抗腫瘤藥物治療：生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥是一類具有廣泛生物學活性和抗腫瘤活性的生物制劑，既包括一大類天然產(chǎn)生的生物物質(zhì)，又包括能改變體內(nèi)宿主和腫瘤平衡狀態(tài)的方法和手段。根據(jù)BRMs的定義，這些物質(zhì)包括對機體免疫功能有增強作用、調(diào)節(jié)作用及能恢復(fù)、重建免疫功能的藥物，多種細胞因子如淋巴因子、單核因子、腫瘤生長抑制因子和胸腺因子等；免疫活性細胞如細胞毒性T淋巴細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK細胞），細胞因子激活的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL細胞）等；單克隆抗體藥物、某些非特異性刺激物質(zhì)如預(yù)防結(jié)核的卡介苗、短小棒狀桿菌等；還有化學合成類藥物如左旋咪唑等。此外，某些中藥、多糖類（如香菇多糖、云芝多糖等）及微量元素也能增強免疫功能，均可作為免疫調(diào)節(jié)劑。雖然抗腫瘤BRMs作用機制多種多樣，但不外乎兩大方面，即通過干擾細胞生長、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移的直接抗瘤作用或通過激活免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細胞及其所分泌的因子來達到對腫瘤殺傷或抑制的目的。自從基因工程技術(shù)在生物醫(yī)學領(lǐng)域中大規(guī)模發(fā)展使用后，細胞因子是應(yīng)用最廣泛、療效最明確的一類BRMs。近年來臨床應(yīng)用較多的細胞因子主要包括干擾素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白介素-2（IL-2）、造血刺激因子（EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF等）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、胸腺肽類等。細胞因子是一類由活化的免疫細胞（單核/巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等）或間質(zhì)細胞（血管內(nèi)皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等）所合成、分泌，具有調(diào)節(jié)細胞生長、分化成熟、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、促進創(chuàng)傷愈合和參與腫瘤消長等功能的小分子多肽類活性分子。各類細胞因子在抗腫瘤作用中雖然機制有所不同，但不是孤立行動的。它們相互間有一定的關(guān)系和影響，形成了細胞因子網(wǎng)絡(luò)。細胞因子在抗腫瘤作用中與其他BRMs可能存在協(xié)同作用。干擾素直接抗病毒作用；增強主要組織相溶性抗原(MHC)和腫瘤相關(guān)抗原(TAA)的表達；增強自然殺傷細胞(NK)的細胞毒作用；增強抗體依賴性細胞的細胞毒(ADCC)作用；直接的抗細胞增殖作用和抗血管生成作用等。白介素-2（IL－2）可作用于IL－2受體而發(fā)揮作用。在免疫活性方面能誘導(dǎo)及增強殺傷（NK）細胞的活力；能誘導(dǎo)及增強依賴IL－2而獲得對自身腫瘤具有細胞毒樣活力的殺傷細胞（淋巴因子活化的殺傷細胞,簡稱LAK細胞）；誘導(dǎo)及增強殺傷性T細胞、單核細胞、巨噬細胞的活力；增強B淋巴細胞的增殖及抗體分泌；增加依賴抗體細胞毒殺能力。胸腺肽可使由骨髓產(chǎn)生的干細胞轉(zhuǎn)變成T細胞，因而有增細胞免疫功能的作用，對體液免疫的影響甚微。人體生理平衡是通過免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)形成交叉網(wǎng)絡(luò)（NIE網(wǎng)絡(luò)）來共同協(xié)調(diào)維持的，它們除了各自獨具的經(jīng)典內(nèi)容外，共同擔負著控制機體內(nèi)基本生命活動的重要作用。