第七章安全性毒理學(xué)評價第七章安全性毒理學(xué)評價1本章提綱第一節(jié)概述一、基本概念二、毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)容三、安全性評價中應(yīng)注意的問題第二節(jié)化學(xué)物安全性毒理學(xué)評價程序一、食品安全性毒理學(xué)評價程序第一階段急性毒性試驗(yàn)第二階段蓄積毒性和致突變試驗(yàn)第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)第四階段慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)二、獸藥安全性毒理學(xué)評價程序本章提綱第一節(jié)概述2第一節(jié)概述一、基本概念二、毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)容三、安全性評價中應(yīng)注意的問題第一節(jié)概述一、基本概念3一、基本概念安全(safety)指一種化學(xué)物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對人畜不產(chǎn)生任何損害，即不引起急性、慢性中毒，也不至于對接觸者及后代產(chǎn)生潛在的危害。一、基本概念安全(safety)4安全性毒理學(xué)評價安全性毒理學(xué)評價(toxicologicalsafetyevaluation)

指對人畜所使用化學(xué)物質(zhì)的安全性作出評價的研究過程。即通過對實(shí)驗(yàn)動物和人畜的觀察，闡明某種物質(zhì)的毒性及其潛在的危害，對該物質(zhì)能否投入市場作出取舍的決定，或提出人畜安全的接觸條件。安全性毒理學(xué)評價安全性毒理學(xué)評價(toxicologica5試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作文獻(xiàn)調(diào)研了解受試物的基本資料產(chǎn)品概述化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、定量分析方法、成分和雜質(zhì)、原料和中間體使用情況劑量、途徑、效益、健康影響受試樣品選用人畜實(shí)際接觸和應(yīng)用的固定產(chǎn)品，不用純品，以反映實(shí)際接觸的情況實(shí)驗(yàn)動物多用大鼠二、安全性毒理學(xué)評價程序的內(nèi)容試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作文獻(xiàn)調(diào)研了解受試物的基本資料二、安全性毒理學(xué)6安全性毒理學(xué)評價程序的階段劃分第一階段急性毒性試驗(yàn)第二階段蓄積毒性和致突變試驗(yàn)第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)第四階段慢性毒性和致癌試驗(yàn)安全性毒理學(xué)評價程序的階段劃分第一階段急性毒性試驗(yàn)7三、安全性評價中應(yīng)注意的問題實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)化

良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLP)標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)熟悉毒理學(xué)試驗(yàn)方法的特點(diǎn)評價結(jié)論的高度綜合性毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)社會效益經(jīng)濟(jì)效益對環(huán)境質(zhì)量和自然資源的影響三、安全性評價中應(yīng)注意的問題實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)8第二節(jié)化學(xué)物安全性毒理學(xué)評價程序一、食品安全性毒理學(xué)評價程序第一階段急性毒性試驗(yàn)第二階段蓄積毒性和致突變試驗(yàn)第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)第四階段慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)二、獸藥安全性毒理學(xué)評價程序第二節(jié)化學(xué)物安全性毒理學(xué)評價程序一、食品安全性毒理學(xué)9一、食品安全性毒理學(xué)評價程序

第一階段急性毒性試驗(yàn)第二階段蓄積毒性和致突變試驗(yàn)第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)第四階段慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)一、食品安全性毒理學(xué)評價程序

第一階段急性毒性試驗(yàn)10第一階段急性毒性試驗(yàn)?zāi)康牧私馐茉囄锒拘詮?qiáng)度、性質(zhì)和可能的靶器官為選擇進(jìn)一步毒性試驗(yàn)的劑量和毒性判定指標(biāo)提供依據(jù)第一階段急性毒性試驗(yàn)?zāi)康?1測定經(jīng)口LD507d喂養(yǎng)試驗(yàn)動物皮膚、粘膜試驗(yàn)吸入、刺激閾濃度試驗(yàn)聯(lián)合急性毒性試驗(yàn)試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)項(xiàng)目12如劑量達(dá)每千克體重10g仍不引起動物死亡，則不必繼續(xù)測定以LD50或7d喂養(yǎng)試驗(yàn)的最小有作用劑量（MEL）與人的可能攝入量比較：＜10倍應(yīng)放棄，不允許用于食品＞10倍進(jìn)入下一階段毒理學(xué)試驗(yàn)10倍左右應(yīng)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，或用另一方法驗(yàn)證結(jié)果判定如劑量達(dá)每千克體重10g仍不引起動物死亡，則不必繼續(xù)測定結(jié)13第二階段蓄積毒性和致突變試驗(yàn)蓄積毒性試驗(yàn)致突變試驗(yàn)短期喂養(yǎng)試驗(yàn)第二階段蓄積毒性和致突變試驗(yàn)蓄積毒性試驗(yàn)14蓄積毒性試驗(yàn)

