房室模型的判定第3章藥代動(dòng)力學(xué)模型藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt房室模型的判定第3章藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt1一、藥物濃度－時(shí)間曲線（藥時(shí)曲線）藥峰濃度最低中毒濃度最低有效濃度代謝排泄過(guò)程達(dá)峰時(shí)間潛伏期持續(xù)期殘留期時(shí)間血藥濃度安全范圍吸收分布過(guò)程第1節(jié)房室模型一、藥物濃度－時(shí)間曲線（藥時(shí)曲線）藥峰最低中毒濃度最低有效濃2二、房室模型理論（一）開放式一室模型Xt=X0e-kt積分后取對(duì)數(shù)K：消除速率常數(shù)1.靜脈注射給藥二、房室模型理論（一）開放式一室模型Xt=X0e-kt積分32．血管外途徑給藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)解上述微分方程，得到給藥后的血藥濃度時(shí)間曲線：

存在一滯后時(shí)間（lagtime,t0）2．血管外途徑給藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)解上述微分方程，得到給43．靜脈滴注藥物代謝動(dòng)力學(xué)假定靜脈滴注給藥速率為k0,得到體內(nèi)藥量的速率方程

血藥濃度-時(shí)間曲線方程

解方程當(dāng)時(shí)間t趨于無(wú)窮大時(shí)3．靜脈滴注藥物代謝動(dòng)力學(xué)假定靜脈滴注給藥速率為k0,得到5定義任意時(shí)間血藥濃度與穩(wěn)態(tài)濃度比為fss,即：從而可以計(jì)算血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的某一分?jǐn)?shù)fss所需要的時(shí)間長(zhǎng)短。假定該時(shí)間相當(dāng)于nt1/2，由3-19式得到：

靜脈滴注給藥存在下列特征：1)按恒速滴注給藥，血藥濃度隨時(shí)間遞增，當(dāng)時(shí)間趨無(wú)窮大時(shí)，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。對(duì)于同一藥物，穩(wěn)態(tài)濃度大小取決于滴注速率。2)達(dá)到穩(wěn)態(tài)某一分?jǐn)?shù)所需要的時(shí)間長(zhǎng)短取決于半衰期，而與滴注速率無(wú)關(guān)。當(dāng)時(shí)間相當(dāng)于3.32t1/2,時(shí)，血藥濃度相當(dāng)于穩(wěn)態(tài)濃度的90%，當(dāng)時(shí)間相當(dāng)于6.64t1/2時(shí)，血藥濃度相當(dāng)于穩(wěn)態(tài)濃度的99%。3)已知期望血藥濃度，可以確定靜脈滴注速率k0

定義任意時(shí)間血藥濃度與穩(wěn)態(tài)濃度比為fss,即：從而可以計(jì)算6（二）開放式二室模型中央室Ke(k10)藥物周邊室k12k21中央室血液、細(xì)胞外液、血流豐富的心、肝、肺，脾、腎周邊室血流貧乏的肌肉、脂肪、皮膚等假定：藥物僅從中央室消除（二）開放式二室模型中央室Ke(k10)藥物周邊室k12k27BAab分布相(a相）消除相（b相）tlogCCt=A

e-at+B

e-

bt中央室Xc，VcKe(k10)藥物周邊室Xp。Vpk12k21dXcdt=-(k12+k10)Xc+k21XpdXpdt=k12Xc-k21Xp經(jīng)拉普拉斯轉(zhuǎn)換計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的程序PCNONLIN,3P87,3P97,PK-BP-NI等實(shí)測(cè)值殘差法BAab分布相(a相）消除相（b相）tlogCCt=Ae-8藥代動(dòng)力學(xué)模型課件9第2節(jié)統(tǒng)計(jì)矩理論為基礎(chǔ)的非房室模型概述是以概率論和數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)中的統(tǒng)計(jì)矩方法為理論基礎(chǔ)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行解析一種方法。統(tǒng)計(jì)矩(StatisticalMoment)的概念：統(tǒng)計(jì)矩的特征參數(shù)***1.零階矩AUC反映體內(nèi)藥物量2.一階矩MRT(meanresidencetime)平均駐留時(shí)間反映速度的參數(shù)3.二階矩方差(varianceofmeanresidencetime，VRT)反映MRT的差異第2節(jié)統(tǒng)計(jì)矩理論為基礎(chǔ)的非房室模型概述是以概率論和數(shù)理統(tǒng)10統(tǒng)計(jì)矩的優(yōu)點(diǎn)：

