《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》生化遺傳病—分子病—血紅蛋白病《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》本章主要內(nèi)容Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和發(fā)育演化特點(diǎn)珠蛋白基因的突變類型血紅蛋白病的發(fā)病機(jī)制本章主要內(nèi)容生化遺傳病:由于基因缺陷導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)或酶的結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常，從而引起機(jī)體功能障礙而導(dǎo)致的疾病1、分子病2、酶蛋白?。ㄟz傳性酶病、先天性代謝缺陷等）生化遺傳病:1、分子病分子病(moleculardisease):由于基因缺陷導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子(除酶蛋白)結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常，從而引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。⑴

血紅蛋白病

(運(yùn)輸性蛋白?。?/p>

血漿蛋白病（如凝血及抗凝血因子缺乏癥的血友病）⑶

受體蛋白?。ㄈ缂易逍愿吣懝檀佳Y）⑷

膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白?。ㄈ绺味?fàn)詈俗冃?、胱氨酸尿癥）⑸

膠原蛋白病（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等）⑹

免疫蛋白缺陷?。ㄈ缦忍煨悦庖呷毕莶。?/p>

蛋白質(zhì)構(gòu)像病分子病(moleculardisease):⑴血紅蛋白酶蛋白病：（遺傳性酶病、先天性代謝缺陷等）由于基因缺陷導(dǎo)致酶蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常，從而引起代謝障礙的一類疾病。⑴

氨基酸代謝（缺陷）?、?/p>

糖代謝（缺陷）?、?/p>

脂代謝（缺陷）?、?/p>

核酸代謝（缺陷）?、?/p>

內(nèi)分泌代謝（缺陷）病⑹

溶酶體沉積?、?/p>

藥物代謝（缺陷）?、?/p>

維生素代謝（缺陷）病酶蛋白?。海ㄟz傳性酶病、先天性代謝缺陷等）⑴氨基酸代謝（一、血紅蛋白病的概念一、血紅蛋白病的概念血紅蛋白(Hb)是由珠蛋白和血紅素組成的復(fù)合蛋白質(zhì).血紅蛋白?。╤emoglobinopathydisease）是指由于珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異?；蛑榈鞍缀铣蓴?shù)量異常所引起的疾病。血紅蛋白(Hb)是由珠蛋白和血紅素組成的復(fù)合蛋白質(zhì).血紅蛋白二、人類Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和發(fā)育演化二、人類Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和發(fā)育演化Hb的分子結(jié)構(gòu)Hb的基因表達(dá)Hb的發(fā)育演化Hb的分子結(jié)構(gòu)（一）Hb的分子結(jié)構(gòu)1、Hb是四聚體——四個(gè)亞單位（亞基）（1個(gè)亞單位=1條珠蛋白多肽鏈+1個(gè)血紅素輔基）（一）Hb的分子結(jié)構(gòu)1、Hb是四聚體——四個(gè)亞單位（亞基）2、構(gòu)成Hb的珠蛋白多肽鏈主要有6種類型α、ζ、β、δ、γ、εα和ζ稱為α類鏈，由141個(gè)氨基酸組成β、δ、γ和ε稱為β類鏈或非α鏈，由146個(gè)氨基酸組成2、構(gòu)成Hb的珠蛋白多肽鏈主要有6種類型α、ζ、β、δ、發(fā)育階段血紅蛋白類型分子組成胚胎

HbGower122

HbGower222

HbPortland22

胎兒

HbF2

2

成人

HbA22

HbA222

3、上述6種不同的珠蛋白鏈在人體發(fā)育不同階段組合形成6種不同類型的Hb。發(fā)育階段血紅蛋白類型分子組成胚胎HbGower12兩對(duì)四條珠蛋白鏈血紅素一對(duì)α類鏈（141個(gè)aa）一對(duì)β類鏈（146個(gè)aa）α鏈ζ鏈β鏈ε