目的了解受試化學(xué)物是否具有蓄積毒性項(xiàng)目

蓄積系數(shù)法20d試驗(yàn)法凡急性毒性實(shí)驗(yàn)LD50>每千克體重10g的，可不進(jìn)行蓄積毒性試驗(yàn)結(jié)果判定k＜3強(qiáng)蓄積k≥3弱蓄積

1/20LD50有死亡，且有劑量-反應(yīng)關(guān)系為強(qiáng)蓄積，放棄

1/2LD50有死亡，其他組無死亡為弱蓄積蓄積毒性試驗(yàn)15目的對受試物的遺傳毒性和是否具有潛在的致癌性進(jìn)行篩選項(xiàng)目（四選三）細(xì)菌誘變試驗(yàn)

Ames試驗(yàn)為首選，其它有枯草桿菌試驗(yàn)、大腸桿菌試驗(yàn)小鼠骨髓微核試驗(yàn)或骨髓細(xì)胞染色體畸變分析顯性致死試驗(yàn)、小鼠精子畸形試驗(yàn)和睪丸生殖細(xì)胞染色體畸變分析任選一項(xiàng)DNA修復(fù)合成試驗(yàn)致突變試驗(yàn)?zāi)康膶κ茉囄锏倪z傳毒性和是否具有潛在的致癌性進(jìn)行篩選致16果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)小鼠淋巴瘤試驗(yàn)DNA合成抑制試驗(yàn)姐妹染色單體互換實(shí)驗(yàn)備選遺傳毒性試驗(yàn)備選遺傳毒性試驗(yàn)173項(xiàng)為陽性無論蓄積毒性如何，表示可能致癌性一般應(yīng)放棄2項(xiàng)為陽性

強(qiáng)蓄積性應(yīng)放棄弱蓄積性專家評議，權(quán)衡利弊

結(jié)果判定3項(xiàng)為陽性無論蓄積毒性如何，表示可能致癌性181項(xiàng)為陽性選擇2項(xiàng)備選致突變試驗(yàn)2項(xiàng)備選為陽性無論蓄積性如何應(yīng)放棄1項(xiàng)備選為陽性強(qiáng)蓄積性應(yīng)放棄弱蓄積性

進(jìn)入第三階段3項(xiàng)均為陰性

無論蓄積性如何進(jìn)入第三階段結(jié)果判定1項(xiàng)為陽性選擇2項(xiàng)備選致突變試驗(yàn)結(jié)果判定19短期喂養(yǎng)試驗(yàn)（30d喂養(yǎng)試驗(yàn)）目的

進(jìn)一步了解毒性作用初步估計(jì)無作用劑量(NOEL)結(jié)果判定未發(fā)現(xiàn)明顯毒性作用，綜合其他試驗(yàn)作出初步評價有明顯毒性作用，且有劑量-反應(yīng)關(guān)系，應(yīng)作進(jìn)一步的毒性試驗(yàn)短期喂養(yǎng)試驗(yàn)（30d喂養(yǎng)試驗(yàn)）目的20第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)

和代謝試驗(yàn)?zāi)康挠^察較長時間以不同劑量水平喂養(yǎng)后的毒性作用性質(zhì)和靶器官初步確定最大無作用劑量(NOEL,NoObservedEffectLevel)了解受試物對動物繁殖及對子代的致畸作用為慢性毒性和致癌試驗(yàn)的劑量選擇提供依據(jù)為評價受試物能否用于食品提供依據(jù)第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)

