯的非洲裔人患癡呆和AD的人AD的全球患病率歐洲目前在歐洲估計有550萬人患有癡呆AD的全球患病率歐洲AD的全球患病率發(fā)展中國家

目前全球有1800萬人患有癡呆，其中有66％居住在發(fā)展中國家AD的全球患病率發(fā)展中國家

中國我國流行病學資料表明：60至69歲人群中老年癡呆癥的發(fā)病率為6.6%；85歲以上患者則可能達到35%~40%。據(jù)估計，我國現(xiàn)有600萬左右的老年癡呆患者，而且將隨著社會的老齡化而成倍增長，患病人數(shù)已居世界各國之首。但是能夠意識到自己患病，并到醫(yī)院就診的卻只有15%，也就是說，有85%的患者并未就醫(yī)。

目前的研究動向?qū)σ鸺膊〉囊蛩丶安∫驅(qū)W的繼續(xù)研究疾病的全球患病率，特別關(guān)注文化的差異可以確定病因的動物和群體研究，從而采取預防或治療措施目前的研究動向針對干擾病原性Aβ合成和沉積的藥物是當前的研究熱點，鈣拮抗藥、抗氧化和自由基清除藥以及基因治療也是熱門的研究方向。但上述特效藥物的研究仍處于動物實驗或臨床試驗階段。目前臨床應用藥物大多還是針對阿爾茨海默病的各相關(guān)癥狀，主要是改善膽堿能神經(jīng)傳遞的藥物（膽堿酯酶抑制劑常作為首選藥物）及改善腦代謝和血循環(huán)的藥物等。激素替代療法、非甾體抗炎藥、免疫療法等也在研究中，且已在臨床有部分應用。針對干擾病原性Aβ合成和沉積的藥物是當前的研究熱點，鈣拮抗藥三、

發(fā)病機制（Ⅰ）

1、

淀粉樣肽假說

目前普遍認同的AD主要發(fā)病機制：具有神經(jīng)毒性的Aβ在腦實質(zhì)沉積，啟動病理級聯(lián)反應，形成NFT，導致廣泛的神經(jīng)元丟失。腦組織的破壞導致功能的損害，出現(xiàn)癡呆癥狀。

Aβ沉積所形成的SP是AD的主要病理學特征。膜內(nèi)淀粉樣前體蛋白(Amyloidprecursorprotein，APP)為Aβ的前體蛋白，APP的水解主要在內(nèi)吞小體溶酶體系統(tǒng)內(nèi)進行，與APP水解有關(guān)的分泌酶有α、β、γ三類。APP有770個氨基酸殘基，若先由α分泌酶在687位點水解，再由γ分泌酶在711/713位點水解，則不會產(chǎn)生淀粉樣肽Aβ；若先由β分泌酶在671位點水解，再由γ分泌酶在711/713位點水解，則會產(chǎn)生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式，而Aβ42則是致病形式，使沉淀形成。三、

發(fā)病機制（Ⅰ）1、

淀粉樣肽假說

三、

發(fā)病機制（Ⅱ）

2、

微管相關(guān)蛋白異常學說

AD的另一病理學特征是NFT。Tau蛋白是一種含磷的微管相關(guān)蛋白。AD患者的Tau蛋白被異常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管組裝的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子間廣泛交聯(lián)，影響細胞信號轉(zhuǎn)導，并可產(chǎn)生細胞毒性，而被修飾的Tau自身則形成雙螺旋纖維絲，成為NFT主要成分之一。三、

發(fā)病機制（Ⅱ）

2、

微管相關(guān)蛋白異常學說

三、

發(fā)病機制（Ⅲ）

3、基因突變學說

AD的相關(guān)突變基因有21號染色體上的APP基因，14號染色體上的早老素1基因和1號染色體上的早老素2基因，19號染色體上的載脂蛋白E基因。（1）APP基因，該基因突變會導致APP異常水解而生成毒性Aβ。（2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突變參與了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促進Aβ沉積，損傷線粒體，產(chǎn)生自由基，導致鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，增加Tau蛋白磷酸化及釋放調(diào)亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3β)活性而誘導細胞凋亡。有研究報道，具有PS1基因缺陷的個體均患AD，早發(fā)型家族性AD中有70%～80%是由PS1引起的。（3）載脂蛋白E基因，等位基因ε4增加或ε2減少，會導致載脂蛋白E的異常表達。載脂蛋白E(ApolipoprotienE，ApoE)可促進Aβ形成，減少Aβ清除，促進tau高度磷酸化和形成雙股螺旋細絲以及使乙酰膽堿合成減少。三、

