第30章蛋白質(zhì)降解和氨基酸分解代謝(Proteindegradationandaminoacidscatabolism)一、蛋白質(zhì)降解二、氨基酸分解代謝三、尿素形成四、氨基酸碳骨架氧化路徑五、生糖氨基酸和生酮氨基酸六、由氨基酸衍生其它主要物質(zhì)七、氨基酸代謝缺點(diǎn)癥第1頁(yè)一、蛋白質(zhì)降解第2頁(yè)機(jī)體對(duì)外源蛋白質(zhì)消化吸收

高等動(dòng)物攝入蛋白質(zhì)在消化道內(nèi)被胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、彈性蛋白酶、羧肽酶、氨肽酶等降解，全部轉(zhuǎn)變成氨基酸，被小腸吸收。第3頁(yè)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解

細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)是處于不停地周轉(zhuǎn)（turnover）。一些異常蛋白質(zhì)、不需要蛋白質(zhì)需要去除。對(duì)一個(gè)特定蛋白質(zhì)來說，它在細(xì)胞中含量取決于合成和降解速率。經(jīng)過對(duì)一些代謝路徑關(guān)鍵酶合成和降解，控制酶含量，也是控制代謝路徑運(yùn)行一個(gè)主要辦法。第4頁(yè)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解機(jī)構(gòu)

蛋白質(zhì)降解是限制在細(xì)胞內(nèi)特定區(qū)域，一個(gè)是稱為蛋白酶體大分子結(jié)構(gòu)，另一個(gè)是含有單層膜溶酶體（細(xì)胞器）。

溶酶體中含有約50種水解酶，它與吞噬泡及細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生一些自噬泡融合，然后將攝取各種蛋白質(zhì)全部降解，對(duì)被降解蛋白質(zhì)沒有選擇性。被降解蛋白質(zhì)在進(jìn)入蛋白酶體降解之前，需要被泛肽標(biāo)識(shí)。第5頁(yè)泛肽

泛肽（ubiquitin）又名遍在蛋白質(zhì)、泛素，它是一個(gè)由76個(gè)氨基酸殘基組成小蛋白質(zhì)。它經(jīng)過其C端Gly羧基與被降解蛋白質(zhì)氨基共價(jià)結(jié)合，通常結(jié)合在Lysε氨基上，這是一個(gè)需要消耗ATP反應(yīng)。這么給被降解蛋白質(zhì)作了一個(gè)標(biāo)識(shí)，隨即將靶蛋白質(zhì)引入蛋白酶體中降解?？捎卸鄠€(gè)泛肽連接到靶蛋白上，形成多泛肽鏈，后面每一個(gè)泛肽C端羧基連接到前一個(gè)泛肽Lys48ε氨基上。第6頁(yè)泛肽與靶蛋白連接E1:泛肽活化酶E2:泛肽載體蛋白E3:泛肽蛋白質(zhì)連接酶泛肽第7頁(yè)蛋白酶體

蛋白酶體是一個(gè)大寡聚體結(jié)構(gòu)，有一個(gè)中空腔。古細(xì)菌Thermoplasmaacidophilum蛋白酶體為20S、700kD桶狀結(jié)構(gòu)，由兩種不一樣亞基α和β組成，它們締合成α7β7β7α7四個(gè)堆積環(huán)。這個(gè)桶有15nm高，直徑11nm，中間有一個(gè)可分為3個(gè)區(qū)域空腔，蛋白質(zhì)降解就發(fā)生在這個(gè)腔中。兩端α7環(huán)解折疊被降解蛋白質(zhì)，并將其送入中央腔內(nèi)，而β亞基含有蛋白裂解活性。蛋白酶體降解蛋白質(zhì)產(chǎn)物為7～9個(gè)氨基酸殘基寡肽。第8頁(yè)二、氨基酸分解代謝

氨基酸是合成蛋白質(zhì)和肽類物質(zhì)基本成份，能夠氧化釋放出能量，還能夠轉(zhuǎn)變成各種其它含氮物質(zhì)。氨基酸分解普通有三步：1.脫氨基；2.脫下氨基排出體外，或轉(zhuǎn)變成尿素或尿酸排出體外；3.氨基酸脫氨后碳骨架進(jìn)入糖代謝路徑徹底氧化。碳骨架也能夠進(jìn)入其它代謝路徑用于合成其它物質(zhì)。第9頁(yè)（一）氨基酸轉(zhuǎn)氨作用××轉(zhuǎn)氨酶谷草轉(zhuǎn)氨酶