和代謝試驗(yàn)?zāi)康?1亞慢性毒性試驗(yàn)項(xiàng)目

90d

亞慢性毒性試驗(yàn)喂養(yǎng)致畸試驗(yàn)同批動物喂養(yǎng)繁殖試驗(yàn)傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)代謝試驗(yàn)（毒物動力學(xué)試驗(yàn)）亞慢性毒性試驗(yàn)項(xiàng)目22結(jié)果判定

以上述試驗(yàn)中任何一項(xiàng)最敏感指標(biāo)的NOEL與人的可能攝入量比較：≤100倍表示毒性較強(qiáng)應(yīng)放棄100倍~300倍進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)≥300倍

進(jìn)行安全性評價結(jié)果判定23傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)?zāi)康?/p>

了解受試物對胎仔是否具有致畸作用結(jié)果判定根據(jù)最敏感指標(biāo)的NOEL評價傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)?zāi)康?4代謝試驗(yàn)?zāi)康牧私馐茉囄镌隗w內(nèi)的吸收、分布和排泄的速度及蓄積性了解有無毒性代謝產(chǎn)物形成尋找可能的靶器官為選擇慢性毒性試驗(yàn)的動物種系提供依據(jù)代謝試驗(yàn)?zāi)康?5第四階段慢性毒性試驗(yàn)

和致癌試驗(yàn)?zāi)康牧私忾L期接觸受試物后的毒性作用性質(zhì)、靶器官和中毒機(jī)制，尤其是進(jìn)行性或不可逆的毒性作用。了解是否有致癌作用。確定最大無作用劑量，為制定每日容許攝入量(ADI:AcceptableDailyIntake),

最終評價受試物能否用于食品提供依據(jù)。第四階段慢性毒性試驗(yàn)

和致癌試驗(yàn)?zāi)康?6實(shí)際工作中，將兩年慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)結(jié)合在一個動物試驗(yàn)中進(jìn)行用兩種性別的大鼠和小鼠

實(shí)際工作中，將兩年慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)結(jié)合在一個動物試驗(yàn)中27結(jié)果判定根據(jù)慢性毒性試驗(yàn)的NOEL與人的可能攝入量比較是：≤50倍毒性較強(qiáng)應(yīng)放棄50倍~100倍專家評儀≥100倍考慮允許用于食品，制定ADI任何一個劑量有致癌作用，且有劑量-反應(yīng)關(guān)系，由專家共同評議。結(jié)果判定28計(jì)算ADI和最高殘留限量MRLs（mg/kg）=ADI，每日允許攝入量(acceptabledailyintake)

MRL，最大殘留限量(maximum

residue

limit)計(jì)算ADI和最高殘留限量MRLs（mg/kg）=ADI，每日29幾種常用食品添加劑的ADI值品名ADImg/kg最大使用量g/kg用途六偏磷酸鈉0-705.0方便面三聚磷酸鈉0-705.0方便面磷酸二氫鈣0-704.0面包，饅頭，餅干磷酸氫鈣0-701.0發(fā)酵制品，嬰兒食品過氧化苯甲酰0-400.06面粉熟化，增白硬酯酰乳酸鈣(CSL)0-202.0面包糕點(diǎn)硬酯酰乳酸鈉(SSL)0-202.0面包糕點(diǎn)苯甲酸0-50.2-1食品防腐山梨酸0-250.2-2食品防腐乳酸亞鐵0-0.80.2-0.5豆奶粉，豆粉丁基羥基茴香醚(BHA)0-0.50.1-0.2食用油脂，油炸食品，餅干，方便面，速煮米二丁羥基甲苯(BHT)0-0.30.2早餐谷類食品幾種常用食品添加劑的ADI值品名ADImg/kg最大使用量30毒理學(xué)中幾個重要指標(biāo)的圖示急性半數(shù)致死量無作用劑量每日容許攝入量檢測限殘留限量毒理學(xué)中幾個重要指標(biāo)的圖示急性半數(shù)致死量無作用劑量每日容許攝31二、獸藥安全性毒理學(xué)評價程序新獸藥一般毒性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范

