銅與癌癥的關(guān)系銅與癌癥的關(guān)系研究背景細(xì)胞增殖是一個(gè)基本過程，對(duì)多細(xì)胞生物的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，并導(dǎo)致組織呈指數(shù)增長。在這種情況下，細(xì)胞增殖的異常升高和/或缺陷是造成損傷、衰老和病的主要原因。事實(shí)上，不受控制的細(xì)胞增殖的一個(gè)主要例子是癌癥，其中遠(yuǎn)處組織的存活、增殖和植入是高依賴于在一系列惡劣環(huán)境中獲得足夠氧氣和營養(yǎng)的能力。銅是一種礦物質(zhì)營養(yǎng)素，越來越多研究證實(shí)參與細(xì)胞增殖和死亡途徑。銅的固有氧化還原特性使其對(duì)細(xì)胞既有益又具有潛在毒性。Cu（II）和Cu（I）是銅的兩種氧化態(tài)，其中Cu（I）被認(rèn)為是細(xì)胞胞質(zhì)溶膠還原環(huán)境中的主要形式。銅是酶介導(dǎo)細(xì)胞基本功能所必需的輔因子，包括線粒體呼吸，抗氧化防御以及激素、神經(jīng)遞質(zhì)和色素生物成，但同時(shí)銅儲(chǔ)備的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致氧化激和細(xì)胞毒性。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，銅是一種動(dòng)態(tài)信號(hào)金屬和金屬變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可控制和協(xié)調(diào)生物活動(dòng)以響應(yīng)外部刺激，這一新的證據(jù)對(duì)銅僅作為活性位點(diǎn)輔助因子的傳統(tǒng)觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)。該領(lǐng)域的快速發(fā)展在不同學(xué)科的研究人員之間建立了新聯(lián)系，這些學(xué)科有助于將銅的化學(xué)、生物學(xué)基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床療法，特別是在癌癥方面。銅增生銅增生是被定義為依賴銅的生長或增殖，描述了銅通過信號(hào)通路的主要和次要效應(yīng)，包括酶促和非酶促銅調(diào)節(jié)活動(dòng)。銅增生形成為藥理學(xué)目標(biāo)：銅信號(hào)可以被銅選擇性螯合劑抑制或者可以被金屬離子載體激活，從而提高銅水平或在空間和時(shí)間上重新分配細(xì)胞和亞細(xì)胞池中的銅儲(chǔ)存。銅增生也可以通過蛋白質(zhì)的遺傳和/或藥理學(xué)來調(diào)節(jié)銅穩(wěn)態(tài)。作者認(rèn)為銅增生是不同形式金屬形成的一個(gè)例子，因?yàn)槠渌饘?，如鐵，也可以調(diào)節(jié)信號(hào)通路以促進(jìn)鐵依賴性細(xì)胞增殖（鐵增生），類似于鐵依賴性細(xì)胞死亡（鐵死亡）。同樣，銅還可以通過線粒體依賴性能量代謝增加和活性氧（ROS）積累引起的細(xì)胞毒性介導(dǎo)細(xì)胞死亡，這一過程被稱為“銅死亡”。銅穩(wěn)態(tài)關(guān)于元素營養(yǎng)素的一個(gè)中心原則是它們既不能被創(chuàng)造也不能被破壞，并且像所有金屬一樣，細(xì)胞內(nèi)銅的總池分為兩個(gè)子集：緊密結(jié)合的蛋白質(zhì)池和生物可利用的不穩(wěn)定池。生物金屬領(lǐng)域進(jìn)展揭示了銅分子獲取、搬運(yùn)、儲(chǔ)存和輸出的關(guān)鍵途徑（圖1）。哺乳動(dòng)物體內(nèi)銅平衡的關(guān)鍵目標(biāo)包括銅藍(lán)蛋白作為血漿中可交換銅的主要蛋白載體，CTR1（也被稱為SLC31A1）和細(xì)胞銅攝取的相關(guān)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，細(xì)胞質(zhì)金屬伴侶（ATOX1）和細(xì)胞質(zhì)線粒體金屬伴（CCS，SCO1，SCO2，CX11和COX17）靶向插入銅到金屬酶和依賴銅的ATP酶ATP7A和ATP7B，同時(shí)具有銅輸出和金屬伴侶作用。金屬硫蛋白1（MT1）和MT2是三種富含硫醇的蛋白質(zhì)中的兩種，它們對(duì)結(jié)合多種銅離子具有高度親和力，是儲(chǔ)存鐵蛋白的假定類似物。圖1銅穩(wěn)態(tài)整體水平和細(xì)胞水平概述。