血液病/造血干細(xì)胞移植侵襲性真菌基于

分層的治療策略交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科胡炯交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)流行病學(xué)血液病/造血干細(xì)胞移植真菌真菌

的

分層CAESAR數(shù)據(jù)解讀分層精確

分層對(duì)治療策略選擇的影響提綱交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)真菌 流行病學(xué)交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)化療/放療-組織粘膜損傷中心靜脈置管骨髓抑制：粒缺程度–粒缺持續(xù)時(shí)間造血干細(xì)胞移植：GVHD預(yù)防和治療：免疫抑制藥物免疫重建血液病/造血干細(xì)胞移植真菌流行病學(xué)交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)-臨床癥狀/影像學(xué)：非特異性病原體：定植/致病菌；培養(yǎng)/藥敏試驗(yàn)性檢查（穿刺/活檢）-治療抗真菌藥物治療療效、副作用、費(fèi)用IFD診治難點(diǎn)交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)低估：25%真菌 未獲得Haematologica

2006;

91:986-989尸檢

的侵襲性真菌死前IFD獲得25.2%患者死后I獲Chamilos等對(duì)血液患者進(jìn)行了尸檢，25%患者接受異

造血干細(xì)胞移植。其中1/3患者 為不同類型侵襲性真菌 。約有1/4尸檢為侵襲性真菌感，生前未獲得IFD對(duì)327患者進(jìn)行了尸檢交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)IFD臨床預(yù)后不良Clinical

Infectious

Diseases

2009;48:265–73PATH

Alliance

Registry:曲霉菌59.2%；念珠菌24.8%交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)Salmeron(2012)80.0%TRANSNET(2010)74.6%35.5%Neofytos(2009)45.0%Upton(2007)Cordonnier(2006)54.9%Cornet(2002)71.0%Lin(2001)86.7%020406080來自不同研究異 造血干細(xì)胞移植合并曲霉菌 患者 率高至86.7%100率%Clinical

Infectious

Diseases

2010;

50:1091–110Clinical

Infectious

Diseases

2001;

32:358–66Journal

of

Hospital

Infection

(2002)

51:

288-296Clinical

Infectious

Diseases

2006;

42:955–63Clinical

Infectious

Diseases

2007;

44:531–40Clinical

Infectious

Diseases

2009;

48:265–73Haematologica

2012;97(9):1357-1363.IFD臨床預(yù)后不良真菌分層交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)血液病IFD發(fā)生率：疾病因素Haematologica

2006;

91:1068-1075SEIFEM-2004研究：IFI發(fā)生率交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)影響IFD發(fā)生的Ann

N

YAcad

Sci.2012;1272:23-30基礎(chǔ)疾病惡性血液病allo-HSCT與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的因其他氣候房屋裝修居住條件吸煙或污染的食物或香料寵物、盆栽植物及園藝住院期間無HEPA過濾空氣環(huán)境因素?鐵過剩、燒傷腎功能損傷代謝性酸既往 系統(tǒng)疾病中素性粒細(xì)胞減少進(jìn)展GVHD化療激素T細(xì)胞抑制劑免疫狀態(tài)Toll樣受體多態(tài)性C型凝集素受體多態(tài)性甘露糖結(jié)合凝集素多態(tài)性血纖維蛋白溶酶原多態(tài)性其他多態(tài)性？交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)急性白血病患者中發(fā)生IFI高危人群預(yù)處理期間AML：細(xì)胞遺傳學(xué)/

突變譜不利；WBC≥50000/μL；繼發(fā)性白血病；MDS或既往血液病>6個(gè)月ALL：細(xì)胞遺傳突變譜差；WBC≥30000/μL；免疫分型難治/復(fù)發(fā)、初發(fā)誘導(dǎo)ANC<500/uL，持續(xù)≥7天；MDS相關(guān)的吞噬功能缺乏白血病狀態(tài)達(dá)CR可能性低中性粒細(xì)胞減少慢性阻塞性肺病、吸煙、呼吸道既往曲霉病±氣道曲霉菌定植功能病原真菌治療后ANC<100/uL，持續(xù)>10天>65歲(AML)、>35歲(ALL)宿主因素Blood.