新獸藥特殊毒性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范二、獸藥安全性毒理學(xué)評價程序新獸藥一般毒性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范

新獸32急性毒性試驗(yàn)

經(jīng)口或注射給藥的急性毒性試驗(yàn)

結(jié)果評定以大鼠一次經(jīng)口LD50(mg/kg)為標(biāo)準(zhǔn)：LD50＜1極毒1~50劇毒50~500中等毒500~5000低毒＞5000實(shí)際無毒急性毒性試驗(yàn)33

結(jié)果評定以兔涂皮LD50(mg/kg)為標(biāo)準(zhǔn)：LD50＜5極毒5~44劇毒44~350中等毒350~2180低毒＞2180實(shí)際無毒經(jīng)皮給藥的急性毒性試驗(yàn)經(jīng)皮給藥的急性毒性試驗(yàn)34亞慢性毒性試驗(yàn)動物大鼠（100~200g）或小鼠（15~20g)試驗(yàn)周期根據(jù)臨床或生產(chǎn)實(shí)際用藥時間確定用藥時間（d）試驗(yàn)周期（d）1~31414283090＞30180亞慢性毒性試驗(yàn)動物大鼠（100~200g）或小鼠（1535數(shù)據(jù)匯總成表，用方差分析或X2統(tǒng)計(jì)處理，P＜0.05并具有劑量-反應(yīng)關(guān)系，毒性較強(qiáng)病理變化攝成照片，與對照組比較根據(jù)中毒癥狀及停藥后組織和功能損害的發(fā)展及恢復(fù)情況，寫出評價報(bào)告

結(jié)果處理結(jié)果處理36新獸藥特殊毒性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范

Ames試驗(yàn)必做

體外哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞（CHO、CHL)致突變?nèi)旧w畸變試驗(yàn)選做

特微核試驗(yàn)必做殊體內(nèi)精子畸形試驗(yàn)任選毒睪丸精原細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)

一項(xiàng)性顯性致死試驗(yàn)上2項(xiàng)陽性時必做傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)一般獸藥必做致畸喂養(yǎng)繁殖試驗(yàn)飼料藥物添加劑喂養(yǎng)致畸試驗(yàn)必須增做新獸藥特殊毒性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范37我國代表性的安全性評價程序《食品安全性毒理學(xué)評價程序》《農(nóng)藥毒性試驗(yàn)方法暫行規(guī)定》《化妝品安全性毒理學(xué)評價程序和方法》《中華人民共和國藥品管理法》《化學(xué)危險品安全管理?xiàng)l例》我國代表性的安全性評價程序《食品安全性毒理學(xué)評價程序》38食品安全性毒理學(xué)評價程序和試驗(yàn)方法

（共21個標(biāo)準(zhǔn)）

GB15193.1-2003食品安全性毒理學(xué)評價程序GB15193.2-2003食品毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范GB15193.3-2003急性毒性試驗(yàn)GB15193.4-2003鼠傷寒沙門氏菌/哺乳動物微粒體酶試驗(yàn)

GB15193.5-2003骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)GB15193.6-2003哺乳動物骨髓細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)GB15193.7-2003小鼠精子畸形試驗(yàn)GB15193.8-2003小鼠睪丸染色體畸變試驗(yàn)GB15193.9-2003顯性致死試驗(yàn)GB15193.10-2003非程序性DNA合成試驗(yàn)

GB15193.11-2003果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)食品安全性毒理學(xué)評價程序和試驗(yàn)方法

（共21個標(biāo)準(zhǔn)）GB39食品安全性毒理學(xué)評價程序和試驗(yàn)方法

（共21個標(biāo)準(zhǔn)）GB15193.12-2003體外哺乳類細(xì)胞(V79/HGPRT)基因突變試驗(yàn)

GB15193.13-200330天和90天喂養(yǎng)試驗(yàn)GB15193.14-2003致畸試驗(yàn)GB15193.15-2003繁殖試驗(yàn)GB15193.16-2003代謝試驗(yàn)GB15193.17-2003慢性毒性和致癌試驗(yàn)GB15193.18-2003日容許攝入量(ADI)的制定