癌癥中的銅狀態(tài)在癌癥中，雖然已經(jīng)描述了許多肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素，但威爾遜患者和動(dòng)物模型中肝胞癌發(fā)病率的增加引發(fā)了異常銅積累可能通過未知機(jī)制促進(jìn)惡變的可能性。事實(shí)上，銅與癌癥之間的聯(lián)系早已被注意，許多研究表明，與健康組織相比，腫瘤需要更高水平的銅。一旦哺乳動(dòng)物生長和發(fā)育完成，平衡胃腸道吸收和膽汁排泄以維持全身銅穩(wěn)態(tài)。然而，合成代謝狀態(tài)（如懷孕）需要明顯更高的膳食銅攝入量，以滿足生長和發(fā)育的代謝需求。已知母體銅缺乏會(huì)導(dǎo)致哺乳動(dòng)物早期胚胎死或先性畸形，具體取決于缺乏的時(shí)間和嚴(yán)重程度這種情況部分是由于需要銅作為線粒體細(xì)胞色素c氧化酶的輔助因子，這是滿足快速分裂細(xì)胞的能量需求所必需的。因此與非分裂細(xì)胞相比，癌細(xì)胞有更高的銅需求。據(jù)報(bào)道，動(dòng)物模型和多種癌癥患者的腫瘤或血清中銅濃度升高，包括乳腺癌、肺癌、胃腸道腫瘤、口腔腫瘤、甲狀腺癌、膽囊癌、婦科腫瘤和前列腺癌。銅失衡不僅會(huì)影響線粒體呼吸，還會(huì)導(dǎo)致糖酵解、胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝的變化。除了線粒體功能，銅通路，例如ATOX-ATP7A-LOX通路，促進(jìn)轉(zhuǎn)移性擴(kuò)張。此外，銅通過ULK1和ULK2調(diào)節(jié)自噬和/通過UBE2D2控制蛋白質(zhì)質(zhì)量，提供了新的銅依賴性靶點(diǎn)，可以影響腫瘤的生長和進(jìn)展。銅還能夠促進(jìn)腫瘤血管形成導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移。這種金屬營養(yǎng)素直接激活多種促血管生成因子，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF2）、腫瘤壞死因子（TNF）和白細(xì)胞介素1（IL-1）。銅增生的機(jī)制銅金屬變構(gòu)靶標(biāo)的確定和其他動(dòng)態(tài)金屬營養(yǎng)調(diào)節(jié)機(jī)制已經(jīng)引起了過渡金屬信號(hào)的新領(lǐng)域。最近的研究說明了銅作為酶活性的正或負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的能力（圖2）。除了銅作為蛋白質(zhì)功能的靜態(tài)輔助因子傳統(tǒng)用外，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，銅可以作為酶活性的負(fù)變構(gòu)調(diào)因子和正變構(gòu)調(diào)節(jié)因子，從而影響基本的細(xì)胞通路。作為負(fù)金屬變異體的一個(gè)例子，銅結(jié)合并抑制磷酸二酯酶3B（PDE3B），抑制環(huán)AMP（cAMP）降解（圖2a），并促進(jìn)cAMP依賴的脂解（圖2c），將甘油三酯分解為脂肪酸和甘油，這對(duì)脂肪代謝至關(guān)重要。在陽性金屬變異體背景下，銅作用于絲裂原活化蛋白激酶激酶1（MEK1）和MEK2，并增強(qiáng)它們磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（ERK1）和ERK2的能力（圖b），刺激RAF-MEK-ER信號(hào)（圖2c）。Unc51樣激酶1（ULK1）和ULK2提供了銅依賴的激酶調(diào)節(jié)，銅能緩解ULK1和ULK2的抑制，并在氨基酸缺乏時(shí)增加激酶活性（圖2b，c部分）。最后，最近的研究確定了銅信號(hào)通路通過E2結(jié)合酶分枝UBE2D1-UBE2D4的正向變構(gòu)激活促進(jìn)蛋白質(zhì)降解（c部分）。因此，銅依賴的激酶信號(hào)通路可以通過MEK1和MEK2調(diào)節(jié)細(xì)胞生長/增殖，通過ULK1和ULK2調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬（c部分）。圖2銅金屬化和信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞生長/增殖和自噬途徑。潛在治療策略目前對(duì)遺傳性銅代謝異常疾?。