肺動(dòng)脈高壓(gāoyā)最新展望和挑戰(zhàn)

第一頁(yè)，共二十六頁(yè)。概述肺動(dòng)脈高壓是一類(lèi)嚴(yán)重危害人類(lèi)身心健康的心血管疾病，近幾年來(lái)研究進(jìn)展很快。2006年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)會(huì)議和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)會(huì)議均對(duì)此領(lǐng)域(lǐnɡyù)給予密切關(guān)注，發(fā)表了很多最新有關(guān)肺動(dòng)脈高壓的研究。了解這些研究進(jìn)展對(duì)提高我國(guó)肺動(dòng)脈高壓研究具有重要意義。第二頁(yè)，共二十六頁(yè)。PAH的發(fā)病(fābìng)機(jī)制研究進(jìn)展（一）肺動(dòng)脈高壓患者的肺血管平滑肌細(xì)胞收縮、增殖、凋亡抵抗等可導(dǎo)致肺動(dòng)脈壁重構(gòu)甚至閉塞，同時(shí)電壓門(mén)控鉀通道(Kv1.5)轉(zhuǎn)錄活性下調(diào);鉀通道轉(zhuǎn)錄活性下調(diào)可能是由于活化T淋巴細(xì)胞核因子(yīnzǐ)(NFAT)激活所致;因此NFAT有望成為肺動(dòng)脈高壓的治療靶點(diǎn)和生化標(biāo)記物。第三頁(yè)，共二十六頁(yè)。PAH的發(fā)病(fābìng)機(jī)制研究進(jìn)展（二）K.Asosingh等人采用內(nèi)皮細(xì)胞集落形成單位測(cè)試方法研究發(fā)現(xiàn):特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者體內(nèi)循環(huán)內(nèi)皮干細(xì)胞明顯增多。由于這些內(nèi)皮干細(xì)胞具有促進(jìn)(cùjìn)血管新生的作用，因此可能在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制中起作用。第四頁(yè)，共二十六頁(yè)。PAH的發(fā)病(fābìng)機(jī)制研究進(jìn)展（三）加拿大S.E.Orfanos等人的研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者的肺毛細(xì)血管內(nèi)皮結(jié)合型血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)活性均較正常對(duì)照低；提示(tíshì)肺動(dòng)脈高壓患者存在明顯的內(nèi)皮功能紊亂和有功能的內(nèi)皮面積減少。第五頁(yè)，共二十六頁(yè)。PAH的遺傳學(xué)研究進(jìn)展（一）BMPR2基因突變是部分(bùfen)家族性肺動(dòng)脈高壓和特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的遺傳學(xué)基礎(chǔ)；修飾基因在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制中也起重要作用。S.I.Said等人通過(guò)對(duì)VIP基因敲除小鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，基因敲除后小鼠表現(xiàn)為右室壓力明顯升高；右室腔擴(kuò)大；主肺動(dòng)脈及其分支管壁增厚、管腔狹窄等改變，提示VIP基因可能是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的重要修飾基因。第六頁(yè)，共二十六頁(yè)。PAH的遺傳學(xué)研究進(jìn)展（二）D.N.Grigoryev等人通過(guò)(tōngguò)對(duì)血管新生和調(diào)亡相關(guān)基因與硬皮病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PBMC、VEGF、ANPEP、AGGF1、IER3、SERPINB2等基因與肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度相關(guān)。第七頁(yè)，共二十六頁(yè)。PAH的遺傳學(xué)研究進(jìn)展（三）當(dāng)前研究表明肺血管反應(yīng)性與內(nèi)皮NO合酶基因多態(tài)性有關(guān)；捷克Jansa等人對(duì)35例心功能Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行基因多態(tài)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)eNOS基因Glu298Asp基因型患者的急性藥物試驗(yàn)陽(yáng)性率更低，因而(yīnér)治療效果及預(yù)后可能也更差。第八頁(yè)，共二十六頁(yè)。診斷(zhěnduàn)技術(shù)研究進(jìn)展--超聲心動(dòng)圖