GB15193.19-2003致突變物、致畸物和致癌物的處理方法GB15193.20-2003TK基因突變試驗(yàn)GB15193.21-2003受試物處理方法食品安全性毒理學(xué)評價程序和試驗(yàn)方法

（共21個標(biāo)準(zhǔn)）GB140《動物毒理學(xué)》課件：第七章-安全性毒理學(xué)評價41《動物毒理學(xué)》課件：第七章-安全性毒理學(xué)評價42安全性毒性學(xué)評價原則我國創(chuàng)新的物質(zhì)1~4階段試驗(yàn)已知物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同的衍生物或類似物，根據(jù)1~3階段結(jié)果判斷是否進(jìn)行第4階段試驗(yàn)已知化學(xué)物質(zhì)，WHO已公布ADI，且產(chǎn)品質(zhì)量規(guī)格與國外產(chǎn)品一致，先進(jìn)行1~2階段試驗(yàn)，結(jié)果與國外一致，不作進(jìn)一步試驗(yàn)；結(jié)果不一致，則進(jìn)行第3階段試驗(yàn)安全性毒性學(xué)評價原則我國創(chuàng)新的物質(zhì)1~4階段試驗(yàn)43良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLP)良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLP)44本章的目的要求進(jìn)一步了解安全性的概念及安全性評價程序概況。熟悉安全性毒理學(xué)評價程序的基本內(nèi)容。掌握食品和藥品安全性毒理學(xué)評價程序，包括試驗(yàn)階段、試驗(yàn)項(xiàng)目和評價。本章的目的要求45重點(diǎn)和難點(diǎn)食品安全性毒理學(xué)評價程序。安全性毒理學(xué)評價程序中各階段的試驗(yàn)項(xiàng)目及其評價。重點(diǎn)和難點(diǎn)46思考題簡述食品安全性毒理學(xué)評價程序的內(nèi)容。獸藥安全性毒理學(xué)評價中應(yīng)注意什么問題。

思考題簡述食品安全性毒理學(xué)評價程序的內(nèi)容。47第七章安全性毒理學(xué)評價第七章安全性毒理學(xué)評價48本章提綱第一節(jié)概述一、基本概念二、毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)容三、安全性評價中應(yīng)注意的問題第二節(jié)化學(xué)物安全性毒理學(xué)評價程序一、食品安全性毒理學(xué)評價程序第一階段急性毒性試驗(yàn)第二階段蓄積毒性和致突變試驗(yàn)第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)第四階段慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)二、獸藥安全性毒理學(xué)評價程序本章提綱第一節(jié)概述49第一節(jié)概述一、基本概念二、毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)容三、安全性評價中應(yīng)注意的問題第一節(jié)概述一、基本概念50一、基本概念安全(safety)指一種化學(xué)物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對人畜不產(chǎn)生任何損害，即不引起急性、慢性中毒，也不至于對接觸者及后代產(chǎn)生潛在的危害。一、基本概念安全(safety)51安全性毒理學(xué)評價安全性毒理學(xué)評價(toxicologicalsafetyevaluation)

指對人畜所使用化學(xué)物質(zhì)的安全性作出評價的研究過程。即通過對實(shí)驗(yàn)動物和人畜的觀察，闡明某種物質(zhì)的毒性及其潛在的危害，對該物質(zhì)能否投入市場作出取舍的決定，或提出人畜安全的接觸條件。安全性毒理學(xué)評價安全性毒理學(xué)評價(toxicologica52試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作文獻(xiàn)調(diào)研了解受試物的基本資料產(chǎn)品概述化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、定量分析方法、成分和雜質(zhì)、原料和中間體使用情況劑量、途徑、效益、健康影響受試樣品選用人畜實(shí)際接觸和應(yīng)用的固定產(chǎn)品，不用純品，以反映實(shí)際接觸的情況實(shí)驗(yàn)動物多用大鼠二、安全性毒理學(xué)評價程序的內(nèi)容試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作文獻(xiàn)調(diào)研了解受試物的基本資料二、安全性毒理學(xué)53安全性毒理學(xué)評價程序的階段劃分第一階段急性毒性試驗(yàn)第二階段蓄積毒性和致突變試驗(yàn)第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)第四階段慢性毒性和致癌試驗(yàn)安全性毒理學(xué)評價程序的階段劃分第一階段急性毒性試驗(yàn)54三、安全性評價中應(yīng)注意的問題實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)化