不依賴動(dòng)力學(xué)模型用統(tǒng)計(jì)矩的條件：

藥物的體內(nèi)過(guò)程屬線性動(dòng)力學(xué)各階統(tǒng)計(jì)矩的計(jì)算1.零階矩2.一階矩3.二階矩誤差大、結(jié)果不肯定、應(yīng)用價(jià)值小，故不用統(tǒng)計(jì)矩的優(yōu)點(diǎn)：用統(tǒng)計(jì)矩的條件：各階統(tǒng)計(jì)矩的計(jì)算1.零階矩2.11用統(tǒng)計(jì)矩計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)一、清除率是指單位時(shí)間內(nèi)多少表觀分布容積內(nèi)的藥物被清除掉。對(duì)于血管外途徑給藥，則：

用統(tǒng)計(jì)矩計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)一、清除率是指單位時(shí)間內(nèi)多少表觀分12二、MRT與半衰期關(guān)系1.i.v.給藥2.血管外給藥MAT：平均吸收時(shí)間MAT＝1/Ka3.短時(shí)間靜脈滴注給藥T為滴注時(shí)間二、MRT與半衰期關(guān)系1.i.v.給藥2.血管外給藥MA13三、穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss可在藥物單劑量靜注后通過(guò)清除率與平均駐留時(shí)間積進(jìn)行計(jì)算三、穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss可在藥物單劑量靜注后通過(guò)清除率與平14非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點(diǎn)比較統(tǒng)計(jì)矩的優(yōu)點(diǎn)：

1.不依賴動(dòng)力學(xué)模型，只要求藥物的體內(nèi)過(guò)程屬線性動(dòng)力學(xué)

2.解決了不能用房室模型擬合的問(wèn)題

3.可取代房室模型分析統(tǒng)計(jì)矩的缺點(diǎn)：不能提供血藥濃度-時(shí)間曲線的細(xì)節(jié)，只能提供總體參數(shù)。非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點(diǎn)比較統(tǒng)計(jì)矩的優(yōu)點(diǎn)：15第3節(jié)

生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型一、生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型的基礎(chǔ)性質(zhì)：建立在機(jī)體的生理、生化、解剖和藥物熱力學(xué)性質(zhì)基礎(chǔ)上的一種整體模型第3節(jié)生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型性質(zhì)：建立在機(jī)體的生理、16二、藥物在組織中的命運(yùn)藥量變化速率=進(jìn)入速率-輸出速率-消除速率+合成速率血流灌注速率限制性模型(perfusion-ratelimited)藥物進(jìn)入組織中的速率主要受組織血流灌注速率的控制膜限制模型(membranelimited)毛細(xì)血管膜的通透性成為藥物進(jìn)入組織的主要限制因素。如腦、睪丸等基于生理特性的組織房室模型二、藥物在組織中的命運(yùn)藥量變化速率=進(jìn)入速率-輸出速率-消除17肝清除率(Hepaticclearance,CLH)概念：在單位時(shí)間內(nèi)肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時(shí)血漿藥物濃度的比值。CLH=QH(Cin-Cout)CinCinCoutEHEH=Cin-CoutCin=QH

×EHQH：肝血流量Cin：肝入口處血藥濃度Cout：肝出口處血藥濃度EH：肝攝取比FH=1-EHFH:肝生物利用度Cin=CoutEH=0Cout=0EH=1CLH=0CLH=QH

CLHEH>0.5高肝攝取藥物EH<0.3低肝攝取藥物肝清除率(Hepaticclearance,CLH)概念18肝血流、藥物的肝攝取比與藥物肝清除率的關(guān)系肝血流、藥物的肝攝取比與藥物肝清除率的關(guān)系19利用生理學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型，藥物的肝清除率用下式表示：

Q為肝血流量、fu是血漿游離藥物濃度與總藥物濃度的比例分?jǐn)?shù)、CLint為內(nèi)在清除率（intrinsicclearance）CLint反映了肝臟藥物代謝、排泄的能力。定義為藥物在消除臟器中的消除速度與從該臟器流出血液中游離藥物濃度的比值當(dāng)fu×CLint>>Q時(shí)，根據(jù)式1，

