自身炎癥性疾病1自身炎癥性疾病1原發(fā)性免疫缺陷病PID由于先天因素(多為遺傳因素)引起免疫器官、免疫活性細胞和免疫活性分子等構(gòu)成成分發(fā)生缺陷，致使免疫反應缺如或降低，導致機體抗感染免疫功能低下的一組臨床綜合征2原發(fā)性免疫缺陷病由于先天因素(多為遺傳因素)引起免疫器官、免聯(lián)合免疫缺陷病(combinedT-cellandB-cellimmunodeficiencies)以抗體為主的缺陷病(predominantlyantibodydeficiencies)其他明確定義的免疫缺陷綜合征(otherwelldefinedimmunodeficiencysyndromes)免疫調(diào)節(jié)失衡性疾病(diseasesofimmunedysregulation)吞噬細胞數(shù)量和/或功能缺陷病(congenitaldefectsofphagocytenumber,function,orboth)固有免疫缺陷病(defectsininnateimmunity)自身炎癥性疾病(autoinflammatorydisorders,AIDs)補體缺陷病(complementdeficiencies)PID分類3聯(lián)合免疫缺陷病(combinedT-cellandB家族性地中海熱TNF-受體相關(guān)周期熱綜合征高IgD綜合征Muckle-Wells綜合征家族性寒冷誘發(fā)性自身炎癥反應綜合征新生兒起病的多系統(tǒng)性疾病/慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)綜合征化膿性無菌性關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病、痤瘡綜合征Blau綜合征慢性反復多灶性骨髓炎和先天性紅細胞性貧血AIDs病種4家族性地中海熱AIDs病種4免疫性疾病自身免疫(autoimmune)機體(B/T細胞)對自身抗原產(chǎn)生的異常免疫反應適應性免疫(adaptiveimmunity)異常自身炎癥(autoinflammation)免疫反應介導的針對自身組織的炎癥反應固有免疫異常多為單基因遺傳性疾病5免疫性疾病自身免疫(autoimmune)自身炎癥(au66自身炎癥性疾病(autoinflammatorydiseases,AIDs)是一組遺傳性復發(fā)性非侵襲性炎癥性疾病以反復發(fā)熱、急性關(guān)節(jié)炎和急性期蛋白的增加為特征，常伴有皮膚損害、肌痛和骨骼/感覺神經(jīng)的異常炎癥反應指標明顯異常：中性粒細胞增多、血沉增快、C反應蛋白增高1999年由DanKastner首先提出

基于2個發(fā)熱綜合征致病基因的發(fā)現(xiàn)(FMF、TRAPS)由于基因診斷技術(shù)的進步，過去十年中多種自身炎癥性疾病被認識和發(fā)現(xiàn)(全身性、器官特異性)7自身炎癥性疾病是一組遺傳性復發(fā)性非侵襲性炎癥性疾病7分類遺傳方式：單基因和多基因遺傳單基因遺傳多基因遺傳遺傳性周期熱綜合征

FMF、HIDS、TRAPSCAPS(FCAS/MWS/CINCA)PAPA(化膿性無菌性關(guān)節(jié)炎/膿皮病性痤瘡)CRMO(慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎Syn)兒童肉芽腫性關(guān)節(jié)炎(PGA，如Blau綜合征)受體拮抗劑缺陷(DIRA)JMP/NNS/JASL/CANDLEStill病JIA全身型痛風Behcet’s病Crohn’s病8分類遺傳方式：單基因和多基因遺傳單基因遺傳多基因遺傳遺傳性周分類炎癥復合體病內(nèi)源性：CAPS(FCAS/MWS/CINCA)外源性：FMF、HIDS、PAPA獲得性：痛風、II型糖尿病和Schnitzler綜合征受體拮抗劑缺陷IL-1受體拮抗劑缺陷(DIRA)IL-36受體拮抗劑缺陷(DTTRA,膿皰型銀屑病)蛋白酶體功能障礙綜合征JMP/NNS/JASL/CANDLE炎癥信號通路：炎癥復合體病、受體拮抗劑缺陷、蛋白酶體功能障礙綜合征9分類炎癥復合體病內(nèi)源性：CAPS(FCAS/MWS/CIN周期熱綜合征(periodicfeversyndrome,PFS)無熱間歇期固定的PFS