外源性給與人體抗腫瘤BRMs與免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等藥物相互作用，在發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的同時，由于打破了人體本身生理平衡，必然產(chǎn)生一些相應(yīng)不良反應(yīng)。基因重組細胞因子是臨床最常用的抗腫瘤BRMs，細胞因子網(wǎng)絡(luò)與NIE網(wǎng)絡(luò)的相互聯(lián)系和影響，是細胞因子不良反應(yīng)發(fā)生的理論基礎(chǔ)。充分理解它們之間的相互影響，對BRMs特別是細胞因子不良反應(yīng)的預(yù)防、治療、以及制定更加合理的治療方案，有著非常重要的實際意義。這些不良反應(yīng)可能涉及人體的各個系統(tǒng)，與傳統(tǒng)細胞毒化療相比，可能這些不良反應(yīng)也許相對較輕，但同樣可以導(dǎo)致致命的不良反應(yīng)。嚴重不良反應(yīng)：①過敏性休克或有血壓下降、氣管痙攣、呼吸困難的中重度過敏反應(yīng)；②血管滲漏綜合征：大劑量應(yīng)用干擾素和白介素-2時可出現(xiàn)，表現(xiàn)為體液潴留、心律失常、呼吸困難等；③細胞因子釋放綜合征：嚴重的細胞因子釋放綜合征以呼吸困難（常伴支氣管痙攣和低氧血癥），發(fā)熱（可能出現(xiàn)高熱驚厥），寒戰(zhàn)，蕁麻疹和血管性水腫為特征。流感樣綜合征：為生物制劑特別是細胞因子最常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心動過速、頭痛、關(guān)節(jié)痛、乏力不適等。其中干擾素和白介素-2發(fā)熱更多見，常伴畏寒寒戰(zhàn)，體溫可升至38～39℃，24小時內(nèi)自然消退。流感樣癥狀的反應(yīng)強度與藥物的類型、劑量、給藥途徑及患者年齡有關(guān)。消化系統(tǒng)反應(yīng)：常見食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉；部分患者可出現(xiàn)谷丙氨基轉(zhuǎn)移酶與谷草氨基轉(zhuǎn)移酶活性升高。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：疲勞常見，少數(shù)患者可出現(xiàn)短暫的感覺異常、嗜睡、失眠、眩暈、注意力不集中、定向障礙，偶見抑郁、焦慮、癲癇發(fā)作、昏迷。血液系統(tǒng)反應(yīng)：常見的為粒細胞減少及血小板計數(shù)減少，少數(shù)可伴有輕度貧血，減少劑量或停藥后可迅速逆轉(zhuǎn)。泌尿系統(tǒng)反應(yīng)：少數(shù)患者可出現(xiàn)暫時性尿蛋白排泄增加，偶可出現(xiàn)可逆性的腎功能不全和腎病綜合征。心血管系統(tǒng)反應(yīng)：少見，可出現(xiàn)心動過速、早搏、低血壓或高血壓，偶可出現(xiàn)心房顫動，充血性心力衰竭，腦血管意外。內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)：偶見甲狀腺功能異常、高血糖、低血鈉，偶見高血鉀、低血鈣。皮膚反應(yīng)：局部疼痛、硬結(jié)，長期應(yīng)用少數(shù)患者出現(xiàn)脫發(fā)，偶見皮疹。免疫系統(tǒng)反應(yīng)：部分患者可能產(chǎn)生自身抗體，可能引起自身免疫性疾病。由于有過敏反應(yīng)的發(fā)生，用藥過程中應(yīng)嚴密觀察，及時發(fā)現(xiàn)和處理；生物制劑不良反應(yīng)可隨著應(yīng)用時間延長可逐漸耐受或消失；為預(yù)防或減輕不良反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)注意用量，如反應(yīng)過重應(yīng)減量，甚至停止應(yīng)用，另可采取間斷給藥。首次用藥出現(xiàn)發(fā)熱患者，再次給藥時可預(yù)防予解熱鎮(zhèn)痛藥如吲哚美辛栓，用對氨基乙酚、阿司匹林、吲哚美辛或類固醇可控制流感樣癥狀；大劑量給藥時，最好采用心電監(jiān)護，以防止低血壓和心律失常。