γ

δ鏈4、正常Hb由一對(duì)相同α類鏈和一對(duì)相同β類鏈組成兩對(duì)四條一對(duì)α類鏈（141個(gè)aa）α鏈β鏈4、正常Hb由一對(duì)（二）Hb的基因表達(dá)1、珠蛋白基因組成—α珠蛋白基因簇

β珠蛋白基因簇α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P151個(gè)ζ2個(gè)α(2n體細(xì)胞含4個(gè)α)1個(gè)ε

2個(gè)γ(Gγ和

Aγ)1個(gè)δ1個(gè)β(2n體細(xì)胞含2個(gè)β)（二）Hb的基因表達(dá)1、珠蛋白基因組成—α珠蛋白基因簇α珠

1

21

5‘3’16pter-p13.31313299100141α珠蛋白基因簇定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800）總長度為30kb按5′→3′方向排列順序?yàn)椋?′-ζ-α2-α1-3′一條16號(hào)染色體有2個(gè)α基因(用αA表示)，正常2n細(xì)胞有4個(gè)α基因11p15.4-pter

εG

Aψ1δβ5’3’13031104105146β珠蛋白基因簇定位于11p15.5（OMIM#141900）總長度為60kb按5′→3′方向排列順序?yàn)椋?′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′一條11號(hào)染色體有1個(gè)β基因(用βA表示)，正常2n細(xì)胞有2個(gè)β基因11p15.4-pterε2、每個(gè)珠蛋白基因=3個(gè)外顯子+2個(gè)內(nèi)含子131329910014113031104105146α基因β基因2、每個(gè)珠蛋白基因=3個(gè)外顯子+2個(gè)內(nèi)含子1313、珠蛋白基因的表達(dá)是按照特定的質(zhì)量、數(shù)量和時(shí)空有規(guī)律地依次進(jìn)行表達(dá)。（發(fā)育過程中α類珠蛋白基因和β類珠蛋白基因的表達(dá)順序與其排列先后順序相一致，即發(fā)育早期是5′端ζ基因和ε、γ基因表達(dá)；成人期主要為3′端的α2、α1基因和β基因表達(dá)）3、珠蛋白基因的表達(dá)是按照特定的質(zhì)量、數(shù)量和時(shí)空有規(guī)律地依次α珠蛋白基因簇α珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)δζεαγβα（三）Hb的發(fā)育演化0246α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P15一條chr上的gene