PFAPA綜合征(Marshall綜合征)—傳統(tǒng)型

(periodicfever-aphthousstomatitis-pharyngitis-cervicaladenitis)

周期性中性粒細胞減少癥(CN)無熱間歇期不固定的PFS

高IgD綜合征(HIDS)TNF受體I相關(guān)性PFS(TRAPS)Muckle-Wells綜合征(MWS)缺乏無熱間歇期的PFS—新生兒期多系統(tǒng)炎性疾病10周期熱綜合征無熱間歇期固定的PFS10周期熱綜合征(periodicfeversyndrome,PFS)復發(fā)性和周期性發(fā)熱發(fā)熱持續(xù)時間大多相同，從2~8天到2~4周多系統(tǒng)炎癥(滑膜、漿膜和/或眼、皮膚等炎癥)自限性急性期蛋白升高，但查不到感染的病原無癥狀間歇期可以完全正常11周期熱綜合征復發(fā)性和周期性發(fā)熱11PFAPA特征為周期性發(fā)熱、口瘡性口腔炎、咽炎、頸部淋巴結(jié)炎(首次發(fā)作多在5歲以內(nèi))可有中性粒細胞升高、血沉增快診斷標準：①

5歲以前開始的周期性發(fā)熱②沒有上呼吸道感染而出現(xiàn)以下至少一種體征

口腔潰瘍、頸淋巴結(jié)炎、咽炎③

除外周期性中性粒細胞減少④發(fā)作間歇期完全無癥狀⑤生長發(fā)育正常12PFAPA特征為周期性發(fā)熱、口瘡性口腔炎、咽炎、頸部淋巴結(jié)炎周期性中性粒細胞減少癥因嗜中性彈性蛋白酶(ELA-2)基因(19p13.3)突變所致多為散發(fā)，25%為常染色體顯性遺傳每隔21天出現(xiàn)粒細胞減少癥(<0.5x109/L)，同時伴4~5天發(fā)熱多在1歲以內(nèi)或幼兒期發(fā)病可有口腔咽部炎癥、皮膚感染、頸淋巴結(jié)腫大13周期性中性粒細胞減少癥因嗜中性彈性蛋白酶(ELA-2)基因(家族性地中海熱常染色體隱性遺傳MEF基因突變，編碼Pyrin(16p13.3)10歲前發(fā)病，主要特征為發(fā)作性發(fā)熱、腹痛、關(guān)節(jié)炎和皮疹可發(fā)生脾大、淀粉樣變性(腎臟多見)秋水仙堿治療有效14家族性地中海熱常染色體隱性遺傳14TRAPS常染色體顯性遺傳TNFRSF1A基因突變，編碼TNF受體(55000Mr)(12p13.3)20歲前發(fā)病，主要特征為反復發(fā)熱、肌痛、腹痛、結(jié)膜炎可有高免疫球蛋白血癥