α-酮酸1氨基酸2氨基酸1α-酮酸2第10頁(yè)轉(zhuǎn)氨反應(yīng)機(jī)制

轉(zhuǎn)氨酶以磷酸吡哆醛為輔基，從氨基酸上脫下氨基先結(jié)合在磷酸吡哆醛上，氨基酸轉(zhuǎn)變成α－酮酸，然后氨基轉(zhuǎn)到另一個(gè)α酮酸α碳上，產(chǎn)生新氨基酸。結(jié)合氨反應(yīng)是脫氨反應(yīng)逆反應(yīng)。第11頁(yè)轉(zhuǎn)氨酶（aminotransferase)

催化轉(zhuǎn)氨反應(yīng)酶很多，大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶以α－酮戊二酸為氨基受體，而對(duì)氨基供體無嚴(yán)格要求。動(dòng)物和高等植物轉(zhuǎn)氨酶普通只催化L-氨基酸轉(zhuǎn)氨，一些細(xì)菌中也有能夠催化D-和L-兩種構(gòu)型氨基酸轉(zhuǎn)氨轉(zhuǎn)氨酶。第12頁(yè)葡萄糖－丙氨酸循環(huán)

在肌肉中有一組轉(zhuǎn)氨酶，可把肌肉中糖酵解產(chǎn)生丙酮酸看成氨基受體。形成丙氨酸進(jìn)入血液，運(yùn)輸?shù)礁闻K，在肝臟中再次轉(zhuǎn)氨產(chǎn)生丙酮酸，丙酮酸可進(jìn)入糖異生路徑產(chǎn)生葡萄糖，再回到肌肉中。經(jīng)過葡萄糖－丙氨酸循環(huán)，將肌肉中氨運(yùn)輸?shù)搅烁闻K中。肝臟中氨可轉(zhuǎn)變成尿素，從尿液中排出。第13頁(yè)（二）谷氨酸氧化脫氨作用

轉(zhuǎn)氨作用產(chǎn)生了大量谷氨酸，谷氨酸能夠在谷氨酸脫氫酶作用下發(fā)生氧化脫氨。谷氨酸脫氫酶由6個(gè)亞基組成，存在于細(xì)胞溶膠中，它受GTP和ATP別構(gòu)抑制，受ADP別構(gòu)激活。該酶既能夠用NAD+也能夠用NADP+作為氧化劑。第14頁(yè)谷氨酸氧化脫氨反應(yīng)谷氨酸α-亞氨基戊二酸α-酮戊二酸第15頁(yè)（三）其它氧化脫氨作用

L－氨基酸氧化酶和D－氨基酸氧化酶以FAD為輔基，催化L－及D－氨基酸氧化脫氨反應(yīng)。產(chǎn)生FADH2又被O2氧化。氨基酸+FAD+H2O→α－酮酸+NH3+FADH2FADH2+O2→FAD+H2O2第16頁(yè)定義：由兩種（或兩種以上）酶聯(lián)合催化時(shí)，氨基酸脫下α-氨基產(chǎn)生游離氨過程。類型：①

轉(zhuǎn)氨基偶聯(lián)氧化脫氨基作用氨基酸

谷氨酸

α-酮酸α-酮戊二酸H2O+NAD+轉(zhuǎn)氨酶NH3+NADH+H+L-谷氨酸脫氫酶*此種方式既是氨基酸脫氨基主要方式，也為體內(nèi)合成非必需氨基酸主要方式。主要在肝、腎組織進(jìn)行。（四）聯(lián)合脫氨基作用第17頁(yè)②嘌呤核苷酸循環(huán)：此種方式主要在肌肉組織進(jìn)行蘋果酸腺苷酸脫氫酶H2ONH3延胡索酸NNNNR-5`-PNH2腺嘌呤核苷酸(AMP)NNNNHNHCCOOHCH2HOOCR-5`-P