盡管目前已知ALK-1基因突變是HHT的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，但如何對(duì)此類(lèi)相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓進(jìn)行診斷仍比較棘手；德國(guó)吉森大學(xué)F.Reichenberger等人對(duì)7例HHT患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)超聲心動(dòng)圖檢查的敏感性高，因此超聲心動(dòng)圖是篩查此類(lèi)患者是否合并肺動(dòng)脈高壓的可靠(kěkào)無(wú)創(chuàng)檢查手段。第九頁(yè)，共二十六頁(yè)。診斷技術(shù)(jìshù)研究進(jìn)展-肺通氣灌注掃描

A.Angan等人對(duì)2000年1月至2004年1月期間既接受肺通氣灌注掃描又接受超聲心動(dòng)圖檢查的64例肺栓塞患者進(jìn)行研究；結(jié)果表明肺通氣灌注掃描發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)的血管閉塞程度并不能提示右室功能的情況，因此不能作為判斷患者預(yù)后的指標(biāo)。第十頁(yè)，共二十六頁(yè)。診斷(zhěnduàn)技術(shù)研究進(jìn)展-多排螺旋CT造影

H.Shimizu等人以21例CTEPH和8例肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者為研究對(duì)象，采用多排螺旋CT造影方法評(píng)價(jià)支氣管動(dòng)脈直徑是否有助于評(píng)價(jià)CTEPH患者的手術(shù)療效；結(jié)果表明，CTEPH患者的支氣管動(dòng)脈總直徑較PAH患者明顯擴(kuò)張(kuòzhāng)，并且支氣管動(dòng)脈總直徑和平均直徑與PET術(shù)后動(dòng)脈血氧飽和度改善相關(guān)；因此評(píng)價(jià)支氣管動(dòng)脈直徑有助于肺動(dòng)脈高壓的分類(lèi)診斷及評(píng)價(jià)患者手術(shù)后的療效。第十一頁(yè)，共二十六頁(yè)。心電圖研究進(jìn)展急性藥物試驗(yàn)敏感的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者，長(zhǎng)期應(yīng)用鈣離子拮抗劑治療可明顯改善臨床癥狀及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，但這些患者的心電圖變化目前尚未見(jiàn)研究報(bào)道。意大利Manes等人對(duì)21例長(zhǎng)期鈣離子拮抗劑敏感的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的心電圖進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，平均治療11.4±9.0月后II導(dǎo)聯(lián)P波的高度(gāodù)、電軸右偏的程度及V1導(dǎo)聯(lián)R波的高度(gāodù)均較基線狀態(tài)顯著下降，提示鈣離子拮抗劑長(zhǎng)期敏感患者的右房擴(kuò)大及右室肥厚可得到逆轉(zhuǎn)。第十二頁(yè)，共二十六頁(yè)。聯(lián)合治療-吸入伊洛(yīluò)前列素、波生坦Hoeper2003，第一個(gè)陽(yáng)性(yángxìng)結(jié)果的安慰劑對(duì)照的雙盲研究：聯(lián)合治療耐受性好，治療有效；*雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)（STEP）：聯(lián)合治療的耐受性良好，臨床指標(biāo)改善，如紐約心臟協(xié)心會(huì)功能分級(jí)、血液動(dòng)力學(xué)和到達(dá)臨床臨床惡化的時(shí)間。在美國(guó)，據(jù)STEP研究結(jié)果，在吸入伊洛前列素的藥物說(shuō)明書(shū)上加注了可與波生坦聯(lián)合治療；在德國(guó)一項(xiàng)關(guān)于波生坦和吸入伊洛前列素聯(lián)合治療的隨機(jī)研究仍在進(jìn)行中。*HoeperMMetal.Eur.Respir.J.(2003);22:pp.330–334.第十三頁(yè)，共二十六頁(yè)。聯(lián)合治療-吸入伊洛(yīluò)前列素和5型磷酸二酯酶抑制劑