(IgA明顯升高，IgD輕度升高)依那西普有效15TRAPS常染色體顯性遺傳15CAPSMuckle-Wells綜合征家族性寒冷誘發(fā)性自身炎癥反應綜合征新生兒起病的多系統(tǒng)性疾病/慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)綜合征常染色體顯性遺傳CLAS1基因突變，編碼NALP3(1q44)16CAPSMuckle-Wells綜合征常染色體顯性遺傳16CAPS發(fā)病年齡早(2h~10yr，平均47天，95%在6個月內(nèi))共同特點：反復發(fā)作的發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和蕁麻疹，其中蕁麻疹(100%)最常見，其他癥狀有結(jié)膜炎、頭痛、多汗等MWS病人中60%存在進行性感覺神經(jīng)性耳聾，25%可發(fā)生淀粉樣變導致CRF—麻疹-耳聾-淀粉樣變綜合征CINCA常于生后即發(fā)病，神經(jīng)系統(tǒng)受累可出現(xiàn)無菌性腦膜炎、大腦萎縮、抽搐、智力發(fā)育遲緩等，可見肝、脾、淋巴結(jié)腫大17CAPS發(fā)病年齡早(2h~10yr，平均47天，95%在6高IgD綜合征常染色體隱性遺傳，相關(guān)基因為甲羥戊酸酶(MVK)基因(12q2.4)多在嬰兒期起病，發(fā)熱持續(xù)3~7天，無熱間歇不一致(4~8周)發(fā)熱多伴有寒顫、頭痛、嘔吐、腹瀉等癥狀可有斑丘疹、淋巴結(jié)和肝脾腫大持續(xù)性多克隆性血清IgD升高，至少1個月內(nèi)2次，可達145~5300u/ml(正常<100)確診需測定MVK活性(5~28%)18高IgD綜合征常染色體隱性遺傳，相關(guān)基因為甲羥戊酸酶(MVKPAPA無菌性化膿性關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病、痤瘡綜合征常染色體顯性遺傳PSTPIP1基因突變，編碼CD2結(jié)合蛋白1(CD2BP1)(15q24-25.1)1997年Lindor首次報道表現(xiàn)為反復發(fā)作的關(guān)節(jié)及皮膚炎癥特別注意磺胺藥過敏致骨髓抑制、注射部位膿腫19PAPA常染色體顯性Blau綜合征常染色體顯性遺傳CARD15基因突變，編碼NOD2(16q12)臨床特征為肉芽腫性關(guān)節(jié)炎、眼睛葡萄膜炎和皮疹與早發(fā)型結(jié)節(jié)病(累及肺、淋巴結(jié)和眼睛)統(tǒng)稱為“兒童肉芽腫性關(guān)節(jié)炎”20Blau綜合征常染色體顯性遺傳20ERMO/Majeed綜合征慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎(chronicrecurrentmuhifocalosteomyelitis)常染色體隱性遺傳LPIN2(脂質(zhì)2)基因突變特征為新生兒發(fā)病的慢性、無菌性、多發(fā)性骨髓炎好發(fā)于下肢長骨的干骺端，其次為鎖骨和脊柱可伴有急性發(fā)熱性嗜中性皮病(Sweet綜合征)

21ERMO/Majeed綜合征常染色體隱性遺傳21蛋白酶體功能障礙綜合征中條-西村綜合征(Nakajo-Nishimurasyndrome,NNS)伴有脂肪萎縮的日本自身炎癥綜合征(Japaneseautoinflammatorysyndromewithlipodystrophy,JASL)關(guān)節(jié)攣縮-肌肉萎縮-貧血-脂膜炎性脂肪萎縮綜合征(jointcontractures,muscularatrophy,microcyticanemia,andpanniculitis-associatedlipodystrophy,JMP)

伴發(fā)熱和脂肪萎縮慢性非典型嗜中性粒細胞皮病(chronicatypicalneutrophilicdermatosiswithlipodystrophyandelevatedtemperature,CANDLE)

22蛋白酶體功能障礙綜合征中條-西村綜合征(Nakajo-Ni蛋白酶體功能障礙綜合征23蛋白酶體功能障礙綜合征23CAPSThreedisorderscausedbydominantlyinheritedabnormalitiesincryopyrin(NLRP3):mutationsinthecoldautoinflammatorysyndrome1gene(CIAS1)Familialcoldautoinflammatorysyndrome(FCAS),Muckle-Wellssyndrome(MWS),neonatal-onsetmultisysteminflammatorydisease(NOMID).2022/10/3124發(fā)病機制24CAPSThreedisorderscausedby發(fā)病機制25發(fā)病機制25發(fā)病機制26發(fā)病機制262022/10/3127發(fā)病機制272022/10/2327發(fā)病機制272828幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)起病年齡在16歲以下有一個或多個關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎癥狀至少6周以上原因不明29幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)起病年齡在16歲以下29關(guān)節(jié)炎的定義—