胸腺肽類藥物如說明書要求皮試，則注射前或停藥后再次注射時須作皮試。該藥或同類藥物有過敏史的患者禁忌使用，如出現(xiàn)急性過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥。妊娠期婦女、授乳婦女及18歲以下患者慎用，除非適應(yīng)證特殊說明。嚴重腎、肝及骨髓功能不全者，嚴重心臟病患者忌用，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者慎用。胸腺肽α1【適應(yīng)證】（1）慢性乙型肝炎。本品是用來治療那些18歲或以上的慢性乙型肝炎患者，患者的肝病有代償性，和有乙型肝炎病毒復(fù)制（血清HBV-DNA陽性），在那些血清乙肝表面抗原（HBsAg）陽性最少6個月，且有ALT升高的患者所作之研究顯示，本品治療可以產(chǎn)生病毒性緩解（血清HBV-DNA失去）和ALT水平復(fù)常。在一些做出應(yīng)答的患者，本品治療可除去血清表面抗原。本品與α干擾素聯(lián)用時可能比單用本品或單用干擾素增加應(yīng)答率。（2）作為免疫損害病者的疫苗增強劑。免疫系統(tǒng)功能受到抑制者，包括接受慢性血液透析和老年病患者，本品增強患者對病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫應(yīng)答。血液透析患者在接種流感疫苗后，應(yīng)用本品作為佐劑者有65%病人產(chǎn)生抗流感病毒抗體，滴度水平增高4倍以上，安慰劑組只有24%患者作出此反應(yīng)?！咀⒁馐马棥浚?）下列情況慎用：對其他胸腺制劑過敏和應(yīng)用皮質(zhì)激素類藥物。（2）在用藥期間，慢性肝炎患者應(yīng)每月復(fù)查肝功。【禁忌證】本品禁用于那些有對Tα1或注射液內(nèi)任何成分有過敏歷史的患者；作免疫抑制的患者例如器官移植受者禁用，除非治療帶來的好處明顯優(yōu)于危險；正在使用免疫抑制藥的患者；本品只能在真正需要時給予妊娠期婦女使用，哺乳期婦女慎用?！静涣挤磻?yīng)】注射部位疼痛，紅腫，短暫性肌肉萎縮，多關(guān)節(jié)痛伴有水腫，皮疹，蕁麻疹，發(fā)熱，頭昏；慢性乙肝患者接受本品治療時，可能ALT水平有一過性上升到基礎(chǔ)值的兩倍（ALT波動）以上，當ALT波動發(fā)生時本品通常應(yīng)繼續(xù)使用，除非有肝衰竭的癥狀和預(yù)兆出現(xiàn)?！居梅ê陀昧俊勘酒凡粦?yīng)作肌內(nèi)注射或靜脈注射。應(yīng)使用隨盒的1.0ml注射用水溶解后馬上皮下注射。本品治療慢性乙肝的推薦量是每針1.6mg皮下注射，一周2次，兩劑量大約相隔3～4日。治療應(yīng)連續(xù)6個月期間不可中斷。假如本品與α干擾素聯(lián)合使用，應(yīng)參考α干擾素處方資料內(nèi)的劑量和注意事項。在聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗上，當兩藥物在同一日使用時，本品一般是早上給藥而干擾素是晚上給藥。本品作為病毒性疫苗增強劑使用，推薦劑量是1.6mg皮下注射，一周2次，一次相隔3至4天。療程應(yīng)持續(xù)4周，第一針應(yīng)在接種疫苗后馬上給予。醫(yī)師決定是否教導(dǎo)患者自行注射?！局苿┡c規(guī)格】注射用胸腺肽α1：1.6mg。白細胞介素-2【適應(yīng)證】（1）用于腎細胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直腸癌、淋巴癌、肺癌等惡性腫瘤的治療，癌性胸腹水的控制，淋巴因子激活的殺傷細胞的培養(yǎng)。（2）用于手術(shù)、放療及化療后的腫瘤患者的治療，可增強機體免疫功能。（3）用于先天或后天免疫缺陷癥的治療，提高病人細胞免疫功能和抗感染能力。（4）各種自身免疫病的治療，如類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等。（5）對某些病毒性、桿菌性疾病、胞內(nèi)寄生菌感染性疾病，如乙型肝炎、麻風病、肺結(jié)核、白色念珠菌感染等具有一定的治療作用?！咀⒁馐马棥浚?）本品必須在有經(jīng)驗的?？漆t(yī)生指導(dǎo)下慎重使用。