3項(xiàng)研究提示：聯(lián)合治療組優(yōu)于任一單獨(dú)用藥(yònɡyào)組，聯(lián)合用藥期間未發(fā)生副反應(yīng)：WilkensHetal.,“Effectofinhalediloprostplusoralsildenafilinpatientswithprimarypulmonaryhypertension”Circulation(2001);104:pp.1,218–1,222.GhofraniHAetal.,“Combinationtherapywithoralsildenafilandinhalediloprostforseverepulmonaryhypertension”,Ann.Intern.Med.(2002);136:pp.515–522.GhofraniHAetal.,“Oralsildenafilaslong-termadjuncttherapytoinhalediloprostinseverepulmonaryarterialhypertension”,J.Am.Coll.Cardiol.(2003);42:pp.158–64.第十四頁(yè)，共二十六頁(yè)。聯(lián)合(liánhé)治療-波生坦、西地那非只有一篇發(fā)表的9例IPAH病人研究，提示陽(yáng)性結(jié)果，因此經(jīng)驗(yàn)稀少；*波生坦和西地那非的聯(lián)合是先前唯一強(qiáng)調(diào)有顯著藥物相互作用的一個(gè)聯(lián)合，這些相互作用導(dǎo)致波生坦和西地那非的血漿濃度分別(fēnbié)增加和下降50%。***HoeperMMetal.,Eur.Respir.J.(2004);24:pp.1,007–1,010.**Hoeperetal.,Drugs.(2005);65(10):pp.1,337–1,354.第十五頁(yè)，共二十六頁(yè)。新藥治療(zhìliáo)研究血管(xuèguǎn)內(nèi)皮素受體ETA拮抗劑：Sitaxsentan和ambrisentan長(zhǎng)效磷酸二酯酶-5抑制劑：tadalafil曲前列環(huán)素吸入制劑和口服制劑第十六頁(yè)，共二十六頁(yè)。房間隔造口研究進(jìn)展肺動(dòng)脈高壓往往伴隨交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，心房低氧可使肺動(dòng)脈高壓患者的交感神經(jīng)進(jìn)一步興奮。房間隔造口雖然可因右向左分流使心房血氧和度下降，但可改善肺動(dòng)脈高壓患者的癥狀(zhèngzhuàng)。房間隔造口后是否會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)進(jìn)一步興奮呢？比利時(shí)Ciarka等人進(jìn)行的研究表明，房間隔造口并不會(huì)引起交感神經(jīng)興奮性增加，但導(dǎo)致的低氧血癥可阻礙心率的下降。第十七頁(yè)，共二十六頁(yè)。中國(guó)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓注冊(cè)(zhùcè)登記研究阜外醫(yī)院的荊志成等人首次報(bào)道(bàodào)了我國(guó)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓注冊(cè)登記研究結(jié)果：該研究共入選72例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者，所有患者均接受傳統(tǒng)治療，無(wú)一例接受最新藥物治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)我國(guó)患者入選時(shí)的平均年齡為35.8歲，男女性別比為1：2.4。隨訪研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的1年、2年、3年和5年生存率分別為68.0%、56.9%、38.9%和20.8%，與美國(guó)上世紀(jì)八十年代的生存率研究結(jié)果相似。缺乏有效治療藥物是導(dǎo)致我國(guó)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者生存率低的主要原因。第十八頁(yè)，共二十六頁(yè)。