2014;124(26):3858-3869交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)移植患者真菌高危因素Bone

Marrow

Transplantation

(2011)

46,

165-173交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)ECIL-5：移植患者IFD 分級(jí)定性描述European

guidelines

for

antifungal

management

in

leukemia

andhematopoietic

stem

cell

transplant

recipients:

summary

of

the

ECIL

5

-

2015UpdateECIL

5

對(duì)于Allo-HSCT患者

分級(jí)的新定義（GITMO）Biol

Blood

Marrow

Transplant

20

(2014)1080-1088+IFD風(fēng)險(xiǎn)高危移植時(shí)急性白血病活動(dòng)期（AII）臍帶血（CB）移植（AII）任何移植類型后急性GVHD

III-IV級(jí)（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR），并符合>=1條附加

：BIIIi）急性GVHD

II級(jí)；ii）激素使用>=2mg/kg/天，至少持續(xù)1周；iii）CMV

；iv）反復(fù)CMV

；v）粒缺延長（PMN<500/uL,>3周）；vi）鐵過載任何移植類型后難治

依賴型急性GVHD（AIII）中危不包含高危患者的其他患者（BIII）低危在這個(gè)階段沒有患者被認(rèn)為是IFD的低?；颊撸喝魏我浦差愋秃蠹毙訥VHD

III-IV級(jí)（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR），并符合>=1條以下附加BIIIi）急性GVHD

II級(jí)；ii）激素>=2mg/kg/天，至少持續(xù)1周；iii）CMV

；iv）反復(fù)CMV感染；v）粒缺延長（PMN<500/uL,>1周）；vi）鐵過載任何移植類型后難治

依賴型急性GVHD（AIII）不包含高?；颊叩钠渌颊撸˙III）在這個(gè)階段無患者被認(rèn)為是IFD低?；颊?/p>

等級(jí)定義的標(biāo)準(zhǔn)

移植后早期（0-40天） 移植后晚期（41-100天） 移植后極晚期（>100天）持續(xù)或晚發(fā)急性GVHD

III-IV級(jí)（AII）任何移植類型后持續(xù)或晚發(fā)難治性/激素依賴型急性GVHD（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR）移植后持續(xù)或晚發(fā)急性GVHD

II級(jí)（BIII）先前的急性GVHD轉(zhuǎn)化為嚴(yán)重的慢性GVHD（AII）在接受非激素免疫抑制藥物狀態(tài)下可控慢性GVHD或“新發(fā)”慢性GVHD（BIII）未出現(xiàn)任何GVHD癥狀且未使用激素血液科IFD高危因素歸納分層的血液科抗真菌治療理念日益受基于IFD到重視；各種分層方法存在差異發(fā)生率差異

分層因素復(fù)雜多樣，對(duì)應(yīng)臨床真菌不同，無法精確分層交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)血液病/移植患者真菌評(píng)估的量化分層？交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)侵襲性霉菌分層：定量評(píng)分PLoS

One

2013

Sep

26;8(9):e755312013年意大利單中心研究：定量探索血液病患者發(fā)生IMD的風(fēng)險(xiǎn) 模型：第1階段（2005-2008年）：入選840名惡性血液病患者，基于既往文獻(xiàn)，入的。通過多元回歸分析，得到與確診風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，在第2階段進(jìn)行前瞻性選17個(gè)IMD流行病學(xué)和治療相關(guān)或臨床

IMD相關(guān)獨(dú)立驗(yàn)證。第一步：入選的17個(gè)指標(biāo)及定義第二步：單因素分析—IMD（11個(gè)）第三步：多因素分析—IMD（4個(gè)）第四步：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分1.>40歲2.高危職業(yè)反復(fù)于真菌孢子的職業(yè)√3.吸煙煙草或4.既往有IMD病史√√45.√6.高劑量激素治療住院前30天內(nèi)0.5mg/kg/日7.基礎(chǔ)疾病AML、MDS或AA√8.疾病狀態(tài)基礎(chǔ)疾病未部分或完全緩解√√39.高風(fēng)險(xiǎn)化療住院因AML/MDS、嚴(yán)重AA或allo-HSCT化療√10.持續(xù)中性粒細(xì)胞缺乏住院前或化療后中性粒細(xì)胞<500/μL，>10天√√411.淋巴細(xì)胞減少或功能受損CD4+計(jì)數(shù)<50/μL，或allo-HSCT患者接受環(huán)孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治療√√212.移植后嚴(yán)重急性GVHD√13.入院時(shí)嚴(yán)重慢性GVHD14.住院時(shí)嚴(yán)重口腔粘膜炎WHO標(biāo)準(zhǔn)3或4級(jí)√15.巨細(xì)胞16.無HEPA過濾√17.入住近期裝修侵襲性霉菌

