工藝用水設(shè)計、運行、維護與驗證

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概述

工藝用水在藥品生產(chǎn)中的重要性

工藝用水在藥品生產(chǎn)中使用廣泛，藥品生產(chǎn)原料之一。工藝用水的質(zhì)量是影響藥品質(zhì)量的重要因素之一。工藝用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

藥品生產(chǎn)工藝用水的等級：飲用水、純化水、注射用水、滅菌注射用水2

工藝用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

飲用水

飲用水（potablewater/citywater）——符合環(huán)境衛(wèi)生要求(生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)GB5749-85)，無大腸桿菌，菌落數(shù)<500CFU/ml。通常指自來水、井水或泉水，又稱為源水、原水。是制備純化水的水源?！吨袊幍洹芬?guī)定：

飲用水不能直接用作制劑制備或試驗用水。工藝用水系統(tǒng)概述3

工藝用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

純化水（PW）——符合飲用水的要求，又符合藥典化學(xué)指標(biāo)的要求。

比如：PH、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度（細菌、霉菌、酵母菌總數(shù)<100CFU/ml）。不控制內(nèi)毒素、總有機碳。USP：內(nèi)毒素不控制、總有機碳<0.5mg/L、微生物<100CFU/ml；EP：內(nèi)毒素<0.25EU/ml、總有機碳<0.5mg/L、微生物<100CFU/ml；同時不得檢出大腸桿菌、沙門氏菌、銅綠假單孢菌。PW歐、美、中現(xiàn)行藥典規(guī)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比工藝用水系統(tǒng)概述4

工藝用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

注射用水（WFI）——符合純化水的要求，微生物限度（細菌、霉菌、酵母菌總數(shù)<10CFU/100ml）細菌內(nèi)毒素<0.25EU/ml。

強調(diào)：美國USP、歐盟EP對于注射用水要求必須檢驗總有機碳（TOC）項目?？傆袡C碳控制在一個低的水平上，意味著水中有機物、微生物及細菌內(nèi)毒素的污染處于較好的受控狀態(tài)。TOC從宏觀上反映了水中污染的水平

WFI歐、美、中現(xiàn)行藥典規(guī)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比工藝用水系統(tǒng)概述5

工藝用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

滅菌注射用水——符合注射用水的要求，并符合注射劑項下的有關(guān)規(guī)定。

用于細菌內(nèi)毒素檢驗用水、滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。工藝用水系統(tǒng)概述6

工藝用水的選擇使用

工藝用水的選用原則

工藝用水系統(tǒng)概述7

工藝用水的選擇使用

工藝用水的應(yīng)用

飲用水：生產(chǎn)原料藥及設(shè)備清潔的最低要求純化水：非無菌制劑、無熱原要求的吸入劑、眼科用藥、局部用藥、化妝品。但一些有熱原控制要求的眼科手術(shù)用藥/吸入劑則應(yīng)使用注射用水。注射用水：注射劑的生產(chǎn)、制備無菌注射用水、注射劑直接接觸藥品設(shè)備和零部件清潔后的最終淋洗。如果蒸汽與注射劑的容器基其生產(chǎn)設(shè)備直接接觸，則其冷凝水應(yīng)符合WFI的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