關(guān)節(jié)腫脹或關(guān)節(jié)腔積液并伴有至少兩項下列指征活動受限活動時疼痛或關(guān)節(jié)觸痛關(guān)節(jié)局部發(fā)熱僅有關(guān)節(jié)痛或觸痛不能診斷為關(guān)節(jié)炎幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)30關(guān)節(jié)炎的定義—僅有關(guān)節(jié)痛或觸痛不能診斷為關(guān)節(jié)炎幼年特發(fā)性全身型JIA短暫的、非固定的紅斑樣皮疹全身淋巴結(jié)腫大肝脾腫大漿膜炎每月發(fā)熱至少2周以上，同時伴隨以下一項或更多癥狀：應除外下列情況：銀屑病患者8歲以上HLA-B27陽性的男性關(guān)節(jié)炎患兒家族史中一級親屬有HLA-B27相關(guān)的疾病

(強直性脊柱炎、與附著點炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、急性前色素膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎)兩次類風濕因子陽性，兩次間隔時間為3個月31全身型JIA短暫的、非固定的紅斑樣皮疹每月發(fā)熱至少2周以上，謝謝Thankyou32謝謝Thankyou32自身炎癥性疾病33自身炎癥性疾病1原發(fā)性免疫缺陷病PID由于先天因素(多為遺傳因素)引起免疫器官、免疫活性細胞和免疫活性分子等構(gòu)成成分發(fā)生缺陷，致使免疫反應缺如或降低，導致機體抗感染免疫功能低下的一組臨床綜合征34原發(fā)性免疫缺陷病由于先天因素(多為遺傳因素)引起免疫器官、免聯(lián)合免疫缺陷病(combinedT-cellandB-cellimmunodeficiencies)以抗體為主的缺陷病(predominantlyantibodydeficiencies)其他明確定義的免疫缺陷綜合征(otherwelldefinedimmunodeficiencysyndromes)免疫調(diào)節(jié)失衡性疾病(diseasesofimmunedysregulation)吞噬細胞數(shù)量和/或功能缺陷病(congenitaldefectsofphagocytenumber,function,orboth)固有免疫缺陷病(defectsininnateimmunity)自身炎癥性疾病(autoinflammatorydisorders,AIDs)補體缺陷病(complementdeficiencies)PID分類35聯(lián)合免疫缺陷病(combinedT-cellandB家族性地中海熱TNF-受體相關(guān)周期熱綜合征高IgD綜合征Muckle-Wells綜合征家族性寒冷誘發(fā)性自身炎癥反應綜合征新生兒起病的多系統(tǒng)性疾病/慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)綜合征化膿性無菌性關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病、痤瘡綜合征Blau綜合征慢性反復多灶性骨髓炎和先天性紅細胞性貧血AIDs病種36家族性地中海熱AIDs病種4免疫性疾病自身免疫(autoimmune)機體(B/T細胞)對自身抗原產(chǎn)生的異常免疫反應適應性免疫(adaptiveimmunity)異常自身炎癥(autoinflammation)免疫反應介導的針對自身組織的炎癥反應固有免疫異常多為單基因遺傳性疾病37免疫性疾病自身免疫(autoimmune)自身炎癥(au386自身炎癥性疾病(autoinflammatorydiseases,AIDs)是一組遺傳性復發(fā)性非侵襲性炎癥性疾病以反復發(fā)熱、急性關(guān)節(jié)炎和急性期蛋白的增加為特征，常伴有皮膚損害、肌痛和骨骼/感覺神經(jīng)的異常炎癥反應指標明顯異常：中性粒細胞增多、血沉增快、C反應蛋白增高1999年由DanKastner首先提出

基于2個發(fā)熱綜合征致病基因的發(fā)現(xiàn)(FMF、TRAPS)由于基因診斷技術(shù)的進步，過去十年中多種自身炎癥性疾病被認識和發(fā)現(xiàn)(全身性、器官特異性)39自身炎癥性疾病是一組遺傳性復發(fā)性非侵襲性炎癥性疾病7分類遺傳方式：單基因和多基因遺傳單基因遺傳多基因遺傳遺傳性周期熱綜合征