ㄈ鏜enke病、Wlsn病或CTR1缺乏癥）的臨床管理提供了基礎(chǔ)，加上最近在研究銅依賴信號(hào)靶標(biāo)和通路方面取得新進(jìn)展，人們對(duì)利用銅依賴疾病易感性轉(zhuǎn)換治療策略越來越感興趣。在癌癥中，作者總結(jié)了兩種主要方法：用于銅消耗的螯合劑以抑銅形成用于銅補(bǔ)充以促進(jìn)死亡的離子載體。此外，還預(yù)測銅金屬變異體抑制劑和活化劑作為一種新的治療類，將出現(xiàn)在基礎(chǔ)科學(xué)研究。利用內(nèi)源性營養(yǎng)物質(zhì)（如銅）的疾病依賴脆弱性進(jìn)行藥理學(xué)研，在減輕當(dāng)前化療相關(guān)副作用方面具有潛在優(yōu)勢。事實(shí)上，螯合療法對(duì)于銅調(diào)控不當(dāng)?shù)穆赃z傳疾病的長期使用具有良好的耐受性，而銅補(bǔ)充策略相對(duì)于外源性金屬療法（如以鉑為基礎(chǔ)的療法），可以依賴內(nèi)源金屬穩(wěn)態(tài)通路來調(diào)節(jié)治療。具體策略如圖（圖3）所示。銅狀態(tài)可以被用作癌癥易感性的杠桿目前針對(duì)這種營養(yǎng)的兩種主要治療方法包括銅I螯合劑耗盡銅池，驅(qū)動(dòng)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移途徑（a部分）或銅離子載體補(bǔ)充銅和驅(qū)動(dòng)銅脫除，銅螯合劑如四硫鉬酸鹽（TTM）可用于聯(lián)合治療，以增強(qiáng)激酶抑制劑藥物對(duì)致癌信號(hào)通路的療效，特別是BRAF驅(qū)動(dòng)的MAPK信號(hào)通路。銅離子載體如雙硫侖（DSF）或埃萊斯克洛莫（ES）可通過壓倒線粒體等天然抗氧化系統(tǒng)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，從而誘導(dǎo)銅死亡。在三陰性乳腺癌患者的長期臨床試驗(yàn)表明，TTM還可用于耗盡原發(fā)性腫瘤和/或轉(zhuǎn)移龕中的銅，以阻止銅依賴的腫瘤轉(zhuǎn)移，而不損害健康組織的功能。這種螯合物針對(duì)關(guān)鍵的抗氧化蛋白1（ATOX1）-ATPase7A（ATP7A）-賴氨酸氧化酶（LOX）銅連接，通過影響膠原沉積和結(jié)構(gòu)驅(qū)動(dòng)侵襲和轉(zhuǎn)移，并減少循環(huán)中啟動(dòng)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位中VEGFR2+內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量。圖3針對(duì)癌癥中銅增生的治療策略。結(jié)論和未來前景越來越多的觀察結(jié)果將銅信號(hào)與細(xì)胞增殖以及癌癥中的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移聯(lián)系起來。然而，需要更多的基礎(chǔ)機(jī)制來建立因果關(guān)系而不是相關(guān)關(guān)系，并進(jìn)一步將依賴銅的靶標(biāo)和途徑與依賴銅的疾病易感性聯(lián)系起來。事實(shí)上，銅的營養(yǎng)感知以及銅和癌癥代謝之間的交叉需要在癌癥生物學(xué)的各個(gè)方面進(jìn)行進(jìn)一步的研究，包括腫瘤的起始、生長和轉(zhuǎn)移，特別是在干細(xì)胞微環(huán)境和炎癥反應(yīng)方面。利用測序、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和其他分析方法，將發(fā)現(xiàn)與癌癥和其他疾病相關(guān)的新的金屬生物學(xué)。在藥理學(xué)方面，增加治療的特異性，靶向銅增生是一個(gè)重要挑戰(zhàn)。直接瞄準(zhǔn)銅的內(nèi)穩(wěn)態(tài)機(jī)制，如阻斷銅金屬伴侶機(jī)制的主要候選物質(zhì)，或利用基因治療，如治療銅調(diào)節(jié)失調(diào)的遺傳疾?。ㄈ鏜enkes疾病），在這些方面看到了希望。將治療劑輸送到特定的細(xì)胞群甚至亞細(xì)胞間室（例如，通過靶向離子載體金屬補(bǔ)充肝臟特異性銅輸送和脂質(zhì)納米制劑輸送銅II復(fù)合物到腫瘤部位），細(xì)胞器特異性銅耗盡（例如，納米顆?？山档途€粒體銅含量），生化和環(huán)境敏感試劑可用于釋放銅敏感試劑，這些試劑提供了一些增加特異性和減少脫靶效應(yīng)的策略。事實(shí)上，數(shù)據(jù)顯示，消耗銅和