工藝用水系統(tǒng)概述8

工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計

工藝用水制備系統(tǒng)的設(shè)計

工藝用水制備的基本方法

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工藝用水制備系統(tǒng)設(shè)計

純化水的制備離子交換、電滲析、超濾、反滲透、蒸餾法等等。純化水制備單元設(shè)計

原水貯罐原水泵藥箱計量泵機械過濾器活性碳過濾器軟化工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計10工藝用用水制制備系系統(tǒng)設(shè)設(shè)計純化水水制備備單元元設(shè)計計精濾高壓泵泵反滲透透主機機一級純純化水水箱一級純純化水水泵二級純純化水水箱二級純純化水水泵紫外線線殺菌菌器巴斯德德滅菌菌器工藝用用水系系統(tǒng)的的設(shè)計計11工藝用用水制制備系系統(tǒng)設(shè)設(shè)計純化水水系統(tǒng)統(tǒng)制備備的特特殊要要求微生物物控制制防止污污染定期消消毒工藝用用水系系統(tǒng)的的設(shè)計計12工藝用用水制制備系系統(tǒng)設(shè)設(shè)計注射用用水的的制備備新版GMP檢查評評定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中中，對對水系系統(tǒng)的的要求求（關(guān)鍵項項目））：3401:純化水水的制制備、、儲存存和分分配應(yīng)應(yīng)能防防止微微生物物的滋滋生和和污染染；3402:注射用用水的的制備備、儲儲存和和分配配應(yīng)能能防止止微生生物的的滋生生和污污染，，儲罐的的通氣氣口應(yīng)應(yīng)安裝裝不脫脫落纖纖維的的疏水水性除除菌濾濾器，，儲存存應(yīng)采采用80℃以上保溫、、65℃以上保溫循循環(huán)或4℃以下保溫循循環(huán)。生物制品生生產(chǎn)用注射射用水應(yīng)在在制備后6小時內(nèi)使用用；制備后后4小時內(nèi)滅菌72小時內(nèi)使用用?？傊蓺w歸納為兩個個重點：如何使水質(zhì)質(zhì)符合藥典典及生產(chǎn)工工藝要求？？如何在儲存存、輸送及及使用中使使水質(zhì)不變變質(zhì)？工藝用水系系統(tǒng)的設(shè)計計13工藝用水制制備系統(tǒng)設(shè)設(shè)計注射用水的的制備美國FDA對注射用水水系統(tǒng)的幾幾個原則：-注射用水系系統(tǒng)微生物物不得超過過警示限量量10CFU/100ml；-建議注射用用水取樣量量為100-300ml，不得小于于100ml；-必須關(guān)注水水的預(yù)處理理，定期監(jiān)監(jiān)測原水質(zhì)質(zhì)量。工藝用水系系統(tǒng)的設(shè)計計14工藝用水制制備系統(tǒng)設(shè)設(shè)計注射用水制制備單元設(shè)設(shè)計多效式蒸餾餾水機蒸汽壓縮式式蒸餾水機機多效式蒸餾餾水機與蒸蒸汽壓縮式式蒸餾水機機的相同點點：-蒸餾方式式-水質(zhì)符合合質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)-有效去除除內(nèi)毒素素、TOC-材料相似似工藝用水水系統(tǒng)的的設(shè)計15工藝用水水制備系系統(tǒng)設(shè)計計多效式蒸蒸餾水機機工作原理理流程圖工藝用水水系統(tǒng)的的設(shè)計16工藝用水水貯存與與分配系系統(tǒng)設(shè)計計總體要求正確設(shè)計貯水水和水分配系系統(tǒng)是非常關(guān)關(guān)鍵的。