關于治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥物帕金森第1頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五

一類慢性、進行性神經(jīng)系統(tǒng)退行疾病，病理表現(xiàn)為腦和/或脊髓神經(jīng)元退行性變性、脫失神經(jīng)退行性疾病

帕金森病Parkinson’sdisease,PD阿爾茨海默病Alzheimer’sdisease,AD亨廷頓病Huntingtondisease,HD肌萎縮側(cè)索硬化癥

Amyotrophiclateralsclerosis，ALS第2頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五肌萎縮側(cè)索硬化癥

amyotrophiclateralsclerosis，

ALS美國科學家發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細胞的變異細胞可分泌毒素，導致肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)[1][1]JulienJP.ALS:astrocytesmoveinasdeadlyneighbors.NatNeurosci200710(5):535-7

進行性運動神經(jīng)元變性疾病，多數(shù)患者在病后3～5年內(nèi)死亡；某些國家患病率為5～7／10萬，我國尚無準確的統(tǒng)計資料第3頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五亨廷頓?。℉untingtondisease,HD）

更多知識請閱讀[2]BreakingdownHuntington'sDiseaseoneproteinatAtime.ScienceDaily2008Feb.8

一種以運動失調(diào)和漸進性癡呆為主要特征的常染色體顯性遺傳病，其病理特點是基底神經(jīng)節(jié)的退行性變。表現(xiàn)為不自主的手足舞蹈，又稱為舞蹈病[2]第4頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD)我國科學家發(fā)現(xiàn)發(fā)病新機制[3]Activationofβ2-adrenergicreceptorstimulatesγ-secretaseactivityandacceleratesamyloidplaqueformation.

Ni

YX,etal.NatureMed2007,12,1390-1396

一組進行性認知障礙和記憶損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。恢饕±硖卣魇谴竽X萎縮腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉積物[3]第5頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五

椎體外系功能紊亂引起的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）1817年，英國醫(yī)師JamesParkinson首次描述

靜止震顫、肌僵直、運動遲緩和步態(tài)失調(diào)伴姿勢不穩(wěn)為主要癥狀，嚴重者伴有記憶障礙和癡呆，晚期往往全身僵硬、活動障礙、嚴重影響生活質(zhì)量4月11日是“世界帕金森病宣傳日”第6頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五***掌握左旋多巴的藥理作用、藥動學特點、臨床應用及主要不良反應要求**熟悉常用復方制劑的藥理作用特點第一節(jié)抗帕金森病藥第7頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五帕金森病因?qū)W假說多巴胺缺失學說線粒體功能障礙學說興奮性神經(jīng)毒性學說氧化自由基學說[4]EckertT,TangC,EidelbergD.AssessmentoftheprogressionofParkinson'sdisease:ametabolicnetworkapproach.LancetNeurol2007,6(10):926-932第8頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五蒼白球殼核紋狀體尾核(-)膽堿胺能神經(jīng)元

黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元多巴胺DA乙酰膽堿

Ach（+）GABA能神經(jīng)元GABA(-)PD：紋狀體缺乏多巴胺

DA神經(jīng)功能減弱

Ach神經(jīng)功能增強肌張力增高第9頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五黑質(zhì)病變多巴胺合成多巴胺能神經(jīng)功能膽堿能神經(jīng)功能相對帕金森病運動障礙第10頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五Aimedatrestoringdopamineinthebasalgangliaandantagonizingintheexcitatoryeffectscholinergicneurons

thusreestablishingthecorrectdopamine/acetylcholinebalanceStrategyoftreatment[治療策略]第11頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五黑質(zhì)病變多巴胺合成多巴胺能神經(jīng)功能膽堿能神經(jīng)功能相對帕金森病運動障礙補充多巴胺擬多巴胺類藥多巴胺受體激動藥促多巴胺釋放藥抗膽堿治療抗膽堿藥第12頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五多巴胺不能通過血腦屏障，不能到達中樞采用什么藥物治療？左旋多巴Levodopa，L-DOPANH2芳香族氨基酸的共同轉(zhuǎn)運載體第13頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五酪氨酸酪氨酸羥化酶—OH

多巴多巴脫羧酶去甲腎上腺素體內(nèi)是否有催化前藥轉(zhuǎn)變?yōu)槟杆幍拿?2.是否為特異的酶存在部位?多巴胺β-羥化酶多巴胺第14頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五酪氨酸酪氨酸羥化酶—OH

多巴多巴脫羧酶

催化L-dopa轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶返拿冈赑D患者功能是否正常？多巴胺黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元退變酪氨酸羥化酶同步減少多巴脫羧酶功能尚存第15頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五藥理作用及應用***左旋多巴（levodopa,

L-dopa）

對大多數(shù)PD患者有顯著療效，發(fā)病初期用藥療效較佳。用左旋多巴治療后，約75%的患者可獲得較好療效NH2第16頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五PD患者腦中多巴胺受體的變化模式圖第17頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五醫(yī)師對自己說作用與應用①對輕癥及較年輕的患者療效好，而對重癥及年老衰弱者療效差②對肌肉僵直及運動困難的療效較好，而對肌肉震顫癥狀的療效差，長期用藥、較大劑量對后者仍可見效③作用緩慢，常需用藥2-3周才出現(xiàn)客觀體征的改善，1-6個月以上才獲得最大療效；服藥6