CLH＝Q

即藥物的肝清除率與肝血流量相等。

符合這種條件的藥物被稱為肝血流限速藥物（flow－limiteddrug）或高攝?。╤ighextraction)藥物，如利多卡因當(dāng)fu×CLint<<Q時(shí)，根據(jù)式1，CLH＝fu×CLint

符合這種條件的藥物被稱為肝代謝活性限速藥物（capacity－limiteddrug）或低攝?。╨owextraction)藥物，如華法林式1利用生理學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型，藥物的肝清除率用下式表示：Q為20肝血流對(duì)肝清除率的影響（實(shí)線代表正常時(shí)，虛線代表肝血流量減少時(shí)。假設(shè)肝固有清除率不變。）利多卡因華法林高攝取低攝取肝血流對(duì)肝清除率的影響利多卡因華法林高攝取低攝取21①生理學(xué)、解剖學(xué)參數(shù)如組織大小,血流灌注速率和腎小球?yàn)V過(guò)率②

生化參數(shù)如酶活性參數(shù)（Vmax,Km）③藥物熱力學(xué)性質(zhì)如脂溶性,電離性等④藥物與機(jī)體相互作用性質(zhì),如膜通透性、藥物與血漿蛋白結(jié)合率以及藥物與組織親和力等。三、生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)①生理學(xué)、解剖學(xué)參數(shù)如組織大小,血流灌注速率和腎小球?yàn)V過(guò)率22組織/血漿中藥物濃度比Kp測(cè)定1）穩(wěn)態(tài)給藥方法非消除性組織消除性組織2）面積法非消除性組織消除性組織藥物的清除率體外肝微粒體酶促反應(yīng)求算酶活性參數(shù)（Vmax,i，Km，i）組織/血漿中藥物濃度比Kp測(cè)定1）穩(wěn)態(tài)給藥方法非消除性組織消23四、種屬間藥物代謝的比例擴(kuò)大

（動(dòng)物種屬間比放）目的：通過(guò)實(shí)驗(yàn)由一種動(dòng)物或多種動(dòng)物中獲得的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)未經(jīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（特別是人）的體內(nèi)過(guò)程種屬間比放（speciesscaling）方法：1，體形變異法（異速增大方程）2，生理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)模型四、種屬間藥物代謝的比例擴(kuò)大

（動(dòng)物種屬間24一、體形變異法變異增大方程（異速增大方程，allometricexpression）多種生理學(xué)參數(shù)與體重滿足變異增大方程F(B)＝aBbF(B)：有關(guān)解剖生理學(xué)參數(shù)B：體重a：體形變異系數(shù)b：體形變異指數(shù)常數(shù)藥物間的主要差別在于a多數(shù)組織重量的b約等于1與機(jī)體功能有關(guān)的b在0.65-0.8之間（GFR，耗氧量等）lgF(B)對(duì)lgB做直線回歸斜率為b一、體形變異法變異增大方程（異速增大方程，allometri25帕尼培南（碳青霉烯類抗生素）帕尼培南（碳青霉烯類抗生素）26內(nèi)在清除率氨替比林和苯妥英肝內(nèi)在清除率和體重的關(guān)系氨替比林苯妥英內(nèi)氨替比林和苯妥英肝內(nèi)在清除率和體重的關(guān)系氨替比林苯妥英27注意點(diǎn)：1,異速增大方程對(duì)多數(shù)藥物適用，但也有預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值相差大的藥物，此時(shí)用校正法校正。幾種校正法1、最大壽命強(qiáng)度（maximumlifespanpotential，MLP）2，腦重量（brainweight，BW）3，體表面積（bodysurfacearea,BSA)MLP×CL=aWbMLP=185.4(BW)0.635W-0.225BW×CL=aWbCL＝aBSAbBSA＝KW2/3K:體形系數(shù)注意點(diǎn)：1,異速增大方程對(duì)多數(shù)藥物適用，但也有預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值282,異速增大方程具有經(jīng)驗(yàn)性借助于經(jīng)驗(yàn)來(lái)考慮體積、時(shí)間和動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間的關(guān)系3,異速增大方程對(duì)預(yù)測(cè)解剖和重量功能的參數(shù)結(jié)果較理想,但不能預(yù)測(cè)蛋白結(jié)合及代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程的參數(shù)如預(yù)測(cè)安替比林的清除率僅為其他外展數(shù)據(jù)的1/72,異速增大方程具有經(jīng)驗(yàn)性借助于經(jīng)驗(yàn)來(lái)考慮體積、時(shí)間和動(dòng)力學(xué)29預(yù)測(cè)方法前提條件1，每個(gè)種屬的PK均為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程2，蛋白結(jié)合率相似3，有關(guān)濃度為線性4，消除過(guò)程為物理性5，有足夠的數(shù)據(jù)回歸預(yù)測(cè)方法前提條件1，每個(gè)種屬的PK均為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程2，蛋白30至少4種動(dòng)物將70kg體重代入方程預(yù)測(cè)人藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材至少4種動(dòng)物將70kg體重代入方程預(yù)測(cè)人藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt31二、生理模型法前提條件假定藥物的組織和血漿藥物濃度的比（Kp）等在動(dòng)物間是不變的在動(dòng)物中建立藥物在組織房室中的速率方程，將有關(guān)人體的生理、生化參數(shù)代入方程求解藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材二、生理模型法前提條件假定藥物的組織和血漿藥物濃度的比（Kp32第四節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)聯(lián)合模型概述圖