良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLP)標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)熟悉毒理學(xué)試驗(yàn)方法的特點(diǎn)評價結(jié)論的高度綜合性毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)社會效益經(jīng)濟(jì)效益對環(huán)境質(zhì)量和自然資源的影響三、安全性評價中應(yīng)注意的問題實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)55第二節(jié)化學(xué)物安全性毒理學(xué)評價程序一、食品安全性毒理學(xué)評價程序第一階段急性毒性試驗(yàn)第二階段蓄積毒性和致突變試驗(yàn)第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)第四階段慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)二、獸藥安全性毒理學(xué)評價程序第二節(jié)化學(xué)物安全性毒理學(xué)評價程序一、食品安全性毒理學(xué)56一、食品安全性毒理學(xué)評價程序

第一階段急性毒性試驗(yàn)第二階段蓄積毒性和致突變試驗(yàn)第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)第四階段慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)一、食品安全性毒理學(xué)評價程序

第一階段急性毒性試驗(yàn)57第一階段急性毒性試驗(yàn)?zāi)康牧私馐茉囄锒拘詮?qiáng)度、性質(zhì)和可能的靶器官為選擇進(jìn)一步毒性試驗(yàn)的劑量和毒性判定指標(biāo)提供依據(jù)第一階段急性毒性試驗(yàn)?zāi)康?8測定經(jīng)口LD507d喂養(yǎng)試驗(yàn)動物皮膚、粘膜試驗(yàn)吸入、刺激閾濃度試驗(yàn)聯(lián)合急性毒性試驗(yàn)試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)項(xiàng)目59如劑量達(dá)每千克體重10g仍不引起動物死亡，則不必繼續(xù)測定以LD50或7d喂養(yǎng)試驗(yàn)的最小有作用劑量（MEL）與人的可能攝入量比較：＜10倍應(yīng)放棄，不允許用于食品＞10倍進(jìn)入下一階段毒理學(xué)試驗(yàn)10倍左右應(yīng)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，或用另一方法驗(yàn)證結(jié)果判定如劑量達(dá)每千克體重10g仍不引起動物死亡，則不必繼續(xù)測定結(jié)60第二階段蓄積毒性和致突變試驗(yàn)蓄積毒性試驗(yàn)致突變試驗(yàn)短期喂養(yǎng)試驗(yàn)第二階段蓄積毒性和致突變試驗(yàn)蓄積毒性試驗(yàn)61蓄積毒性試驗(yàn)

目的了解受試化學(xué)物是否具有蓄積毒性項(xiàng)目

蓄積系數(shù)法20d試驗(yàn)法凡急性毒性實(shí)驗(yàn)LD50>每千克體重10g的，可不進(jìn)行蓄積毒性試驗(yàn)結(jié)果判定k＜3強(qiáng)蓄積k≥3弱蓄積

1/20LD50有死亡，且有劑量-反應(yīng)關(guān)系為強(qiáng)蓄積，放棄

1/2LD50有死亡，其他組無死亡為弱蓄積蓄積毒性試驗(yàn)62目的對受試物的遺傳毒性和是否具有潛在的致癌性進(jìn)行篩選項(xiàng)目（四選三）細(xì)菌誘變試驗(yàn)

Ames試驗(yàn)為首選，其它有枯草桿菌試驗(yàn)、大腸桿菌試驗(yàn)小鼠骨髓微核試驗(yàn)或骨髓細(xì)胞染色體畸變分析顯性致死試驗(yàn)、小鼠精子畸形試驗(yàn)和睪丸生殖細(xì)胞染色體畸變分析任選一項(xiàng)DNA修復(fù)合成試驗(yàn)致突變試驗(yàn)?zāi)康膶κ茉囄锏倪z傳毒性和是否具有潛在的致癌性進(jìn)行篩選致63果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)小鼠淋巴瘤試驗(yàn)DNA合成抑制試驗(yàn)姐妹染色單體互換實(shí)驗(yàn)備選遺傳毒性試驗(yàn)備選遺傳毒性試驗(yàn)643項(xiàng)為陽性無論蓄積毒性如何，表示可能致癌性一般應(yīng)放棄2項(xiàng)為陽性