ζ

α2

α1

εGγ

Aγ

δ

β珠蛋白鏈

ζ

α

ε

γ

δ

β珠蛋白鏈組合ζ2ε2α2ε2ζ2γ2α2γ2α2δ2α2β2Hb名稱HbGower1HbGower2HbPortlandHbFHbA2HbAHb形成和存在時(shí)期胚胎胚胎胚胎胎兒成人少量成人主要人類Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和發(fā)育演化★α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P15一條chr上分子病課件三、珠蛋白基因的突變類型三、珠蛋白基因的突變類型點(diǎn)突變移碼突變密碼子缺失或插入基因缺失融合基因點(diǎn)突變（一）點(diǎn)突變（單個(gè)堿基取代）1、錯(cuò)義突變：某個(gè)堿基（核苷酸）被取代導(dǎo)致肽鏈中某個(gè)氨基酸被另一個(gè)氨基酸取代。α、β基因中存在大量的錯(cuò)義突變，其中大多不產(chǎn)生表型異常。鐮型細(xì)胞貧血(HbS病):β基因的6位密碼子的GAG(谷氨酸)→GTG(纈氨酸)是最常見和最嚴(yán)重的錯(cuò)義突變。（一）點(diǎn)突變（單個(gè)堿基取代）1、錯(cuò)義突變：2、無義突變：某個(gè)堿基（核苷酸）被取代后導(dǎo)致編碼氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，使肽鏈合成提前終止，形成無功能或功能異常的肽鏈。Hb–MckeesRocks（Hb–MR）：β基因的145位密碼子的UAU(酪氨酸)→UAA(終止密碼子)2、無義突變：3、終止密碼子突變：終止密碼子的某個(gè)堿基被取代后導(dǎo)致其成為一個(gè)編碼氨基酸的密碼子，使肽鏈合成延長，直到下一個(gè)終止密碼子出現(xiàn)才停止翻譯。Hb–ConstantSpring（Hb–CS）：α基因的142位密碼子的TAA(終止密碼子)→CAA(谷氨酰胺)3、終止密碼子突變：（二）移碼突變基因中缺失或者插入一個(gè)或多個(gè)堿基（排除3或3的倍數(shù)堿基），致使后面的堿基移位，重新編碼，導(dǎo)致珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)異?；蚝铣伤俾矢淖儭bWayne：α基因的138位的TCC缺失一個(gè)C（二）移碼突變基因中缺失或者插入一個(gè)或多個(gè)堿基（排除3或3的（三）密碼子缺失或插入基因中缺失或者插入一個(gè)或多個(gè)密碼子（缺失或者插入3或3的倍數(shù)堿基），導(dǎo)致所編碼的肽鏈比正常的肽鏈缺失或增加一個(gè)或幾個(gè)氨基酸。HbCatonsville：α基因的37與38位密碼子之間插入一個(gè)谷氨酸密碼子（3個(gè)堿基）（三）密碼子缺失或插入基因中缺失或者插入一個(gè)或多個(gè)密碼子（缺（四）基因缺失珠蛋白基因的缺失導(dǎo)致不同的珠蛋白合成障礙，形成不同類型的地中海貧血。（四）基因缺失珠蛋白基因的缺失導(dǎo)致不同的珠蛋白合成障礙，（五）融合基因（fusiongene）RD時(shí)同源染色體的錯(cuò)誤聯(lián)會(huì)導(dǎo)致不等交換，從而形成的兩個(gè)非同源基因部分片斷拼接而成的基因。β地中海貧血：HbLepore：α2δβ2(正常β鏈→δβ融合鏈)Hbanti–Lepore：α2βδ2(正常β鏈→βδ融合鏈)（五）融合基因（fusiongene）RD時(shí)同源染色體的錯(cuò)分子病課件四、血紅蛋白病的分類及形成機(jī)制四、血紅蛋白病的分類及形成機(jī)制異常血紅蛋白病地中海貧血異常血紅蛋白?。ㄒ唬┊惓Ｑt蛋白病1、定義：由于珠蛋白基因缺陷（主要是基因結(jié)構(gòu)改變）導(dǎo)致珠蛋白多肽鏈“分子結(jié)構(gòu)異常形成異常血紅蛋白”所致的遺傳性血液病

基因突變：珠蛋白基因結(jié)構(gòu)改變（如錯(cuò)義突變）蛋白質(zhì)改變：珠蛋白分子結(jié)構(gòu)改變異常血紅蛋白（一）異常血紅蛋白病1、定義：基因突變：珠蛋白基因結(jié)構(gòu)改變（2、常見的異常血紅蛋白病HbS?。ㄧ牋罴?xì)胞貧血）HbM病（高鐵血紅蛋白癥）不穩(wěn)定血紅蛋白病HbC病2、常見的異常血紅蛋白病HbS?。ㄧ牋罴?xì)胞貧血）遺傳方式：AR遺傳?；蛲蛔儯害轮榈鞍谆蝈e(cuò)義突變，即第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG（A→T），使其編碼的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸。異常Hb：HbS(β6谷→纈)。主要表現(xiàn)：異常HbS溶解度下降，導(dǎo)致紅細(xì)胞鐮變，出現(xiàn)：①鐮變紅細(xì)胞引起血粘性增加，易使微細(xì)血管栓塞，造成組織缺氧，甚至壞死，產(chǎn)生肌肉痛、骨骼痛、腹痛等痛性危象；②同時(shí)鐮狀細(xì)胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細(xì)血管時(shí)，不易變形通過，擠壓時(shí)易破裂，導(dǎo)致溶血性貧血。

3、鐮狀細(xì)胞貧血(sicklecellanemia，HbS病)遺傳方式：AR遺傳。3、鐮狀細(xì)胞貧血(sicklecellSicklecelldisease(HbS)HerrickSicklecelldisease(HbS)HerriBetachain——6GluValBetachain——6GluVal分子病課件分子病課件O2HbAHbSO2HbAHbS分子病課件分子病課件分子病課件（二）地中海貧血(thalassemia)