的 分層：IMD評(píng)分交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)既往有IMD病史:疾病狀態(tài):持續(xù)粒缺:淋巴細(xì)胞減少或功能受損:評(píng)分-4評(píng)分-3評(píng)分-4評(píng)分-2百分比%評(píng)分建議判斷值特異性敏感性<6

分患者定義為侵襲性霉菌病低?；颊?，值（NPVs）范圍從0.96~0.99侵襲性霉菌

的分層：IMD評(píng)分交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)侵襲性真菌 分層： 評(píng)分單中心研究：177例復(fù)發(fā)淋巴瘤挽救性化療

(705療程)交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)Ann

Hematol10.1007/s00277-014-2093-1CAESAR研究數(shù)據(jù)挖掘：中國人群侵襲性真菌

精確分層交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)CAESAR研究：化療患者真菌33.4%發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)ANC<500/ml)確診/擬診IFI

2.1%，

包括ANC<500/ml(OR=3.60)，AML或MDS(OR=1.97)，誘導(dǎo)化療(OR=2.58)，IFI史(OR=3.08）化療總

率(1.5%)：確診IFI

11.7%，擬診IFI

8.2%化療后患者發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少比例發(fā)生粒缺未發(fā)生粒缺Tumor

Biol.

(2015)

36:757–767IFI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分：CAESAR化療組系數(shù)評(píng)分2粒缺(ANC<500/mm3)4粒缺持續(xù)時(shí)間大于10天2誘導(dǎo)或再誘導(dǎo)化療6中心靜脈置管2低蛋白血癥5IFI病史4交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)CAESAR未數(shù)據(jù)Stepwise模型ROC曲線下面積ROC曲線下面積面積的95％下限面積的95％上限評(píng)分0.84520.80830.8822IFI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分：CAESAR研究化療組交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)CAESAR未數(shù)據(jù)訓(xùn)練集數(shù)據(jù)IFI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分：CAESAR研究化療組驗(yàn)證集數(shù)據(jù)交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)CAESAR未數(shù)據(jù)分基于侵襲性真菌層的預(yù)防策略交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)真菌

治療策略交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)British

Journal

of

Haematology,153,

681–697指南

：真菌預(yù)防治療European

guidelines

for

antifungalmanagement

in

leukemia

and

hematopoieticstem

cell

transplant

recipients:

summary

of

theECIL

3—2009

UpdateECIL5-2013Update

（Not

published

）Clinical

Practice

Guideline

for

the

Use

ofAntimicrobial

Agents

in

Neutropenic

PatientswithCancer:

2010

Update

by

the

InfectiousDiseases

Society

of

AmericaPrimaryProphylaxis

of

Invasive

Fungal

Diseases

in

Allogeneic

Stem

Cell

ransplantation:Revised mendations

from

a

ConsensusProcess

by

Gruppo

Italiano

Trapianto

MidolloOsseo

(GITMO)-2014標(biāo)準(zhǔn)血液病/

患者侵襲性真菌

的與治療原則（2010年第三次修訂）中國侵襲性真菌 工作組交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)抗真菌治療的分層預(yù)防交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)British

Journal

of

Haematology,153,

681–697預(yù)防治療獲益最大：10–15%=強(qiáng)烈預(yù)防治療獲益：5~10%=預(yù)防治療獲益較少：<5%=不預(yù)防預(yù)防預(yù)防交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)簡易分層：ECIL－3白血病/移植預(yù)防歐洲白血病 （ECIL）一線預(yù)防用藥方案， 如下：患者類型白血病患者（化療）異體移植（粒缺期）異體移植（移植物抗宿主?。〤I：氟康唑(50-400mg/d)BI：兩性霉素B+氟康唑AI：泊沙康唑CI：伊曲康唑PO（2.5mg/kg

bid）AI：氟康唑(400mg

qd

iv.或po)暫定AI：伏立康唑POBI：序貫伊曲康唑CI：

芬凈(50mg

qd

iv)BII：兩性霉素B+口服氟康唑CI：IV

芬凈CI：氟康唑（

400mg

qd

iv.或po

）BI：序貫伊曲康唑暫定AI：伏立康唑POAI：泊沙康唑PO棘白菌素（資料不充分）；兩性霉素B+口服氟康唑（資料不充分）Bone

Marrow

Transplant.