法國(guó)(fǎɡuó)肺動(dòng)脈高壓的生存率研究法國(guó)Z.C.JING等人對(duì)近20年來(lái)收治的648例肺動(dòng)脈高壓患者根據(jù)不同治療時(shí)間分為3個(gè)時(shí)代：1992年以前的傳統(tǒng)治療時(shí)代(118例)；1993-1998年依前列醇治療時(shí)代(259例)；1999年以后(yǐhòu)的最新治療及聯(lián)合治療時(shí)代(271例)。生存分析發(fā)現(xiàn)，1993年以后肺動(dòng)脈高壓患者的生存率較傳統(tǒng)治療時(shí)代明顯改善，但后兩個(gè)時(shí)代的生存率比較沒(méi)有明顯差異。第十九頁(yè)，共二十六頁(yè)。英國(guó)(yīnɡɡuó)兒童肺動(dòng)脈高壓防治網(wǎng)絡(luò)研究(1)Hislop等人公布了英國(guó)最新兒童肺動(dòng)脈高壓的防治網(wǎng)絡(luò)研究結(jié)果。該研究在2001年4月至2005年6月期間(qījiān)共入選178例兒童肺動(dòng)脈高壓患者，其中特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓46例，其它為繼發(fā)于心臟疾病(70%)、呼吸系統(tǒng)疾病(19%)和結(jié)締組織病(11%)的肺動(dòng)脈高壓患者；第二十頁(yè)，共二十六頁(yè)。英國(guó)(yīnɡɡuó)兒童肺動(dòng)脈高壓防治網(wǎng)絡(luò)研究(2)Kaplan-Meier生存分析表明，所有特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的1年和3年生存率分別為84%和76%，平均生存時(shí)間為3.32年；接受波生坦和/或依前列醇治療的36例患者的平均生存時(shí)間提高到3.8年；而未應(yīng)用(yìngyòng)血管擴(kuò)張劑治療前的生存率還不到1年；第二十一頁(yè)，共二十六頁(yè)。英國(guó)兒童(értóng)肺動(dòng)脈高壓防治網(wǎng)絡(luò)研究(3)繼發(fā)于其它疾病肺動(dòng)脈高壓患者的生存率受基礎(chǔ)疾病的影響，平均(píngjūn)生存時(shí)間為3.46年；該研究表明建立一個(gè)有效的防治網(wǎng)絡(luò)可有效改善兒童肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后。第二十二頁(yè)，共二十六頁(yè)。英國(guó)(yīnɡɡuó)肺動(dòng)脈高壓生存率研究(1)英國(guó)J.Suntharalingam等人對(duì)1994-2005年間的35例遠(yuǎn)端肺栓塞和96例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的生存率進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端肺栓塞和特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病年齡分別(fēnbié)為55.9歲和46.1歲(p=0.002)；男性所占的比例分別(fēnbié)為42.9%和29.2%(p>0.05)；平均肺動(dòng)脈壓分別(fēnbié)為47.3mmHg和54.8mmHg(p=0.003)；總肺血管阻力分別(fēnbié)為12.9WU和18.4WU(p=0.001)；第二十三頁(yè)，共二十六頁(yè)。英國(guó)(yīnɡɡuó)肺動(dòng)脈高壓生存率研究(2)其余指標(biāo)如WHO功能分級(jí)、6分鐘步行距離、肺功能檢查、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及治療均無(wú)差異；結(jié)果兩組患者的生存率無(wú)明顯差異；該研究提示遠(yuǎn)端肺栓塞應(yīng)當(dāng)引起臨床(línchuánɡ)醫(yī)師的高度重視，積極探索有效的治療方案有助于提高該類(lèi)肺動(dòng)脈高壓患者的生存率。第二十四頁(yè)，共二十六頁(yè)。小結(jié)2006年的ATS會(huì)議和ESC會(huì)議對(duì)肺動(dòng)脈高壓這一肺血管疾病給予高度重視，公布了大量肺動(dòng)脈高壓最新研究的結(jié)果(jiēguǒ)，這必將對(duì)我國(guó)肺動(dòng)脈高壓研究起到積極的推動(dòng)作用；希望國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)界和科研人員能夠高度關(guān)注肺動(dòng)脈高壓領(lǐng)域，加強(qiáng)與國(guó)際醫(yī)學(xué)界的溝通和交流，促進(jìn)我國(guó)肺動(dòng)脈高壓的全面進(jìn)步，必將對(duì)我國(guó)患者帶來(lái)更大益處。第