年，約半數(shù)患者失效，只有25%仍可獲得良好效果第18頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五醫(yī)師對患者說

作用與應用①首先改善運動障礙和肌僵直，然后改善震顫精神活動增加、情緒好轉(zhuǎn)，提高對周圍事物的興趣思維表達能力有所改善，應用左旋多巴治療的數(shù)年里，療效穩(wěn)定，幾乎可以完全改善但是作用緩慢，常需用藥2-3周才出現(xiàn)客觀體征的改善，1-6個月以上才獲得最大療效第19頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五醫(yī)師對自己說

體內(nèi)過程2.藥物在小腸經(jīng)主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)迅速吸收，可與其他氨基酸競爭主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)

t1/2為1-3小時，0.5-2h達峰值1.這是一個酪氨酸衍生物，具有某些氨基酸的特點3.吸收速率受多種因素影響，如胃排空延緩、胃液pH值低，均可降低其生物利用度第20頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五醫(yī)師對患者說

不宜同服酸性食物、不宜服用高蛋白飲食因為可降低療效可服用嗎叮啉等胃動力促進藥體內(nèi)過程L-dopa第21頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五多巴脫羧酶體內(nèi)過程100%第22頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五多巴脫羧酶單胺氧化酶MAO兒茶酚氧位甲基移位酶COMTCOOH二羥苯乙酸體內(nèi)過程腸道：MAO-A中樞：MAO-B3-甲氧基-4-苯羥乙酸COOH3HCO第23頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五不良反應***1.胃腸道反應約80%患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退等。用量過大或加量過快更易引起，繼續(xù)用藥可以消失。偶見潰瘍出血或穿孔

2.心血管反應約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓，原因未明。少數(shù)患者頭暈，繼續(xù)用藥可減輕早期反應多巴胺對β受體有激動作用，可引起心動過速或心律失常β受體阻斷藥治療刺激胃腸道、延髓嘔吐中樞的D2受體，D2受體阻斷藥可緩解第24頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五不良反應***

3.精神障礙出現(xiàn)失眠、焦慮、惡夢、狂躁、幻覺、妄想、抑郁等。需減量或停藥。此反應可能與多巴胺作用于大腦邊緣葉有關長期反應4.不自主異常運動為長期用藥所引起的不隨意運動，多見于面部肌群，如張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動等也可累及肢體或軀體肌群，偶見喘息樣呼吸或過度呼吸第25頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五5“開-關”現(xiàn)象（on–offphenomenon）多發(fā)生于初期治療效果好，且連續(xù)服藥1年以上的患者關突然發(fā)生的少動，出現(xiàn)全身性或肌強直性運動不能開突然自動恢復為良好狀態(tài)，伴隨多動不安療程延長，發(fā)生率也相應增加此時宜適當減少左旋多巴的用量原因：左旋多巴的t1/2短，血藥濃度形成波峰與波谷，導致“開-關”現(xiàn)象第26頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五藥物相互作用1維生素B6與左旋多巴

DopadecarboxylaseVB6維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強左旋多巴的外周副作用不可同服！！第27頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五藥物相互作用

2抗精神病藥能引起帕金森綜合征，又能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對抗左旋多巴的作用（抗精神失常藥）

3利舍平能夠耗竭黑質(zhì)紋狀體中的多巴胺，降低左旋多巴的療效

交感神經(jīng)節(jié)末梢阻滯藥，使多巴胺不能被再攝取，耗竭囊泡內(nèi)多巴胺第28頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五多巴脫羧酶單胺氧化酶MAO兒茶酚氧位甲基移位酶COMTCOOH二羥苯乙酸3-甲氧基-對羥苯乙酸COOH3HCO脫羧酶抑制劑多巴胺β-羥化酶第29頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五卡比多巴（Carbidopa）

單獨使用基本無作用不易通過血腦屏障，增加L-多巴進入中樞的量增強左旋多巴療效，減輕外周副作用卡比多巴與左旋多巴按1∶10的劑量合用（心寧美），可使左旋多巴的有效劑量減少75%芳香氨基酸脫羧酶抑制劑第30頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五芐絲肼（benerazide）芳香氨基酸脫羧酶抑制劑芐絲肼+L-多巴美多巴（Medopa）1:4第31頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五70%1~3%30%LevodopadoseMetabolismintheGItractPeripheraltissues第32頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五多巴脫羧酶單胺氧化酶MAO3-甲氧基-4-苯羥乙酸COOH3HCOMAO-A腸道對單胺氧化脫胺解毒MAO-B中樞降解多巴胺脫羧酶抑制劑MAO-B抑制劑第33頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五

迅速進入中樞與Ｌ-多巴合用增加其療效，減少用藥量和外周副作用，并能消除長期使用左旋多巴出現(xiàn)的“開－關反應”MAO-B抑制藥司來吉蘭（selegiline）