2011;46(5):709-18交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)建議分層：移植患者真菌 預(yù)防預(yù)防治療：CAESAR風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的意義評(píng)分例數(shù)IFI例數(shù)/發(fā)生率例數(shù)IFI例數(shù)/發(fā)生率例數(shù)IFI例數(shù)/發(fā)生率預(yù)防50110(2.0%)2435

(2.1%)837

(8.4%)未預(yù)防344421(0.6%)50233(6.6%)11627(23.3%)預(yù)防治療是否獲益？不同risk

score預(yù)防治療臨床意義Risk

score

0~10* Risk

score

11~15** Risk

score

>15***

P=0.004；**P=0.007交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)CAESAR未數(shù)據(jù)積分大于15：高危IFI>10%；預(yù)防顯著獲益（15%）積分11~15：中危IFI

~5%；預(yù)防獲益（4.5%）積分0~10：低危IFI

~2%；預(yù)防未明顯獲益（-1.4%）預(yù)防治療：CAESAR風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的意義交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)CAESAR未數(shù)據(jù)分層和預(yù)防治療基于 分層的預(yù)防策略：低危(IFI<1%)：不預(yù)防中危(IFI

1~5%)：可預(yù)防（氟康唑）高危(IFI>=5%)：須預(yù)防（覆蓋曲霉）極高危(IFI>=10%)：需預(yù)防（泊沙康唑）交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)基于侵襲性真菌 評(píng)估的經(jīng)驗(yàn)治療vs. 驅(qū)動(dòng)治療選擇交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)經(jīng)驗(yàn)性治療策略對(duì)于具有IFD

的患者；廣譜抗生素治療無效的持續(xù)粒缺發(fā)熱或有效后再次發(fā)熱給予抗真菌治療發(fā)熱驅(qū)動(dòng)治療：不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)經(jīng)驗(yàn)治療：持續(xù)粒缺伴發(fā)熱/無需臨床依據(jù)（影像學(xué)）和微生物學(xué)依據(jù)經(jīng)驗(yàn)性治療指廣譜抗生素治療4~7

d無效的持續(xù)不明原因的粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱，或起初抗細(xì)菌有效但3~7

d后再次出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)，給予的抗真菌治療。不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)2.《血液病/1.

Haematologica

2012;

97:325-7侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱臨床、影像學(xué)無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治特征療無效；-其他檢查無治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療臨床實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)治療或普遍應(yīng)用策略：-CAESAR研究中我國抗真菌治療的85%優(yōu)勢(shì)：臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)簡單 ，易于執(zhí)行，不依賴于實(shí)驗(yàn)室 （CT或GM/PCR等）存在問題：- 發(fā)熱作為治療起點(diǎn)的非特異性（真菌、免疫性因素等多種）、細(xì)菌或-過度治療：毒副作用、誘導(dǎo)耐藥和醫(yī)療費(fèi)用增加經(jīng)驗(yàn)性治療策略交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)驅(qū)動(dòng)治療或搶先治療（pre-emptive

therapy）：患者具有IFD微生物學(xué)標(biāo)志（如GM/G試驗(yàn)、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性）或臨床標(biāo)志（肺部CT異常等），未達(dá)到確診或臨床級(jí)別時(shí)給予抗真菌治療啟動(dòng)治療依賴技術(shù)（影像學(xué)或）擬診和未確定IFD驅(qū)動(dòng)治療策略交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)臨

只存在微生物學(xué)證據(jù)（GM/PCR或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性結(jié)果)，無臨床影像學(xué)驅(qū)動(dòng)治療：“未確定”類型I2.《血液病/1.

Haematologica

2012;

97:

325-7侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定臨床、影像學(xué)無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治無特征療無效；-其他檢查無-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療驅(qū)動(dòng)治療臨

存在非特異性影像學(xué)表現(xiàn)，但有/或無微生物學(xué)（GM/PCR等）驅(qū)動(dòng)治療：“未確定”類型II無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定臨床、影像學(xué)無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征療無效；-其他無--檢查G/GM/PCR或G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性-培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療驅(qū)動(dòng)治療交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院1.

Haematologica

2012;

97:

325-7侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》血液科骨髓移植病區(qū)2.《血液病/驅(qū)動(dòng)治療：擬診IFD患者臨特異性影像學(xué)表現(xiàn)，無微生物學(xué)無發(fā)熱粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床、影像學(xué)特征無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；-其他空氣新月征和空洞形成）檢查無-G/GM/PCR或-

G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性-培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療驅(qū)動(dòng)治療交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院1.

Haematologica

2012;

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325-7侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》血液科骨髓移植病區(qū)2.《血液病/優(yōu)勢(shì)：避免經(jīng)驗(yàn)性治療盲目性，減少過度抗真菌治療，對(duì)可疑患者啟動(dòng)抗真菌治療時(shí)有的臨床影像學(xué)和微生物學(xué)依據(jù)存在問題：依