3-13.藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合研究示意圖PKPDPK-PD藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材第四節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)聯(lián)合模型概述圖3-1333優(yōu)點(diǎn):該能夠預(yù)報(bào)最大效應(yīng)的20%~80%之間的藥效強(qiáng)度缺點(diǎn)：不能預(yù)報(bào)藥物的基礎(chǔ)效應(yīng)和最大效應(yīng)一、藥效學(xué)模型藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材優(yōu)點(diǎn):該能夠預(yù)報(bào)最大效應(yīng)的20%~80%之間的藥效強(qiáng)度一、藥34二．血藥濃度-效應(yīng)曲線的類型1．血藥濃度—效應(yīng)的同步變化圖3-15.血藥濃度/效應(yīng)-時(shí)間形曲線（a）和效應(yīng)-濃度關(guān)系（b）效應(yīng)室就在血液室藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材二．血藥濃度-效應(yīng)曲線的類型1．血藥濃度—效應(yīng)的同步變化圖3352．藥物效應(yīng)滯后血藥濃度變化圖3-16.效應(yīng)滯后血藥濃度變化如地高辛心肌6h平衡血藥濃度低時(shí)呈現(xiàn)最大效應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材2．藥物效應(yīng)滯后血藥濃度變化圖3-16.效應(yīng)滯后血藥濃度36藥物效應(yīng)滯后血藥濃度的原因：1）存在一種效應(yīng)室，藥物從中央室到效應(yīng)室需要時(shí)間。2）形成活性代謝物的活性強(qiáng)于原藥,而檢測(cè)的仍然是原藥；3)存在手性代謝的立體選擇性，而檢測(cè)的是消旋體；（Met消旋體，（+）Met消除快，（-）Met比例大，藥效滯后）4）效應(yīng)為間接的,存在時(shí)間差。藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材藥物效應(yīng)滯后血藥濃度的原因：1）存在一種效應(yīng)室，藥物從中央室373．藥物效應(yīng)超前于血藥濃度變化如果按時(shí)間順序進(jìn)行濃度-效應(yīng)一對(duì)一作圖，得到曲線呈順時(shí)針滯后環(huán)（clockwise-hysteresis）造成這種現(xiàn)象的原因1）快速耐受性(受體的下向調(diào)節(jié)或非活性產(chǎn)物增多）2）形成抑制代謝物3）立體選擇性代謝仍然用消旋體表示。藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材3．藥物效應(yīng)超前于血藥濃度變化如果按時(shí)間順序進(jìn)行濃度-效應(yīng)一38房室模型的判定第3章藥代動(dòng)力學(xué)模型藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt房室模型的判定第3章藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt39一、藥物濃度－時(shí)間曲線（藥時(shí)曲線）藥峰濃度最低中毒濃度最低有效濃度代謝排泄過(guò)程達(dá)峰時(shí)間潛伏期持續(xù)期殘留期時(shí)間血藥濃度安全范圍吸收分布過(guò)程第1節(jié)房室模型一、藥物濃度－時(shí)間曲線（藥時(shí)曲線）藥峰最低中毒濃度最低有效濃40二、房室模型理論（一）開放式一室模型Xt=X0e-kt積分后取對(duì)數(shù)K：消除速率常數(shù)1.靜脈注射給藥二、房室模型理論（一）開放式一室模型Xt=X0e-kt積分412．血管外途徑給藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)解上述微分方程，得到給藥后的血藥濃度時(shí)間曲線：