FMF、HIDS、TRAPSCAPS(FCAS/MWS/CINCA)PAPA(化膿性無菌性關(guān)節(jié)炎/膿皮病性痤瘡)CRMO(慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎Syn)兒童肉芽腫性關(guān)節(jié)炎(PGA，如Blau綜合征)受體拮抗劑缺陷(DIRA)JMP/NNS/JASL/CANDLEStill病JIA全身型痛風Behcet’s病Crohn’s病40分類遺傳方式：單基因和多基因遺傳單基因遺傳多基因遺傳遺傳性周分類炎癥復合體病內(nèi)源性：CAPS(FCAS/MWS/CINCA)外源性：FMF、HIDS、PAPA獲得性：痛風、II型糖尿病和Schnitzler綜合征受體拮抗劑缺陷IL-1受體拮抗劑缺陷(DIRA)IL-36受體拮抗劑缺陷(DTTRA,膿皰型銀屑病)蛋白酶體功能障礙綜合征JMP/NNS/JASL/CANDLE炎癥信號通路：炎癥復合體病、受體拮抗劑缺陷、蛋白酶體功能障礙綜合征41分類炎癥復合體病內(nèi)源性：CAPS(FCAS/MWS/CIN周期熱綜合征(periodicfeversyndrome,PFS)無熱間歇期固定的PFS

PFAPA綜合征(Marshall綜合征)—傳統(tǒng)型

(periodicfever-aphthousstomatitis-pharyngitis-cervicaladenitis)

周期性中性粒細胞減少癥(CN)無熱間歇期不固定的PFS

高IgD綜合征(HIDS)TNF受體I相關(guān)性PFS(TRAPS)Muckle-Wells綜合征(MWS)缺乏無熱間歇期的PFS—新生兒期多系統(tǒng)炎性疾病42周期熱綜合征無熱間歇期固定的PFS10周期熱綜合征(periodicfeversyndrome,PFS)復發(fā)性和周期性發(fā)熱發(fā)熱持續(xù)時間大多相同，從2~8天到2~4周多系統(tǒng)炎癥(滑膜、漿膜和/或眼、皮膚等炎癥)自限性急性期蛋白升高，但查不到感染的病原無癥狀間歇期可以完全正常43周期熱綜合征復發(fā)性和周期性發(fā)熱11PFAPA特征為周期性發(fā)熱、口瘡性口腔炎、咽炎、頸部淋巴結(jié)炎(首次發(fā)作多在5歲以內(nèi))可有中性粒細胞升高、血沉增快診斷標準：①

5歲以前開始的周期性發(fā)熱②沒有上呼吸道感染而出現(xiàn)以下至少一種體征

口腔潰瘍、頸淋巴結(jié)炎、咽炎③

除外周期性中性粒細胞減少④發(fā)作間歇期完全無癥狀⑤生長發(fā)育正常44PFAPA特征為周期性發(fā)熱、口瘡性口腔炎、咽炎、頸部淋巴結(jié)炎周期性中性粒細胞減少癥因嗜中性彈性蛋白酶(ELA-2)基因(19p13.3)突變所致多為散發(fā)，25%為常染色體顯性遺傳每隔21天出現(xiàn)粒細胞減少癥(<0.5x109/L)，同時伴4~5天發(fā)熱多在1歲以內(nèi)或幼兒期發(fā)病可有口腔咽部炎癥、皮膚感染、頸淋巴結(jié)腫大45周期性中性粒細胞減少癥因嗜中性彈性蛋白酶(ELA-2)基因(家族性地中海熱常染色體隱性遺傳MEF基因突變，編碼Pyrin(16p13.3)10歲前發(fā)病，主要特征為發(fā)作性發(fā)熱、腹痛、關(guān)節(jié)炎和皮疹可發(fā)生脾大、淀粉樣變性(腎臟多見)秋水仙堿治療有效46家族性地中海熱常染色體隱性遺傳14TRAPS常染色體顯性遺傳TNFRSF1A基因突變，編碼TNF受體(55000Mr)(12p13.3)20歲前發(fā)病，主要特征為反復發(fā)熱、肌痛、腹痛、結(jié)膜炎可有高免疫球蛋白血癥