腺苷酸代琥珀酸NNNHNR-5`-PO次黃嘌呤核苷酸

(IMP)腺苷酸代琥珀酸合成酶α-酮戊二酸氨基酸

谷氨酸α-酮酸轉(zhuǎn)氨酶1草酰乙酸天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶

2第18頁(yè)（五）氨基酸脫羧基作用

機(jī)體內(nèi)部分氨基酸可進(jìn)行脫羧反應(yīng)，生成對(duì)應(yīng)一級(jí)胺。催化脫羧反應(yīng)酶稱為脫羧酶（decarboxylase），這類酶輔基為磷酸吡哆醛。

氨基酸磷酸吡哆醛醛亞胺

一級(jí)胺磷酸吡哆醛第19頁(yè)（六）氨命運(yùn)

氨對(duì)生物機(jī)體是有毒物質(zhì)，尤其是高等動(dòng)物腦對(duì)氨極為敏感，血液中1%氨就可引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒，所以氨排泄是生物體維持正常生命活動(dòng)所必需。1.排氨動(dòng)物：一些水生或海洋動(dòng)物，如原生動(dòng)物和線蟲以及魚類、水生兩棲類等。2.排尿酸動(dòng)物：鳥類和陸生爬行動(dòng)物。3.排尿素動(dòng)物：絕大多數(shù)陸生動(dòng)物。第20頁(yè)氨、尿素及尿酸結(jié)構(gòu)氨尿素尿酸第21頁(yè)氨轉(zhuǎn)運(yùn)

氨轉(zhuǎn)運(yùn)主要是經(jīng)過谷氨酰胺形式。多數(shù)動(dòng)物細(xì)胞中有谷氨酰胺合成酶（glutaminesynthetase），它催化氨和谷氨酸反應(yīng)生成谷氨酰胺，同時(shí)消耗1個(gè)ATP。NH4++谷氨酸+ATP——————→

谷氨酰胺+ADP+Pi+H+

谷氨酰胺合成酶

谷氨酰胺由血液運(yùn)輸?shù)礁闻K，肝細(xì)胞谷氨酰胺酶又將其分解為谷氨酸和氨。第22頁(yè)谷氨酰胺合成酶酶谷氨酰-5-磷酸第23頁(yè)三、尿素形成

氨是經(jīng)過尿素循環(huán)合成尿素。尿素循環(huán)是由發(fā)覺檸檬酸循環(huán)Krebs和他學(xué)生KurtHenseleitfa發(fā)覺，而且比發(fā)覺檸檬酸循環(huán)還早5年。

Krebs和他學(xué)生觀察到，往懸浮有肝臟切片緩沖液中加入鳥氨酸、瓜氨酸或精氨酸中任何一個(gè)時(shí)，都能夠促使肝臟切片顯著加緊尿素合成，而其它任何氨基酸或含氮化合物都沒有這個(gè)作用。他們研究了這3氨基酸結(jié)構(gòu)關(guān)系，提出了尿素循環(huán)路徑。第24頁(yè)Krebs和Henseleit最早提出尿素循環(huán)第25頁(yè)尿素循環(huán)全圖1.氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ2.鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶3.精氨琥珀酸合成酶4.精氨琥珀酸酶5.精氨酸酶第26頁(yè)尿素循環(huán)與檸檬酸循環(huán)聯(lián)絡(luò)第27頁(yè)四、氨基酸碳骨架氧化路徑第28頁(yè)（一）形成乙酰CoA路徑1.經(jīng)丙酮酸到乙酰CoA路徑經(jīng)此路徑降解氨基酸有：丙氨酸絲氨酸甘氨酸半胱氨酸蘇氨酸第29頁(yè)Thr→Gly→Ser蘇氨酸醛縮酶絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶甘氨酸蘇氨酸絲氨酸第30頁(yè)Ser、Cys、Ala→乙酰CoA半胱氨酸丙氨酸絲氨酸絲氨酸脫水酶乙酰CoA加氧轉(zhuǎn)氨脫硫第31頁(yè)甘氨酸主要分解代謝路徑H3N