存在一滯后時(shí)間（lagtime,t0）2．血管外途徑給藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)解上述微分方程，得到給423．靜脈滴注藥物代謝動(dòng)力學(xué)假定靜脈滴注給藥速率為k0,得到體內(nèi)藥量的速率方程

血藥濃度-時(shí)間曲線方程

解方程當(dāng)時(shí)間t趨于無(wú)窮大時(shí)3．靜脈滴注藥物代謝動(dòng)力學(xué)假定靜脈滴注給藥速率為k0,得到43定義任意時(shí)間血藥濃度與穩(wěn)態(tài)濃度比為fss,即：從而可以計(jì)算血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的某一分?jǐn)?shù)fss所需要的時(shí)間長(zhǎng)短。假定該時(shí)間相當(dāng)于nt1/2，由3-19式得到：

靜脈滴注給藥存在下列特征：1)按恒速滴注給藥，血藥濃度隨時(shí)間遞增，當(dāng)時(shí)間趨無(wú)窮大時(shí)，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。對(duì)于同一藥物，穩(wěn)態(tài)濃度大小取決于滴注速率。2)達(dá)到穩(wěn)態(tài)某一分?jǐn)?shù)所需要的時(shí)間長(zhǎng)短取決于半衰期，而與滴注速率無(wú)關(guān)。當(dāng)時(shí)間相當(dāng)于3.32t1/2,時(shí)，血藥濃度相當(dāng)于穩(wěn)態(tài)濃度的90%，當(dāng)時(shí)間相當(dāng)于6.64t1/2時(shí)，血藥濃度相當(dāng)于穩(wěn)態(tài)濃度的99%。3)已知期望血藥濃度，可以確定靜脈滴注速率k0

定義任意時(shí)間血藥濃度與穩(wěn)態(tài)濃度比為fss,即：從而可以計(jì)算44（二）開放式二室模型中央室Ke(k10)藥物周邊室k12k21中央室血液、細(xì)胞外液、血流豐富的心、肝、肺，脾、腎周邊室血流貧乏的肌肉、脂肪、皮膚等假定：藥物僅從中央室消除（二）開放式二室模型中央室Ke(k10)藥物周邊室k12k245BAab分布相(a相）消除相（b相）tlogCCt=A

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bt中央室Xc，VcKe(k10)藥物周邊室Xp。Vpk12k21dXcdt=-(k12+k10)Xc+k21XpdXpdt=k12Xc-k21Xp經(jīng)拉普拉斯轉(zhuǎn)換計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的程序PCNONLIN,3P87,3P97,PK-BP-NI等實(shí)測(cè)值殘差法BAab分布相(a相）消除相（b相）tlogCCt=Ae-46藥代動(dòng)力學(xué)模型課件47第2節(jié)統(tǒng)計(jì)矩理論為基礎(chǔ)的非房室模型概述是以概率論和數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)中的統(tǒng)計(jì)矩方法為理論基礎(chǔ)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行解析一種方法。統(tǒng)計(jì)矩(StatisticalMoment)的概念：統(tǒng)計(jì)矩的特征參數(shù)***1.零階矩AUC反映體內(nèi)藥物量2.一階矩MRT(meanresidencetime)平均駐留時(shí)間反映速度的參數(shù)3.二階矩方差(varianceofmeanresidencetime，VRT)反映MRT的差異第2節(jié)統(tǒng)計(jì)矩理論為基礎(chǔ)的非房室模型概述是以概率論和數(shù)理統(tǒng)48統(tǒng)計(jì)矩的優(yōu)點(diǎn)：

不依賴動(dòng)力學(xué)模型用統(tǒng)計(jì)矩的條件：

藥物的體內(nèi)過(guò)程屬線性動(dòng)力學(xué)各階統(tǒng)計(jì)矩的計(jì)算1.零階矩2.一階矩3.二階矩誤差大、結(jié)果不肯定、應(yīng)用價(jià)值小，故不用統(tǒng)計(jì)矩的優(yōu)點(diǎn)：用統(tǒng)計(jì)矩的條件：各階統(tǒng)計(jì)矩的計(jì)算1.零階矩2.49用統(tǒng)計(jì)矩計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)一、清除率是指單位時(shí)間內(nèi)多少表觀分布容積內(nèi)的藥物被清除掉。對(duì)于血管外途徑給藥，則：