強(qiáng)蓄積性應(yīng)放棄弱蓄積性專家評議，權(quán)衡利弊

結(jié)果判定3項(xiàng)為陽性無論蓄積毒性如何，表示可能致癌性651項(xiàng)為陽性選擇2項(xiàng)備選致突變試驗(yàn)2項(xiàng)備選為陽性無論蓄積性如何應(yīng)放棄1項(xiàng)備選為陽性強(qiáng)蓄積性應(yīng)放棄弱蓄積性

進(jìn)入第三階段3項(xiàng)均為陰性

無論蓄積性如何進(jìn)入第三階段結(jié)果判定1項(xiàng)為陽性選擇2項(xiàng)備選致突變試驗(yàn)結(jié)果判定66短期喂養(yǎng)試驗(yàn)（30d喂養(yǎng)試驗(yàn)）目的

進(jìn)一步了解毒性作用初步估計(jì)無作用劑量(NOEL)結(jié)果判定未發(fā)現(xiàn)明顯毒性作用，綜合其他試驗(yàn)作出初步評價有明顯毒性作用，且有劑量-反應(yīng)關(guān)系，應(yīng)作進(jìn)一步的毒性試驗(yàn)短期喂養(yǎng)試驗(yàn)（30d喂養(yǎng)試驗(yàn)）目的67第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)

和代謝試驗(yàn)?zāi)康挠^察較長時間以不同劑量水平喂養(yǎng)后的毒性作用性質(zhì)和靶器官初步確定最大無作用劑量(NOEL,NoObservedEffectLevel)了解受試物對動物繁殖及對子代的致畸作用為慢性毒性和致癌試驗(yàn)的劑量選擇提供依據(jù)為評價受試物能否用于食品提供依據(jù)第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)

和代謝試驗(yàn)?zāi)康?8亞慢性毒性試驗(yàn)項(xiàng)目

90d

亞慢性毒性試驗(yàn)喂養(yǎng)致畸試驗(yàn)同批動物喂養(yǎng)繁殖試驗(yàn)傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)代謝試驗(yàn)（毒物動力學(xué)試驗(yàn)）亞慢性毒性試驗(yàn)項(xiàng)目69結(jié)果判定

以上述試驗(yàn)中任何一項(xiàng)最敏感指標(biāo)的NOEL與人的可能攝入量比較：≤100倍表示毒性較強(qiáng)應(yīng)放棄100倍~300倍進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)≥300倍

進(jìn)行安全性評價結(jié)果判定70傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)?zāi)康?/p>

了解受試物對胎仔是否具有致畸作用結(jié)果判定根據(jù)最敏感指標(biāo)的NOEL評價傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)?zāi)康?1代謝試驗(yàn)?zāi)康牧私馐茉囄镌隗w內(nèi)的吸收、分布和排泄的速度及蓄積性了解有無毒性代謝產(chǎn)物形成尋找可能的靶器官為選擇慢性毒性試驗(yàn)的動物種系提供依據(jù)代謝試驗(yàn)?zāi)康?2第四階段慢性毒性試驗(yàn)

和致癌試驗(yàn)?zāi)康牧私忾L期接觸受試物后的毒性作用性質(zhì)、靶器官和中毒機(jī)制，尤其是進(jìn)行性或不可逆的毒性作用。了解是否有致癌作用。確定最大無作用劑量，為制定每日容許攝入量(ADI:AcceptableDailyIntake),

最終評價受試物能否用于食品提供依據(jù)。第四階段慢性毒性試驗(yàn)

和致癌試驗(yàn)?zāi)康?3實(shí)際工作中，將兩年慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)結(jié)合在一個動物試驗(yàn)中進(jìn)行用兩種性別的大鼠和小鼠