（珠蛋白生成障礙性貧血）1、定義由于珠蛋白基因缺陷(包括數(shù)目缺失或結(jié)構(gòu)改變)導(dǎo)致某種“珠蛋白合成速率降低(合成數(shù)量減少）造成α類鏈與非α鏈(β類鏈)的數(shù)量不平衡”

，從而引起的遺傳性血液病

?；蛲蛔儯褐榈鞍谆驍?shù)目改變（缺失）或結(jié)構(gòu)改變（多種）蛋白質(zhì)改變：珠蛋白分子合成數(shù)量減少α與β數(shù)量不平衡（二）地中海貧血(thalassemia)1、定義基因突變2、地中海貧血的類型α地中海貧血β地中海貧血δ地中海貧血2、地中海貧血的類型α地中海貧血3、α地中海貧血(α地貧)⑴

α地中海貧血的定義由于16P13上的α珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致α珠蛋白鏈的合成部分或全部缺失。3、α地中海貧血(α地貧)⑴α地中海貧血的定義一條16號(hào)染色體上2個(gè)α基因的組合類型αA

：1條16P13上兩個(gè)α均正?！伪缎挺?

(α地貧1)：1條16P13上兩個(gè)α基因喪失功能——異常單倍型α+

(α地貧2)：1條16P13上一個(gè)α基因喪失功能——異常單倍型上述三種單倍型αA、α0

和α+

分別組合成不同的基因型，并形成不同的表現(xiàn)型（臨床類型）（相鄰分布的兩個(gè)α基因往往作為一個(gè)整體而連鎖傳遞，故常常將αA、α0和α+視作三種復(fù)等位基因）

1

21

5‘3’⑵

α基因的單倍型類型一條16號(hào)染色體上2個(gè)α基因的組合類型上述三種單倍型αA、臨床類型基因型圖解缺陷gene數(shù)合成αprotein正常NormalA/A/0100%HbBart’s胎兒水腫綜合癥(HemoglobinBarts)α0

/α0

－－/－－

40HbH病α＋/α0

－/－－

325%標(biāo)準(zhǔn)型α地中海貧血(α珠蛋白生成障礙性貧血性狀)αA/α0

/－－

250%α＋/α＋－/－

250%靜止型α地中海貧血(α珠蛋白生成障礙性貧血靜止型攜帶者)αA/α＋/－175%⑶α地中海貧血常見臨床類型及基因型★臨床類型基因型圖解缺陷gene數(shù)合成αproteinHbBHbBart’s胎兒水腫綜合癥：胎兒期，由于α鏈全部缺失，相對(duì)剩余的γ鏈形成γ4---HbBart，與氧親和力極高，導(dǎo)致胎兒嚴(yán)重缺氧，繼而組織水腫，形成死胎HbH病：出生后，由于α鏈部分缺失，相對(duì)剩余的β鏈形成β4---HbH，與氧親和力極高，導(dǎo)致新生兒缺氧，貧血，溶血等。臨床上屬于重型。標(biāo)準(zhǔn)型α地中海貧血：臨床上屬于輕型。靜止型α地中海貧血：基因型為攜帶異?；颍é?

）和正?；颍é罙

）的雜合子，臨床表現(xiàn)正常，為攜帶者。HbBart’s胎兒水腫綜合癥：胎兒期，由于α鏈全部缺失，相⑷

α地中海貧血的假設(shè)婚配型分析HbH病之間的婚配。HbH病與標(biāo)準(zhǔn)型之間的婚配。標(biāo)準(zhǔn)型之間的婚配。標(biāo)準(zhǔn)型與靜止型之間的婚配。靜止型之間的婚配。HbH病、標(biāo)準(zhǔn)型、靜止型分別與正常人之間的婚配。⑷α地中海貧血的假設(shè)婚配型分析αA

/α+

αAα+αAα+αA