用統(tǒng)計(jì)矩計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)一、清除率是指單位時(shí)間內(nèi)多少表觀分50二、MRT與半衰期關(guān)系1.i.v.給藥2.血管外給藥MAT：平均吸收時(shí)間MAT＝1/Ka3.短時(shí)間靜脈滴注給藥T為滴注時(shí)間二、MRT與半衰期關(guān)系1.i.v.給藥2.血管外給藥MA51三、穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss可在藥物單劑量靜注后通過(guò)清除率與平均駐留時(shí)間積進(jìn)行計(jì)算三、穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss可在藥物單劑量靜注后通過(guò)清除率與平52非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點(diǎn)比較統(tǒng)計(jì)矩的優(yōu)點(diǎn)：

1.不依賴動(dòng)力學(xué)模型，只要求藥物的體內(nèi)過(guò)程屬線性動(dòng)力學(xué)

2.解決了不能用房室模型擬合的問(wèn)題

3.可取代房室模型分析統(tǒng)計(jì)矩的缺點(diǎn)：不能提供血藥濃度-時(shí)間曲線的細(xì)節(jié)，只能提供總體參數(shù)。非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點(diǎn)比較統(tǒng)計(jì)矩的優(yōu)點(diǎn)：53第3節(jié)

生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型一、生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型的基礎(chǔ)性質(zhì)：建立在機(jī)體的生理、生化、解剖和藥物熱力學(xué)性質(zhì)基礎(chǔ)上的一種整體模型第3節(jié)生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型性質(zhì)：建立在機(jī)體的生理、54二、藥物在組織中的命運(yùn)藥量變化速率=進(jìn)入速率-輸出速率-消除速率+合成速率血流灌注速率限制性模型(perfusion-ratelimited)藥物進(jìn)入組織中的速率主要受組織血流灌注速率的控制膜限制模型(membranelimited)毛細(xì)血管膜的通透性成為藥物進(jìn)入組織的主要限制因素。如腦、睪丸等基于生理特性的組織房室模型二、藥物在組織中的命運(yùn)藥量變化速率=進(jìn)入速率-輸出速率-消除55肝清除率(Hepaticclearance,CLH)概念：在單位時(shí)間內(nèi)肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時(shí)血漿藥物濃度的比值。CLH=QH(Cin-Cout)CinCinCoutEHEH=Cin-CoutCin=QH

×EHQH：肝血流量Cin：肝入口處血藥濃度Cout：肝出口處血藥濃度EH：肝攝取比FH=1-EHFH:肝生物利用度Cin=CoutEH=0Cout=0EH=1CLH=0CLH=QH

CLHEH>0.5高肝攝取藥物EH<0.3低肝攝取藥物肝清除率(Hepaticclearance,CLH)概念56肝血流、藥物的肝攝取比與藥物肝清除率的關(guān)系肝血流、藥物的肝攝取比與藥物肝清除率的關(guān)系57利用生理學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型，藥物的肝清除率用下式表示：

Q為肝血流量、fu是血漿游離藥物濃度與總藥物濃度的比例分?jǐn)?shù)、CLint為內(nèi)在清除率（intrinsicclearance）CLint反映了肝臟藥物代謝、排泄的能力。定義為藥物在消除臟器中的消除速度與從該臟器流出血液中游離藥物濃度的比值當(dāng)fu×CLint>>Q時(shí)，根據(jù)式1，

CLH＝Q

即藥物的肝清除率與肝血流量相等。

符合這種條件的藥物被稱為肝血流限速藥物（flow－limiteddrug）或高攝?。╤ighextraction)藥物，如利多卡因當(dāng)fu×CLint<<Q時(shí)，根據(jù)式1，CLH＝fu×CLint

符合這種條件的藥物被稱為肝代謝活性限速藥物（capacity－limiteddrug）或低攝取（lowextraction)藥物，如華法林式1利用生理學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型，藥物的肝清除率用下式表示：Q為58肝血流對(duì)肝清除率的影響（實(shí)線代表正常時(shí)，虛線代表肝血流量減少時(shí)。假設(shè)肝固有清除率不變。）利多卡因華法林高攝取低攝取肝血流對(duì)肝清除率的影響利多卡因華法林高攝取低攝取59①生理學(xué)、解剖學(xué)參數(shù)如組織大小,血流灌注速率和腎小球?yàn)V過(guò)率②