實(shí)際工作中，將兩年慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)結(jié)合在一個動物試驗(yàn)中74結(jié)果判定根據(jù)慢性毒性試驗(yàn)的NOEL與人的可能攝入量比較是：≤50倍毒性較強(qiáng)應(yīng)放棄50倍~100倍專家評儀≥100倍考慮允許用于食品，制定ADI任何一個劑量有致癌作用，且有劑量-反應(yīng)關(guān)系，由專家共同評議。結(jié)果判定75計(jì)算ADI和最高殘留限量MRLs（mg/kg）=ADI，每日允許攝入量(acceptabledailyintake)

MRL，最大殘留限量(maximum

residue

limit)計(jì)算ADI和最高殘留限量MRLs（mg/kg）=ADI，每日76幾種常用食品添加劑的ADI值品名ADImg/kg最大使用量g/kg用途六偏磷酸鈉0-705.0方便面三聚磷酸鈉0-705.0方便面磷酸二氫鈣0-704.0面包，饅頭，餅干磷酸氫鈣0-701.0發(fā)酵制品，嬰兒食品過氧化苯甲酰0-400.06面粉熟化，增白硬酯酰乳酸鈣(CSL)0-202.0面包糕點(diǎn)硬酯酰乳酸鈉(SSL)0-202.0面包糕點(diǎn)苯甲酸0-50.2-1食品防腐山梨酸0-250.2-2食品防腐乳酸亞鐵0-0.80.2-0.5豆奶粉，豆粉丁基羥基茴香醚(BHA)0-0.50.1-0.2食用油脂，油炸食品，餅干，方便面，速煮米二丁羥基甲苯(BHT)0-0.30.2早餐谷類食品幾種常用食品添加劑的ADI值品名ADImg/kg最大使用量77毒理學(xué)中幾個重要指標(biāo)的圖示急性半數(shù)致死量無作用劑量每日容許攝入量檢測限殘留限量毒理學(xué)中幾個重要指標(biāo)的圖示急性半數(shù)致死量無作用劑量每日容許攝78二、獸藥安全性毒理學(xué)評價程序新獸藥一般毒性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范

新獸藥特殊毒性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范二、獸藥安全性毒理學(xué)評價程序新獸藥一般毒性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范

新獸79急性毒性試驗(yàn)

經(jīng)口或注射給藥的急性毒性試驗(yàn)

結(jié)果評定以大鼠一次經(jīng)口LD50(mg/kg)為標(biāo)準(zhǔn)：LD50＜1極毒1~50劇毒50~500中等毒500~5000低毒＞5000實(shí)際無毒急性毒性試驗(yàn)80

結(jié)果評定以兔涂皮LD50(mg/kg)為標(biāo)準(zhǔn)：LD50＜5極毒5~44劇毒44~350中等毒350~2180低毒＞2180實(shí)際無毒經(jīng)皮給藥的急性毒性試驗(yàn)經(jīng)皮給藥的急性毒性試驗(yàn)81亞慢性毒性試驗(yàn)動物大鼠（100~200g）或小鼠（15~20g)試驗(yàn)周期根據(jù)臨床或生產(chǎn)實(shí)際用藥時間確定用藥時間（d）試驗(yàn)周期（d）1~31414283090＞30180亞慢性毒性試驗(yàn)動物大鼠（100~200g）或小鼠（1582數(shù)據(jù)匯總成表，用方差分析或X2統(tǒng)計(jì)處理，P＜0.05并具有劑量-反應(yīng)關(guān)系，毒性較強(qiáng)病理變化攝成照片，與對照組比較根據(jù)中毒癥狀及停藥后組織和功能損害的發(fā)展及恢復(fù)情況，寫出評價報(bào)告

結(jié)果處理結(jié)果處理83新獸藥特殊毒性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范

Ames試驗(yàn)必做

體外哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞（CHO、CHL)致突變?nèi)旧w畸變試驗(yàn)選做

特微核試驗(yàn)必做殊體內(nèi)精子畸形試驗(yàn)任選毒睪丸精原細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)

一項(xiàng)性顯性致死試驗(yàn)上2項(xiàng)陽性時必做傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)一般獸藥必做致畸喂養(yǎng)繁殖試驗(yàn)