司來吉蘭與左旋多巴合用，更有利于緩解癥狀、延長患者壽命第34頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五多巴脫羧酶COMT3-O-甲基多巴OCH3芳香族氨基酸共同轉(zhuǎn)運載體

降低左旋多巴的降解減少3-OMD對左旋多巴轉(zhuǎn)運入腦的競爭性抑制作用第35頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五COMT抑制藥硝替卡朋（nitecapone）

不易通過血腦屏障，抑制外周的COMT

增加紋狀體Ｌ-多巴或多巴胺的量

托卡朋（tocapone）抑制中樞及外周的COMT，延長Ｌ-多巴的半衰期，延長癥狀波動病人“開”的時間第36頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五溴隱亭（bromocriptine）多巴胺受體激動藥

小劑量：激動垂體D2受體，抑制催乳素和生長激素分泌，治療泌乳閉經(jīng)綜合癥和肢端肥大癥加大劑量：激動黑質(zhì)－紋狀體通路D2受體不良反應：同左旋多巴，胃腸道反應和心血管反應第37頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五金剛烷胺（Amantadine)

抗病毒藥。抗帕金森病見效快而持效短與左旋多巴合用有協(xié)同作用可能機制：1.（+）多巴胺合成、釋放

2.（-）多巴胺再攝取

3.（+）多巴胺受體

4.（-）興奮性氨基酸受體促進多巴胺釋放第38頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五OO第39頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五補充多巴胺多巴胺的前體藥－左旋多巴多巴胺受體激動藥促多巴胺釋放藥左旋多巴的增效藥AADC抑制藥MAO-B抑制藥COMT抑制藥擬多巴胺類藥拮抗膽堿作用抗膽堿藥第40頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五中樞膽堿受體阻斷藥特點：1適用于輕癥患者適用于不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者與左旋多巴合用，可使50％患者癥狀得到進一步改善4治療抗精神病藥引起的帕金森病有效第41頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五用于：1.輕癥患者

2.不能耐受左旋多巴或禁用的患者

3.與左旋多巴合用，50%進一步改善癥狀

4.抗精神病藥引起帕金森病

苯海索（trihexyphenidyl）

安坦（artane）禁用于青光眼患者療效不如左旋多巴第42頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五思考題1.試分析L-多巴治療帕金森的臨床特點2.試分析抗帕金森病藥合用的注意事項:⑴L-多巴與外周多巴脫羧酶抑制劑合用⑵L-多巴與溴隱停合用⑶L-多巴與MAO-B合用⑷L-多巴與中樞抗膽堿藥合用第43頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五**熟悉抗膽堿酯酶藥的作用特點要求*了解治療老年性癡呆癥的治療策略第二節(jié)治療老年性癡呆癥藥第44頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五原發(fā)性癡呆（阿爾茨海默?。┭苄园V呆混合性癡呆我國流病學資料表明老年性癡呆平均發(fā)病率為4.2%60-69歲的發(fā)病率為2.3%

70-79歲的發(fā)病率為3.97%80歲以上的發(fā)病率為

32%

現(xiàn)有病人400-600萬第45頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD)我國科學家發(fā)現(xiàn)發(fā)病新機制Ni

YX,etal.Activationofβ2-adrenergicreceptorstimulatesγ-secretaseactivityandacceleratesamyloidplaqueformation.

NatureMed2007,12,1390-1396

一組進行性認知障礙和記憶損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾??；主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉積物。第46頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五發(fā)病機制不清楚臨床癥狀：認知障礙、記憶障礙和行為障礙解剖基礎：海馬組織結(jié)構(gòu)的萎縮病理變化：大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管淀粉樣蛋白沉淀和纖維纏結(jié)功能基礎：膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿受體變性，神經(jīng)元數(shù)目減少第47頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五1.對因治療：阻止淀粉樣病變、纖維纏結(jié)和空泡形成Strategyoftreatment[治療策略]機制不明，作用靶點不清，治療策略不詳2.對癥治療：緩解認知障礙、記憶障礙和行為障礙靶向中樞遞質(zhì)、促進神經(jīng)細胞生長第48頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五中樞AchE抑制藥AchAch是第一個被發(fā)現(xiàn)的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，主要涉及覺醒、學習記憶、和運動協(xié)調(diào)Ach膽堿酯酶膽堿乙酸+第49頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五治療阿爾茨海默病藥藥物名稱作用特點臨床用途不良反應IC50(nmol/L)所屬國家他克林AChE/M1/DA/生長抑素AD肝毒性190美國石杉堿甲改善記憶/認知功能各型AD不詳47中國美曲磷酯提高認知/改善行為前體藥早老性癡呆少偶見腹瀉等美國Bayer利斯的明選擇性高(大腦皮層、海馬)，

提高認知/綜合能力伴有心臟肝腎等疾患的AD輕48000瑞士加蘭他敏類似他克林神經(jīng)元輕重度AD輕首選藥800奧地利多奈哌齊腦內(nèi)AchE強于他克林輕重度AD輕重度AD22美國作用靶點中樞AchE第50頁，共54頁，2022年，5月20日，9點51分，星期五治療阿爾茨海默病藥作用靶點藥物名稱作用特點臨床用途不良反應其他M受體占諾美林M