將水質(zhì)保持在在可接受限度度內(nèi)以所需的流速速和溫度將水水送到使用點點成本和操作費費用最低工藝用水系統(tǒng)統(tǒng)的設(shè)計17工藝用水貯存存與分配系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)計關(guān)鍵項目和參參數(shù)設(shè)計流速1m/s管道傾斜度0.5%以上表面拋光小于粗糙度0.76um貯存溫度80℃以上保溫/70℃以上保溫循環(huán)環(huán)保持正壓清洗消毒無裂縫臭氧消毒工藝用水系統(tǒng)統(tǒng)的設(shè)計18工藝用水貯存存與分配系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)計關(guān)鍵項目和參參數(shù)設(shè)計符合合現(xiàn)現(xiàn)行行標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)CP/EP/USP呼吸吸口口過過濾濾器器0.5%以上上排出出系系統(tǒng)統(tǒng)空氣氣隔隔斷斷裝裝置置工藝藝用用水水系系統(tǒng)統(tǒng)的的設(shè)設(shè)計計19工藝藝用用水水貯貯存存與與分分配配系系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)設(shè)計計典型型的的純純化化水水貯貯存存及及分分配配方方式式熱循循環(huán)環(huán)貯貯存存系系統(tǒng)統(tǒng)熱貯貯存存，，并并在在冷冷的的環(huán)環(huán)路路系系統(tǒng)統(tǒng)中中循循環(huán)環(huán)的的系系統(tǒng)統(tǒng)臭氧氧和和紫紫外外燈燈配配合合使使用用消消毒毒的的冷冷循循環(huán)環(huán)系系統(tǒng)統(tǒng)工藝藝用用水水系系統(tǒng)統(tǒng)的的設(shè)設(shè)計計20工藝藝用用水水貯貯存存與與分分配配系系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)設(shè)計計熱循循環(huán)環(huán)貯貯存存系系統(tǒng)統(tǒng)純化化水水持持續(xù)續(xù)保保持持在在70℃以上上貯貯存存和和循循環(huán)環(huán)分分配配各工工藝藝使使用用點點為為低低溫溫的的位位置置安安裝裝熱熱交交換換器器需要要安安裝裝可可將將溫溫度度控控制制在在80-95℃之間的熱消消毒裝置工藝用水系系統(tǒng)的設(shè)計計21工藝用水貯貯存與分配配系統(tǒng)設(shè)計計熱貯存，并并在冷的環(huán)環(huán)路系統(tǒng)中中循環(huán)的系系統(tǒng)通過驗證或或趨勢分析析的數(shù)據(jù)，，對系統(tǒng)進進行定期熱熱水（80-95℃之間）消毒純化水貯存存在大于70℃的環(huán)境里，，在小于25℃的環(huán)境下循環(huán)純化水經(jīng)加加熱到70℃后再回到貯貯罐中貯存存工藝用水系系統(tǒng)的設(shè)計計22工藝用水貯貯存與分配配系統(tǒng)設(shè)計計臭氧和紫外外燈配合使使用消毒的的冷循環(huán)系系統(tǒng)純化水貯存存和分配在在不大于25℃的環(huán)境中貯罐上或循循環(huán)系統(tǒng)中中安裝臭氧氧消毒裝置置，長期運運行在輸送泵后后用紫外燈燈去除臭氧氧殘留。通通過驗證數(shù)數(shù)據(jù)確定，，定期用臭氧氧對環(huán)路進進行消毒工藝用水系系統(tǒng)的設(shè)計計23工藝用水貯貯存與分配配系統(tǒng)設(shè)計計注射用水貯貯存及分配配的基本型型式熱循環(huán)（70-80℃）熱貯存和熱循循環(huán)分配冷循環(huán)（（4-10℃）冷貯存冷分分配工藝用水系系統(tǒng)的設(shè)計計24工藝用水貯存存與分配系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)計注射用水系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)置的其他他要求需要有效控制制微生物生長長須維持70