西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科馮國棟 趙鋼Th死平衡結(jié)核性腦膜炎治療進展結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎是由結(jié)核分枝桿菌引起的腦膜和脊髓膜的非化膿性炎癥CurrOpinNeurol2013,26:000–000改良抗酸染色，γ-干擾素釋放試驗和結(jié)核分枝桿菌抗原檢測為結(jié)核性腦膜炎（TBM）的診斷帶來新的希望（改良抗酸染色）這一令人印象深刻的結(jié)果需要在大規(guī)模研究中重復，但有可能為長期困擾的TBM診斷難題提供一條簡單的解決方案現(xiàn)象1抗結(jié)核治療效果不佳現(xiàn)象2治療后患者病情反復現(xiàn)象3病情好轉(zhuǎn)后遺留癥狀TBM治療三大困境結(jié)核性腦膜炎治療1抗結(jié)核治療異煙肼利福平乙胺丁醇鏈霉素吡嗪酰胺莫西沙星2添加治療糖皮質(zhì)激素英夫利昔孟魯司特沙利度胺γ-INFIL-23并發(fā)癥治療腦梗死腦積水低鈉血癥治療方案演變1950200519521974BMRC試驗添加R和Z1970?鏈霉素PAS?異煙肼

(H)1954發(fā)現(xiàn)了吡嗪酰胺(Z)–但產(chǎn)生肝毒性療程為12至24個月60年代以前的標準治療方案，基于1952年的藥物1970BMRC試驗添加R療程縮短至9個月標準治療方案2個月：R,H,Z,E+4個月：R,H療程縮短至6個月198019601946鏈霉素首次第一個治療方案：用于治療結(jié)核1998批準了利福噴丁1963發(fā)現(xiàn)了利福平(R)1961發(fā)現(xiàn)了乙胺丁醇(E)2009莫西沙星強化期治療2014莫西沙星鞏固期治療2014療程縮短至4個月WHO抗結(jié)核藥物分組口服抑菌二線抗結(jié)核藥物乙硫異煙胺（Eto）丙硫異煙胺（Pto）環(huán)絲氨酸（Cs）、特立齊酮（Trd）對氨基水楊（PAS）、氨硫脲（Th）首選：乙硫異煙胺/丙硫異煙胺如果不考慮成本、應首先選用PAS如果需要加用2種藥物通常使用環(huán)絲氨酸＋丙硫異煙胺/乙硫異煙胺或PAS丙硫異煙胺/乙硫異煙胺和PAS合用胃腸道不良反應發(fā)生率高，因此只有當4組內(nèi)的藥物全部需要加用時，才考慮將這兩個藥合用【第4組】療效不確切的抗結(jié)核藥物（未被WHO推薦為MDR-TB規(guī)藥物）氯法齊明（Cfz）阿莫西林/克拉維酸（Amx/Clv）克拉霉素（Clr）利奈唑胺（Lzd）【第5組】? 常用的細胞內(nèi)外殺菌藥(全殺菌劑)有：異煙肼(H)、利福平(R)? 細胞外殺菌藥:鏈霉素(S)? 細胞內(nèi)殺菌藥:吡嗪酰胺(z)? 抑菌藥有:乙胺丁醇(E)等? 其中異煙肼和吡嗪酰胺均易透過血腦屏障且殺菌力很強。? 其中異煙肼和利福平療效最佳，前者干擾結(jié)核桿菌細胞壁的合成，后者阻止結(jié)核桿菌根據(jù)DNA制造蛋白質(zhì)，是抗結(jié)核一線藥物中的首選。藥效抗菌機理藥代血腦屏障抗結(jié)核藥物正常腦膜炎癥腦膜異煙肼H90-10090-100利福平R20-3090-100吡嗪酰胺S90-10090-100乙胺丁醇E10-5030-50鏈霉素Z20-2510-20抗結(jié)核藥物正常腦膜炎癥腦膜環(huán)丙沙星15-35左氧氟沙星60-80莫西沙星70-80對氨基水楊酸10-50利奈唑胺80-100乙硫異煙胺85-90TuberculousMeningitis:DiagnosisandTreatmentOverview治療方案：1第一階段:強化治療三聯(lián)加一2第二階段:鞏固治療二聯(lián)加一？利福平乙胺丁醇吡嗪酰胺＋ORGuyEThwaites,RonaldvanToorn,JohanSchoeman。Tuberculousmeningitis:morequestions,stilltoofewanswers.LancetNeurology.經(jīng)典結(jié)核配伍方案三聯(lián)加一異煙肼 300mg/d25~30mg/Kg/d450mg/d600mg/d15~20mg/Kg/d鏈霉素15mg/Kg/dTBM耐藥分析耐藥結(jié)核配伍方案無奈選擇：增加劑量利福平乙胺丁醇吡嗪酰胺＋GuyEThwaites,RonaldvanToorn,JohanSchoeman。