生化參數(shù)如酶活性參數(shù)（Vmax,Km）③藥物熱力學(xué)性質(zhì)如脂溶性,電離性等④藥物與機(jī)體相互作用性質(zhì),如膜通透性、藥物與血漿蛋白結(jié)合率以及藥物與組織親和力等。三、生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)①生理學(xué)、解剖學(xué)參數(shù)如組織大小,血流灌注速率和腎小球?yàn)V過(guò)率60組織/血漿中藥物濃度比Kp測(cè)定1）穩(wěn)態(tài)給藥方法非消除性組織消除性組織2）面積法非消除性組織消除性組織藥物的清除率體外肝微粒體酶促反應(yīng)求算酶活性參數(shù)（Vmax,i，Km，i）組織/血漿中藥物濃度比Kp測(cè)定1）穩(wěn)態(tài)給藥方法非消除性組織消61四、種屬間藥物代謝的比例擴(kuò)大

（動(dòng)物種屬間比放）目的：通過(guò)實(shí)驗(yàn)由一種動(dòng)物或多種動(dòng)物中獲得的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)未經(jīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（特別是人）的體內(nèi)過(guò)程種屬間比放（speciesscaling）方法：1，體形變異法（異速增大方程）2，生理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)模型四、種屬間藥物代謝的比例擴(kuò)大

（動(dòng)物種屬間62一、體形變異法變異增大方程（異速增大方程，allometricexpression）多種生理學(xué)參數(shù)與體重滿足變異增大方程F(B)＝aBbF(B)：有關(guān)解剖生理學(xué)參數(shù)B：體重a：體形變異系數(shù)b：體形變異指數(shù)常數(shù)藥物間的主要差別在于a多數(shù)組織重量的b約等于1與機(jī)體功能有關(guān)的b在0.65-0.8之間（GFR，耗氧量等）lgF(B)對(duì)lgB做直線回歸斜率為b一、體形變異法變異增大方程（異速增大方程，allometri63帕尼培南（碳青霉烯類抗生素）帕尼培南（碳青霉烯類抗生素）64內(nèi)在清除率氨替比林和苯妥英肝內(nèi)在清除率和體重的關(guān)系氨替比林苯妥英內(nèi)氨替比林和苯妥英肝內(nèi)在清除率和體重的關(guān)系氨替比林苯妥英65注意點(diǎn)：1,異速增大方程對(duì)多數(shù)藥物適用，但也有預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值相差大的藥物，此時(shí)用校正法校正。幾種校正法1、最大壽命強(qiáng)度（maximumlifespanpotential，MLP）2，腦重量（brainweight，BW）3，體表面積（bodysurfacearea,BSA)MLP×CL=aWbMLP=185.4(BW)0.635W-0.225BW×CL=aWbCL＝aBSAbBSA＝KW2/3K:體形系數(shù)注意點(diǎn)：1,異速增大方程對(duì)多數(shù)藥物適用，但也有預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值662,異速增大方程具有經(jīng)驗(yàn)性借助于經(jīng)驗(yàn)來(lái)考慮體積、時(shí)間和動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間的關(guān)系3,異速增大方程對(duì)預(yù)測(cè)解剖和重量功能的參數(shù)結(jié)果較理想,但不能預(yù)測(cè)蛋白結(jié)合及代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程的參數(shù)如預(yù)測(cè)安替比林的清除率僅為其他外展數(shù)據(jù)的1/72,異速增大方程具有經(jīng)驗(yàn)性借助于經(jīng)驗(yàn)來(lái)考慮體積、時(shí)間和動(dòng)力學(xué)67預(yù)測(cè)方法前提條件1，每個(gè)種屬的PK均為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程2，蛋白結(jié)合率相似3，有關(guān)濃度為線性4，消除過(guò)程為物理性5，有足夠的數(shù)據(jù)回歸預(yù)測(cè)方法前提條件1，每個(gè)種屬的PK均為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程2，蛋白68至少4種動(dòng)物將70kg體重代入方程預(yù)測(cè)人藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt優(yōu)秀課件精品課件培訓(xùn)課件培訓(xùn)教材至少4種動(dòng)物將70kg體重代入方程預(yù)測(cè)人藥代動(dòng)力學(xué)模型ppt69二、生理模型法前提條件假定藥物的組織和血漿藥物濃度的比（Kp）等在動(dòng)物間是不變的