發(fā)病機制（Ⅲ）

3、基因突變學說

三、

發(fā)病機制（Ⅳ）

4、神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路

神經(jīng)退行性疾病中細胞死亡的“最后共同通路”(Finalcommonpathways）是氧化應激（自由基生成過多）和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)（大量離子內(nèi)流）。神經(jīng)細胞內(nèi)鈣超載，可導致線粒體膜破壞并過度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起細胞變性、功能喪失并觸發(fā)細胞凋亡。自由基可增加細胞內(nèi)鈣離子的堆積，鈣離子可加速自由基的生成，二者形成惡性循環(huán)，最終觸發(fā)神經(jīng)細胞壞死或調(diào)亡程序。三、

發(fā)病機制（Ⅳ）

4、神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路

四、新藥研發(fā)方向與

臨床藥物應用四、新藥研發(fā)方向與

臨床藥物應用

AD病因?qū)W研究始于20世紀70年代的“膽堿能學說”及20世紀80年代細胞分子生物學水平的“β淀粉樣蛋白學說”。對于AD的治療，雖然臨床上已經(jīng)應用一些針對機制的藥物，但目前仍缺乏有效的特異性方法。藥物研究的重點還是針對各相關(guān)癥狀，如改善膽堿能神經(jīng)傳遞的藥物、改善腦血液循環(huán)和腦細胞代謝的藥物。AD病因?qū)W研究始于20世紀70年代的“膽堿能學說”及20世新藥研發(fā)方向與臨床藥物應用★1、

針對“膽堿能學說”的藥物——改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物

AD患者膽堿功能缺乏的癥狀早于其他任何癥狀，作為AD特征之一的神經(jīng)元凋亡也主要發(fā)生在膽堿能神經(jīng)元，從而導致患者記憶力減退，定向力喪失，行為個性改變。目前AD治療的主要研究方向是強化膽堿能神經(jīng)功能，其中的研究重點是乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI）。食品藥品管理局（FDA）批準上市治療AD的藥物均為膽堿酯酶抑制劑。此類藥物可改善AD早期認知功能。但也有研究指出AchEI的應用均為短期臨床研究，缺乏長期療效的有效性分析。新藥研發(fā)方向與臨床藥物應用★1、

針對“膽堿能學說1、

針對“膽堿能學說”的藥物——改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物

⑴

乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI）★

①

他克林(Tacrine，商品名Cognex)

食品與藥物管理局（FDA）批準使用的第一個治療AD的藥物，已在我國完成臨床驗證。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的強效可逆性AchEI，能提高Ach釋放及延長突觸前膽堿能神經(jīng)元活性，并能抑制SP形成，從而改善認知功能，用于輕中度AD。

②

多奈哌齊/多那喜(Donepzil，商品名Aricep)

FDA批準的第2個AchEI，目前在全世界應用最廣泛。特異性可逆抑制腦內(nèi)AchE，對認知障礙有明顯改善。療效與他克林相似，但其療效好、安全性高、使用劑量小、服用方便，不良反應少，未見肝臟毒性，是他克林的安全替代藥。

③

其他膽堿酯酶抑制劑

已通過FDA批準的有加蘭他敏(Galanthamine)，石杉堿甲(HuperzineA，哈伯因，雙益平)，利伐斯的明，Unonepeoil等。其中Unonepeoil有中樞神經(jīng)系統(tǒng)選擇性，無肝細胞毒性，不需要監(jiān)測肝功能。此外還有卡巴拉汀(ENA713Exelon，艾斯能)和長效的美曲豐/美曲磷酯(Meitrifonate，敵百蟲)。1、

針對“膽堿能學說”的藥物——改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物

1、

針對“膽堿能學說”的藥物

——改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物

⑵

改善膽堿能神經(jīng)功能的其他藥物

①乙酰膽堿合成前體：乙酰膽堿、卵磷酯、氨基甲酰、甲基膽堿等，均處于臨床試驗階段，尚無統(tǒng)一結(jié)論。②毒蕈堿M1受體激動藥：占諾美林，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最強的毒蕈堿M1受體激動藥之一。鹽酸小蘗堿（Berberine）處于實驗階段。③M受體生成藥：知母的有效成分Sarsasapogenin，可加快M受體的生成速度，故不會產(chǎn)生激動劑或阻滯劑的不良反應，符合臨床要求。但對其的研究仍處于動物實驗階段。1、