Tuberculousmeningitis:morequestions,stilltoofewanswers.LancetNeurology.16-20mg/kg/d1500mg/d異煙肼 1200mg/d15~20mg/Kg/d利福平吡嗪酰胺＋乙胺an丁d醇GuyEThwaites,RonaldvanToorn,JohanSchoeman。Tuberculousmeningitis:morequestions,stilltoofewanswers.LancetNeurology.泛耐藥（XDR）結(jié)核配伍方案歪打正著：利奈唑胺異煙肼 300mg/d25~30mg/Kg/d450mg/d600mg/d15~20mg/Kg/d利奈唑胺600mg/d毒理副作用藥名主要不良反應罕見不良反應異煙肼肝毒性、末梢神經(jīng)炎驚厥、糙皮病、關節(jié)痛、粒細胞缺乏癥，類狼瘡反應、皮疹、急性精神病鏈霉素聽力障礙、眩暈、過敏反應皮疹、腎功能障礙利福平利福噴丁肝毒性、胃腸反應、過敏反應急性腎功能衰竭、休克、血小板減少癥、皮疹、“流感樣綜合癥”、偽膜性結(jié)腸炎、偽腎上腺危象、骨質(zhì)軟化癥、溶血性貧血乙胺丁醇視力障礙、視野縮小皮疹、關節(jié)痛、周圍神經(jīng)病變吡嗪酰胺肝毒性、胃腸反應、痛風樣關節(jié)炎皮疹、鐵粒幼紅細胞貧血自我矛盾——添加治療激素治療TBM指征（臨床）? （1）意識障礙；? （2）嚴重中毒癥狀者；? （3）顱內(nèi)壓增高或交通性腦積水；? （4）椎管阻塞者。牟軍，霍康，謝鵬。皮質(zhì)激素輔助治療結(jié)核性腦膜炎的研究現(xiàn)狀。中國防癆雜志。2008.30(4):352~354添加治療gradeIIorIII地塞米松靜脈治療4周，0.4mg/kg/day1周(20mg/50Kg)0.3mg/kg/day1周(15mg/50Kg)0.2mg/kg/day1周(10mg/50Kg)0.1mg/kg/day1周(5mg/50Kg)(接著）醋酸潑尼松口服治療4周，其實使用20mg/day，每周減5mg.NEnglJMed2004;351(17):1741-1751.激素治療TBM方法（臨床）添加治療炎癥細胞因子和抗炎細胞因子之間的平衡是維持機體正常免疫狀態(tài)、抗病、自身穩(wěn)定性和正常生理活動的關鍵因素，炎癥細胞因子主要是負責在病原體入侵時激活機體的先天和獲得性免疫系統(tǒng)，來消滅入侵者，而抗炎細胞因子則主要是在消滅入侵者以后消除炎癥使機體恢復到正常免疫和生理水平。如果免疫力低下，機體就會得病，反復感染；如果不能在消滅入侵者之后及時消除炎癥，機體就會得炎癥性疾病。白三烯A4水解酶多態(tài)性決定激素治療敏感性免疫抑制劑免疫增強劑添加治療糖皮質(zhì)激素英夫利昔孟魯司特沙利度胺γ-INFIL-2強則抑之，弱則補之www.themegallery.cCompanyomwww.themegallery.cCompanyLogo腦梗死腦積水低鈉血癥本我矛盾——對癥治療腦積水腦積水分泌過多吸收太少循環(huán)障礙急性期降壓不徹底慢性期降壓不平穩(wěn)恢復期降壓不持續(xù)腦積水治療主要問題急性期降壓不徹底腦積水?腰大池外引流腦積水?靜脈脫水藥–甘露醇–甘油果糖–高滲鹽水慢性期降壓不平穩(wěn)腦積水慢性期降壓不平穩(wěn)?鞘內(nèi)注射–透明質(zhì)酸酶–α-糜蛋白酶–鹽酸山莨菪堿–地塞米松鞘內(nèi)注射指征

頑固高顱壓：顱壓估計>400mm H2O,20%甘露醇125-250ml q6h及口服藥，效果不顯，病人仍有高顱壓癥狀者

腦脊液高蛋白：CSF蛋白定量高達300mg%以上者

椎管梗塞：腦脊髓膜炎，有早期椎管梗塞

全身用藥副作用明顯：在抗結(jié)核治療過程中，出現(xiàn)肝功異常，致使部分藥物停用；激素減量過程不順利，腦脊液不見好轉(zhuǎn)或有反跳現(xiàn)象，繼續(xù)減激素有困難者

較重病例，昏迷、復發(fā)，復治，慢性患者：病情較重或估計有耐藥者

一般INH50-100mg+地塞米松3 -5mg,2-3次/周，緩慢注射病情穩(wěn)定后，逐漸減少給藥次數(shù)，直至減完如CSF蛋白很高，并有椎管梗阻者為新近發(fā)Th，可鞘