-

CH2-

COO－

+THF+NAD+——→

N

5,N

10

-甲烯THF+CO

2+NH

4++NADH+H

+第32頁(yè)蘇氨酸其它分解代謝路徑蘇氨酸脫水酶蘇氨酸脫氫酶第33頁(yè)（一）形成乙酰CoA路徑2.經(jīng)乙酰乙酰CoA到乙酰CoA路徑經(jīng)此路徑降解氨基酸有：苯丙氨酸酪氨酸亮氨酸賴氨酸色氨酸第34頁(yè)Lys、Trp、Phe、Tyr、Leu經(jīng)乙酰乙酰CoA到乙酰CoA色氨酸苯丙氨酸亮氨酸賴氨酸酪氨酸乙酰CoA乙酰乙酰CoA延胡索酸go單加氧酶第35頁(yè)（二）α-酮戊二酸路徑經(jīng)此路徑降解氨基酸有：精氨酸組氨酸脯氨酸谷氨酰胺谷氨酸第36頁(yè)Arg、His、Pro、Gln、Glu→α－酮戊二酸脯氨酸精氨酸谷氨酰胺組氨酸谷氨酸α－酮戊二酸第37頁(yè)（三）形成琥珀酰CoA路徑經(jīng)此路徑降解氨基酸有：甲硫氨酸異亮氨酸纈氨酸第38頁(yè)Met、Ile、Val→琥珀酰CoA異亮氨酸甲硫氨酸纈氨酸琥珀酰CoA第39頁(yè)（四）形成延胡索酸路徑back經(jīng)此路徑降解氨基酸有：苯丙氨酸酪氨酸第40頁(yè)（五）形成草酰乙酸路徑經(jīng)此路徑降解氨基酸有：天冬氨酸天冬酰胺第41頁(yè)Asp、Asn→草酰乙酸天冬酰胺天冬氨酸草酰乙酸第42頁(yè)五、生糖氨基酸和生酮氨基酸

凡能形成丙酮酸、α－酮戊二酸、琥珀酸和草酰乙酸氨基酸稱為生糖氨基酸（glucogenicaminoacids）。（Arg、His、Pro、Gln、Glu、Met、Ile、Val、Asp、Asn

）

在分解過程中轉(zhuǎn)變成乙酰乙酰CoA氨基酸稱為生酮氨基酸（ketogenicaminoacids），因?yàn)橐阴Ｒ阴oA能夠轉(zhuǎn)變?yōu)橥w。（Lys、Trp、Phe、Tyr、Leu

）苯丙氨酸和酪氨酸既可生成酮體又可生成糖，稱為生酮和生糖氨基酸。（Phe、Tyr）經(jīng)丙酮生成乙酰CoA氨基酸也是既可生酮也可生糖。（Ala、Gly、Ser、Thr、Cys）第43頁(yè)六、由氨基酸衍生其它主要物質(zhì)見P332表30-2第44頁(yè)七、氨基酸代謝缺點(diǎn)癥第45頁(yè)苯丙酮尿癥

苯丙酮尿癥是一個(gè)先天性苯丙氨酸代謝缺點(diǎn)，它有嚴(yán)重影響?；急奖虬Y人不經(jīng)治療幾乎總是在智力發(fā)育上嚴(yán)重遲滯。這些病人腦重量低于正常，他們神經(jīng)鞘化不完全，而且他們反射過分活躍。未經(jīng)治療苯丙酮尿癥患者預(yù)計(jì)壽命很短，二分之一在二十歲以前死亡，四分之三在三十歲數(shù)以前死亡。第46頁(yè)苯丙酮尿癥病因

苯丙酮尿癥是因?yàn)闆]有或缺乏苯丙氨酸羥化酶而引發(fā)，或者更少見是因?yàn)槿狈λ臍渖镟┻瘦o助因子而引發(fā)。苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成酪氨酸。因而全部體液中均積累苯丙氨酸。在正常人體內(nèi)微不足道一些苯丙氨酸改變?cè)诒奖虬Y患者體內(nèi)變得很突出。這些改變中最顯著是苯丙氨酸發(fā)生轉(zhuǎn)氨作用形成苯丙酮酸。第47頁(yè)苯丙酮尿癥患者治療Ⅰ