℃以上，按80℃以上要求來設(shè)設(shè)計該系統(tǒng)始終處處于熱處理狀狀態(tài)工藝用水系統(tǒng)統(tǒng)的設(shè)計25工藝用水系統(tǒng)統(tǒng)內(nèi)各單元的的設(shè)計工藝用水系統(tǒng)統(tǒng)內(nèi)各單元的的設(shè)計包括：：工藝用用水貯貯罐容量/類型/位置/污染控控制/呼吸器器工藝用用水管管道流速/坡度/盲管/消毒滅滅菌方方式/安裝形形式循環(huán)泵泵對泵的的要求求/選擇換熱器器結(jié)構(gòu)形形式/壓力/驗證工藝用用水使使用點點驗證/防回流流/閥門系統(tǒng)過過程檢檢測與與控制制電導(dǎo)率率/水位/溫度/壓力/TOC/安全閥閥/流速工藝用用水系系統(tǒng)的的設(shè)計計26工藝用用水系系統(tǒng)材材料與與安裝裝方法法工藝用用水系系統(tǒng)材材料的的選擇擇與安安裝兼容性性耐受溫溫度/消毒無浸出出物耐腐蝕蝕316L/PP/PFA管件和和閥門門聯(lián)接接方法法焊接/法蘭管材內(nèi)內(nèi)表面面拋光光粗糙度度小于于0.8um系統(tǒng)清清潔與與鈍化化平均2.0-3.0nm的鉻氧氧化膜膜工藝用水水系統(tǒng)的的設(shè)計27工藝用水水系統(tǒng)驗驗證法規(guī)要求求中國GMP新版GMP檢查評定定標(biāo)準(zhǔn)，，5701：“企業(yè)業(yè)應(yīng)有驗驗證總計計劃，進進行藥品品生產(chǎn)驗驗證，應(yīng)應(yīng)根據(jù)驗驗證對象象建立驗驗證小組組，提出出驗證項項目，制制定驗證證方案，，并組織織實施””28工藝用水水系統(tǒng)驗驗證的目目的工藝用水水系統(tǒng)驗驗證的目目的：在于使用用數(shù)據(jù)文文件來證證實整個個制藥工工藝用水水系統(tǒng)能能夠按照照設(shè)計的的要求進進行可靠靠的生產(chǎn)產(chǎn)操作，，從而為為生產(chǎn)提提供穩(wěn)定定質(zhì)量的的工藝用用水。考驗該水水處理系系統(tǒng)在未未來可能能發(fā)生的的種種情情況下，，有能力力穩(wěn)定地地供應(yīng)規(guī)規(guī)定數(shù)量量和質(zhì)量量的合格格用水。。工藝用水水系統(tǒng)的的驗證29工藝用水水系統(tǒng)驗驗證主方方案（VMP）VMP的內(nèi)容概述政策方針針及要素素組織和職職責(zé)水系統(tǒng)驗驗證活動動工藝參數(shù)數(shù)及控制制標(biāo)準(zhǔn)VMP框架文檔說明明風(fēng)險分析析變更控制制術(shù)語表附錄工藝用水水系統(tǒng)的的驗證30VMP的內(nèi)容概述范圍/內(nèi)容/水系統(tǒng)種種類/位置/生產(chǎn)相關(guān)關(guān)信息政策方針針及要素素認識/類型/內(nèi)容要求求組織和職職責(zé)分工/職責(zé)描述述/審批工藝參數(shù)數(shù)及控制制標(biāo)準(zhǔn)VMP/PW/WFI/VP/控制標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)VMP框架驗證系統(tǒng)統(tǒng)/分類文檔說明明文件名稱稱、編碼碼、存放放位置等等風(fēng)險分析析風(fēng)險分析析的要求求變更控制制變更控制制執(zhí)行的的政策術(shù)語表確認/驗證所涉涉及的定定義附錄圖、表、、咨詢公公司信息息等工藝用水水系統(tǒng)的的驗證31風(fēng)險分析析分析工具具基本風(fēng)險險管理簡簡明方法法非正式風(fēng)風(fēng)險管理理危害分析析和關(guān)鍵鍵控制點點（HACCP）危害操作作分析（（HANOP）失敗模式式與影響響分析（（FMEA）失敗模式式、影響響及關(guān)鍵鍵分析（（FMECA）過失樹狀狀分析（（FTA）初步危害害源分析析（PHA）風(fēng)險分析析和篩選選輔助的數(shù)數(shù)理統(tǒng)計計工具VMP---風(fēng