（2）下列情況慎用：妊娠及哺乳期婦女、兒童、有嚴重心腦腎等合并癥的老年人。（3）藥瓶有裂縫、破損者不能使用。本品加0.9％氯化鈉注射液溶解后為透明液體，如遇有渾濁、沉淀等現(xiàn)象，不宜使用。藥瓶開啟后，應(yīng)一次使用完，不得多次使用。（4）使用本品應(yīng)從小劑量開始，逐漸增大劑量。應(yīng)嚴格掌握安全劑量。使用本品低劑量、長療程可降低毒性，并且可維持抗腫瘤活性。（5）藥物過量可引起毛細血管滲漏綜合征，表現(xiàn)為低血壓、末梢水腫、暫時性腎功能不全等，應(yīng)立即停用，對癥處理?！窘勺C】對本品成分有過敏史的病人。高熱、嚴重心臟病、低血壓者，嚴重心腎功能不全者，肺功能異常或進行過器官移植者。重組人白介素-2既往用藥史中出現(xiàn)過與之相關(guān)的毒性反應(yīng)：包括持續(xù)性室性心動過速；未控制的心率失常；胸痛并伴有心電圖改變、心絞痛或心肌梗死；腎功能衰竭需透析＞72小時；昏迷或中毒性精神病＞48小時；頑固性或難治性癲癇；腸局部缺血或穿孔；消化道出血需外科手術(shù)。【不良反應(yīng)】常見發(fā)熱、寒戰(zhàn)，與用藥劑量有關(guān)，一般是一過性發(fā)熱（38℃左右），亦可有寒戰(zhàn)高熱，停藥后3～4小時體溫多可自行恢復(fù)到正常；惡心、嘔吐、類感冒癥狀；皮下注射者局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)、疼痛，所有副反應(yīng)停藥后均可自行恢復(fù)；使用較大劑量時，本品可引起毛細血管滲漏綜合征，表現(xiàn)為低血壓，末梢水腫、暫時性腎功能不全等；使用本品應(yīng)嚴格掌握安全劑量，并對癥治療；為減輕寒戰(zhàn)和發(fā)熱，可于IL-2應(yīng)用前1小時肌內(nèi)注射異丙嗪25mg或口服對氨基乙酚0.5g，吲哚美辛25mg，最多一日可服用3次；皮疹和瘙癢可用抗組織胺藥治療；嘔吐可用止吐藥對癥治療。嚴重低血壓可用多巴胺等升壓藥?！居梅ê陀昧俊坑脺缇⑸溆盟芙?，具體用法、劑量和療程因病而異，一般采用下述幾種方法（或遵醫(yī)囑）。（1）皮下注射：重組人白介素-2（125Ala）60～100萬IU/m2加2ml注射用水溶解，皮下注射3次/周，6周為一療程。（2）靜脈注射：40～80萬IU/m2加0.9％氯化鈉注射液500ml，滴注時間不少于4小時，每周3次，6周為一療程。（3）介入動脈灌注：50～100萬IU/次，2～4周一次，2～4次為一療程。區(qū)域與局部給藥：（1）胸腔注入：用于癌性胸腔積液，重組人白介素-2（125Ala）100～200萬IU/m2次，盡量抽去腔內(nèi)積液后注入，1～2次/周，2～4周（或積液消失）為一療程。（2）腫瘤病灶局部給藥:根據(jù)瘤體大小決定用藥劑量，一次用量不少于10萬IU，隔日一次，4～6次為一療程?！局苿┡c規(guī)格】注射用重組人白介素-2：（1）10萬IU；（2）20萬IU；（3）50萬IU；（4）100萬IU；（5）150萬IU；（6）200萬IU。干擾素α1b【適應(yīng)證】治療病毒性疾病和某些惡性腫瘤。主要使用于治療慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和毛細胞白血病等。對尖銳濕疣、慢性宮頸炎、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、流行性出血熱和小兒呼吸道合胞病毒性肺炎等病毒性疾病均有效。對其他病毒性疾病和惡性腫瘤如慢性粒細胞白血病、黑色素瘤、淋巴瘤等也有良好療效?！咀⒁馐马棥?1)過敏體質(zhì)，特別是對抗生素有過敏者，本品應(yīng)慎用。在使用過程中如發(fā)生過敏反應(yīng)應(yīng)立即停藥，并給予相應(yīng)治療。(2)妊娠及哺乳期婦女應(yīng)慎用，在病情十分需要時，由醫(yī)生指導(dǎo)使用。(3)本品治療兒童病毒性肝炎是可行的。推薦采用漸進式治療，從小劑量逐步過渡到正常治療劑量，近期不良反應(yīng)可明顯減少、減輕。應(yīng)在兒科醫(yī)師嚴密觀察下使用。(4)本品可在老年患者中應(yīng)用，但患有禁忌證的例外。對年老體衰耐受不了可能發(fā)生的不良反應(yīng)者應(yīng)十分謹慎，應(yīng)在醫(yī)師嚴密觀察下應(yīng)用。