(IgA明顯升高，IgD輕度升高)依那西普有效47TRAPS常染色體顯性遺傳15CAPSMuckle-Wells綜合征家族性寒冷誘發(fā)性自身炎癥反應綜合征新生兒起病的多系統(tǒng)性疾病/慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)綜合征常染色體顯性遺傳CLAS1基因突變，編碼NALP3(1q44)48CAPSMuckle-Wells綜合征常染色體顯性遺傳16CAPS發(fā)病年齡早(2h~10yr，平均47天，95%在6個月內(nèi))共同特點：反復發(fā)作的發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和蕁麻疹，其中蕁麻疹(100%)最常見，其他癥狀有結(jié)膜炎、頭痛、多汗等MWS病人中60%存在進行性感覺神經(jīng)性耳聾，25%可發(fā)生淀粉樣變導致CRF—麻疹-耳聾-淀粉樣變綜合征CINCA常于生后即發(fā)病，神經(jīng)系統(tǒng)受累可出現(xiàn)無菌性腦膜炎、大腦萎縮、抽搐、智力發(fā)育遲緩等，可見肝、脾、淋巴結(jié)腫大49CAPS發(fā)病年齡早(2h~10yr，平均47天，95%在6高IgD綜合征常染色體隱性遺傳，相關(guān)基因為甲羥戊酸酶(MVK)基因(12q2.4)多在嬰兒期起病，發(fā)熱持續(xù)3~7天，無熱間歇不一致(4~8周)發(fā)熱多伴有寒顫、頭痛、嘔吐、腹瀉等癥狀可有斑丘疹、淋巴結(jié)和肝脾腫大持續(xù)性多克隆性血清IgD升高，至少1個月內(nèi)2次，可達145~5300u/ml(正常<100)確診需測定MVK活性(5~28%)50高IgD綜合征常染色體隱性遺傳，相關(guān)基因為甲羥戊酸酶(MVKPAPA無菌性化膿性關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病、痤瘡綜合征常染色體顯性遺傳PSTPIP1基因突變，編碼CD2結(jié)合蛋白1(CD2BP1)(15q24-25.1)1997年Lindor首次報道表現(xiàn)為反復發(fā)作的關(guān)節(jié)及皮膚炎癥特別注意磺胺藥過敏致骨髓抑制、注射部位膿腫51PAPA常染色體顯性Blau綜合征常染色體顯性遺傳CARD15基因突變，編碼NOD2(16q12)臨床特征為肉芽腫性關(guān)節(jié)炎、眼睛葡萄膜炎和皮疹與早發(fā)型結(jié)節(jié)病(累及肺、淋巴結(jié)和眼睛)統(tǒng)稱為“兒童肉芽腫性關(guān)節(jié)炎”52Blau綜合征常染色體顯性遺傳20ERMO/Majeed綜合征慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎(chronicrecurrentmuhifocalosteomyelitis)常染色體隱性遺傳LPIN2(脂質(zhì)2)基因突變特征為新生兒發(fā)病的慢性、無菌性、多發(fā)性骨髓炎好發(fā)于下肢長骨的干骺端，其次為鎖骨和脊柱可伴有急性發(fā)熱性嗜中性皮病(Sweet綜合征)

53ERMO/Majeed綜合征常染色體隱性遺傳21蛋白酶體功能障礙綜合征中條-西村綜合征(Nakajo-Nishimurasyndrome,NNS)伴有脂肪萎縮的日本自身炎癥綜合征(Japaneseautoinflammatorysyndromewithlipodystrophy,JASL)關(guān)節(jié)攣縮-肌肉萎縮-貧血-脂膜炎性脂肪萎縮綜合征(jointcontractures,muscularatrophy,microcyticanemia,andpanniculitis-associatedl