)險分析析工藝用水水系統(tǒng)的的驗證32工藝用水水系統(tǒng)的的驗證風(fēng)險分析析：失敗模模式與影影響分析析工具（（FMEA）方法：設(shè)設(shè)定風(fēng)險險系數(shù)值值，對注注射用水水系統(tǒng)單單元的各各部分進進行F、G、P三個因素的的風(fēng)險系系數(shù)評估估：F：發(fā)生不合合格的頻頻率，G：不合格的的嚴(yán)重性性，P：察覺不合合格的可可能性F、G、P系數(shù)值：：1—5標(biāo)準(zhǔn)：F、G、P系數(shù)允許許值：1—4，F(xiàn)*G*P的值允許許15以內(nèi)；任任何一個個風(fēng)險均不不應(yīng)等于于或超過過4，總風(fēng)險險不得超超過15，反之則則都應(yīng)該該進行風(fēng)險追追蹤。風(fēng)險分析析舉例VMP---風(fēng)險分析析33工藝用水水驗證要要點工藝用水水系統(tǒng)的的驗證設(shè)計確認認（DQ）的要點設(shè)計文件件確認主要組件件的確認認關(guān)鍵儀表表的確認認施工程序序的確認認系統(tǒng)功能能的確認認人員的確確認偏差報告告34工藝用水水驗證要要點工藝用水水系統(tǒng)的的驗證DQ需要的文文件URS、設(shè)計說說明系統(tǒng)流程程圖管道平面面布置圖圖設(shè)備清單系統(tǒng)功能的確確認儀表清單35工藝用水驗證證要點工藝用水系統(tǒng)統(tǒng)的驗證安裝確確認（（IQ）的要點點文件確確認系統(tǒng)流流程圖圖和系系統(tǒng)布布局圖圖的檢檢查系統(tǒng)組組件結(jié)結(jié)構(gòu)的的檢查查儀器儀儀表校校準(zhǔn)的的檢查查材料和和表面面拋光光的檢檢查死角和和排放放能力力的確確認管道脫脫脂鈍鈍化公用設(shè)設(shè)施的的確認認控制系系統(tǒng)硬硬件組組件、、軟件件配置置的檢檢查確確認人員的的確認認36工藝用用水驗驗證要要點工藝用用水系系統(tǒng)的的驗證證運行確確認（（OQ）的要點點驗證儀儀器校校準(zhǔn)的的確認認人機界界面的的確認認運行的的確認認報警和和聯(lián)鎖鎖檢查查生產(chǎn)參參數(shù)的的確認認用水高高峰流流量的的確認認系統(tǒng)消消毒/滅菌的的確認認人員的的確認認37工藝用用水驗驗證要要點工藝用用水系系統(tǒng)的的驗證證運行確確認（（OQ）的重點點目標(biāo)標(biāo)系統(tǒng)是是否在在都允允許的的范圍圍內(nèi)適適當(dāng)運運行停機報報警功功能是是否正正常出現(xiàn)故故障后后，這這個系系統(tǒng)是是否自自動進進入安安全模模式這個系系統(tǒng)是是否能能正確確記錄錄故障障情況況這個系系統(tǒng)是是否能能在故故障后后重新新動作作最差狀況況停電/供水異常常/突發(fā)故障障等等38工藝用水水驗證要要點工藝用水水系統(tǒng)的的驗證性能確認認（PQ）的要點在IQ、OQ完成并合合格的前前提下進進行，PQ分三個階階段進行行階段Ⅰ2-4周每每點每每天取樣樣階段Ⅱ2-4周每每點每天天取樣階段Ⅲ一年每每點點每周取取樣大腸桿菌菌、沙門門氏菌、、銅綠假假單孢菌菌必須檢檢39工藝用水水系統(tǒng)的的驗證驗證報告告：包括全部部信息的的獨立文文件。包括：階段性報報告每一階段段的分析數(shù)據(jù)分析析、缺陷陷分析、、偏差分分析變更控制制附錄技術(shù)文件件/校正方案案/報告/維護方案案/設(shè)備日日志/培訓(xùn)記記錄/相關(guān)照照片/系統(tǒng)或或系統(tǒng)統(tǒng)某個個部分分可能能必須須附加加的驗驗證計計劃再驗證證工藝用用水驗驗證要要點40工藝用用水系系統(tǒng)的的日常常檢測測管理理水系統(tǒng)統(tǒng)的操操作規(guī)規(guī)程操作規(guī)規(guī)程/維護規(guī)規(guī)程/維護計計劃/糾正措措施日常檢檢測管管理的的重點點-檢測項項目-原水的的質(zhì)量量-定期質(zhì)質(zhì)量評評價工藝