當使用較大劑量尤應(yīng)謹慎，必要時可先用小劑量，逐漸加大劑量可以減少不良反應(yīng)。(5)使用前應(yīng)仔細檢查甁壁或注射器，如瓶或瓶塞或注射器有裂縫、破損不可使用，溶液如有混濁或沉淀等異?，F(xiàn)象亦不可使用。(6)本品不含防腐劑，因此任何已開啟的藥瓶或注射器，應(yīng)一次用完，不得分次使用?！窘勺C】已知對干擾素制品過敏者；有心絞痛、心肌梗死病史以及其他嚴重心血管病史者；有其他嚴重疾病不能耐受本品的不良反應(yīng)者；癲癇和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂者；有間質(zhì)性肺炎病史患者?！静涣挤磻?yīng)】發(fā)熱、疲勞；頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、食欲減退、惡心；顆粒白細胞減少，血小板減少等。如出現(xiàn)上述患者不能耐受的嚴重不良反應(yīng)時，應(yīng)減少劑量或停藥，并給予必要的對癥治療?？赡苡虚g質(zhì)性肺炎發(fā)生。【用法和用量】本品可以直接肌內(nèi)、皮下注射和病灶注射。慢性乙型肝炎：一次30～50μg，一日1次，連續(xù)4周后改為隔日1次，療程4～6個月，可根據(jù)病情延長療程至1年。慢性丙型肝炎：一次30～50μg，一日1次，連續(xù)4周后改為隔日1次，療程4～6個月，無效者停用。有效者可繼續(xù)治療至12個月。根據(jù)病情需要，可延長至18個月。療程結(jié)束后隨訪6～12個月。急性丙型肝炎應(yīng)早期使用本品治療，可減少慢性化。慢性粒細胞性白血?。阂淮?0～30μg，一日1次，皮下或肌內(nèi)注射，第2周后改為30～50μg/次，一日1次，皮下或肌內(nèi)注射，連續(xù)用藥6個月。可根據(jù)病情適當調(diào)整，緩解后可改為隔日注射。毛細胞白血病：本品一次30～50μg，一日1次，連續(xù)用藥6個月以上，可根據(jù)病情適當調(diào)整，緩解后可改為隔日注射。尖銳濕疣：一次10～50μg，均勻注射于各患處基底部，隔日1次，連續(xù)3～6周。不能采用此法時可行肌內(nèi)注射?？筛鶕?jù)病情延長或重復(fù)療程。腫瘤：視病情可延長療程。開始時可皮下或肌內(nèi)注射一次30～50μg，一日或隔日注射。如病人未出現(xiàn)病情迅速惡化或嚴重不良反應(yīng)，應(yīng)在適當劑量下繼續(xù)用藥。【制劑與規(guī)格】重組人干擾素α1b注射液：（1）0.5ml∶6μg；（2）0.5ml∶10μg；（3）0.5ml∶20μg；（4）1ml∶10μg；（5）1ml∶30μg；（6）1ml∶40μg；（7）1ml∶50μg；。干擾素γ【適應(yīng)證】類風濕性關(guān)節(jié)炎，肝纖維化。【注意事項】(1)凡有明顯過敏體質(zhì)，特別是對抗生素有過敏史者應(yīng)慎用，必須使用時應(yīng)先用本品作皮膚試驗（5000IU皮內(nèi)注射），陰性者方可使用。在使用過程中如發(fā)生過敏反應(yīng)應(yīng)立即停藥，并給予相應(yīng)治療。（2）對妊娠及哺乳期婦女、年老體衰者應(yīng)慎重考慮是否能耐受本品可能發(fā)生的不良反應(yīng)，應(yīng)在醫(yī)師嚴密觀察下謹慎使用。必要時可先用小劑量，然后逐漸加大劑量可減少不良反應(yīng)。（3）兒童（特別是幼齡兒童）應(yīng)在兒科醫(yī)師嚴密觀察下謹慎使用。(4)使用前應(yīng)仔細檢查西林瓶，如有裂縫、破損不能使用。在加入滅菌注射用水后稍加震蕩，制品應(yīng)溶解良好，如有不能溶解的塊狀或絮狀物時，不得使用。（5）每瓶制品用滅菌注射用水1ml溶解，溶解后應(yīng)一次用完，不得分次或給第二人使用。（6）本品應(yīng)在臨床醫(yī)師指導(dǎo)下使用?！窘勺C】對干擾素、大腸桿菌來源的制品過敏者；有心絞痛、心肌梗死史以及其他嚴重心血管病史者；有其他嚴重疾病而不能耐受本藥可能出現(xiàn)的副反應(yīng)者；癲癇和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂者；有間質(zhì)性肺炎病