針對“膽堿能學說”的藥物

1、

針對“膽堿能學說”的藥物——改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物

⑶

非膽堿能特異性的神經(jīng)改善藥物

①目前較受關(guān)注的神經(jīng)生長因子（NGF）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）能刺激神經(jīng)細胞產(chǎn)生和釋放Ach。②臨床試驗顯示，早期AD患者應用NGF類似物，能減輕和逆轉(zhuǎn)認知障礙。但NGF不易通過血腦屏障，口服和注射無效。1、

針對“膽堿能學說”的藥物——改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物

2

針對“β淀粉樣蛋白學說”的藥物——

干擾Aβ形成和沉積的藥物

在AD的細胞和動物模型中，Aβ是基本病變老年斑的主要成分，干擾Aβ合成和沉積的藥物是很有潛力的。雖然目前公認抑制Aβ產(chǎn)生和增加Aβ清除或抑制Aβ聚集可預防AD，但有關(guān)Aβ產(chǎn)生、聚集和沉積的機制仍未完全明了，且由于缺乏合適的動物模型，給研究工作的進展造成一定的阻礙，因此這類藥物的研究仍多滯留于動物實驗或者臨床試驗階段。目前投入使用的有Aβ196和鬼臼毒衍生物。

2

針對“β淀粉樣蛋白學說”的藥物——

2

針對“β淀粉樣蛋白學說”的藥物——

干擾Aβ形成和沉積的藥物

⑴

減少Aβ生成

APP為Aβ的前體蛋白，可采用基因療法封閉APP基因，使APP含量減少，從而Aβ的生成隨之減少。合適的溶酶體抑制劑可防止APP水解生成Aβ。選擇性地升高α分泌酶或抑制β、γ分泌酶的活性能阻止Aβ的生成，晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)抑制劑可阻止Aβ成熟。

⑵

抑制Aβ沉積

β環(huán)糊精(βcyclodextrin)、利福霉素(Rifamycin)、層粘連蛋白、蒽環(huán)類抗生素、尼可丁、褪黑激素等，可通過Aβ中央疏水區(qū)合成的短肽等抑制Aβ的纖維形成。苯并呋喃類衍生物、剛果紅也可阻斷Aβ聚集。

2

針對“β淀粉樣蛋白學說”的藥物——

⒊針對神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路的藥物——

抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥

自由基生成過多是引起退行性變和細胞死亡的關(guān)鍵因素，胞內(nèi)鈣超載是各型細胞凋亡或壞死的最后共同通路。⒊針對神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路的藥物——

⒊針對神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路的藥物——

抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥

⑴直接抗氧化劑

通過化學方法阻礙自由基形成。處于臨床試驗階段的有維生素E（生育酚）可降低脂質(zhì)過氧化，在海馬細胞中保護細胞對缺血的耐受。還有司來吉蘭(Selegiline)、艾地苯醌(Idebenone，)等已顯示一定的臨床效果。⒊針對神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路的藥物——

⒊針對神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路的藥物——

抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥⑵間接抗氧化劑

可防止自由基生成，包括：①鈣拮抗劑：尼莫地平(Nimodipine)為目前臨床用得最多的治療AD的鈣離子拮抗劑，屬二氫吡啶類第2代拮抗劑。能對抗腦血管收縮和局部缺血，防止神經(jīng)元的變性和死亡。哌嗪類鈣拮抗劑有鹽酸氟桂嗪（西比靈）。此外，實驗表明維拉帕米可以改善AD動物模型的行為障礙；②單胺氧化酶抑制劑：臨床藥理研究表明丙炔苯丙胺(Deprenyl)能明顯延緩病人病情進展；③谷氨酸受體拮抗劑：美金剛（Memantine）是NMDA（N甲基D天門冬氨酸）受體拮抗劑。作為唯一獲得批準用于中重度AD治療藥物，已在上市，且與AchEI有協(xié)同作用。④離子螯合劑、環(huán)氧化酶抑制劑等。⒊針對神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路的藥物——

⒊針對神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路的藥物——

抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥⑶

自由基清除劑

通過增加自由基的代謝或提高細胞的生化修復來減少損害。包括維生素C、肉毒堿、谷胱甘肽、輔酶Q10等。①維生素C，具有清除自由基和抗氧化作用，能夠穩(wěn)定細胞膜。有研究發(fā)現(xiàn)長期服用維生