藥品技術轉(zhuǎn)讓現(xiàn)場檢查要點安徽省食品藥品審評認證中心陳菡2014年1月藥品技術轉(zhuǎn)讓現(xiàn)場檢查要點安徽省食品藥品審評認證138號文件部分內(nèi)容回顧檢查組織和檢查前準備現(xiàn)場檢查和檢查要點38號文件部分內(nèi)容回顧238號文件部分內(nèi)容回顧（三）放棄全廠或部分劑型生產(chǎn)改造的藥品生產(chǎn)企業(yè)，可將相應品種生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)讓給已通過新修訂藥品GMP認證的企業(yè)，但同一劑型所有品種生產(chǎn)技術僅限于一次性轉(zhuǎn)讓給一家藥品生產(chǎn)企業(yè)。放棄原料藥GMP改造的，相應藥品品種可進行技術轉(zhuǎn)讓，轉(zhuǎn)入方接受轉(zhuǎn)讓后再進行新修訂藥品GMP認證。

38號文件部分內(nèi)容回顧（三）放棄全廠或部分劑型生產(chǎn)改造的藥品3對技術轉(zhuǎn)讓補充申請的審評，應嚴格按照38號文件要求，重點關注技術轉(zhuǎn)讓前后藥品質(zhì)量的一致性，技術轉(zhuǎn)讓過程不得涉及國家食品藥品監(jiān)督管理總局審評審批事項內(nèi)容的變更（如修改藥品注冊標準、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝等）。對技術轉(zhuǎn)讓補充申請的審評，應嚴格按照38號文件要求，重點關注4轉(zhuǎn)出方：工藝成熟，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控

技術轉(zhuǎn)移：生產(chǎn)工藝質(zhì)控方法轉(zhuǎn)入方:達到工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控轉(zhuǎn)出方：工藝成熟，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控5可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更6技術轉(zhuǎn)移或生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移是重大變更企業(yè)按照注冊核準的轉(zhuǎn)移工藝要求,持續(xù)穩(wěn)定地進行藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制，生產(chǎn)出符合其預定用途和質(zhì)量標準的產(chǎn)品。1、轉(zhuǎn)入方藥品生產(chǎn)企業(yè)是否具備相應技術轉(zhuǎn)讓品種的生產(chǎn)條件和質(zhì)量控制措施。2、申報資料、現(xiàn)場資料、實際生產(chǎn)過程的一致性；生產(chǎn)工藝是否與注冊申報資料一致；技術轉(zhuǎn)移或生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移是重大變更73、企業(yè)是否已經(jīng)完成轉(zhuǎn)移，做好上市生產(chǎn)準備4、支持轉(zhuǎn)移生產(chǎn)可行性和穩(wěn)定生產(chǎn)的數(shù)據(jù)完整性評價5、樣品生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動是否符合藥品GMP要求質(zhì)量一致性3、企業(yè)是否已經(jīng)完成轉(zhuǎn)移，做好上市生產(chǎn)準備8檢查組織和準備實施檢查的時間建議審評中后期，開展基于風險的檢查，提高效率和質(zhì)量。檢查服務于審評決策檢查組2-3人建議由相應專業(yè)的2-3名檢查員、核查員組成，如可能，包括一名藥品GMP檢查員，一名藥檢人員。建議審查材料的審查員要參與檢查。組長負責制檢查組織和準備實施檢查的時間9檢查組織和準備檢查方案，量體裁衣。針對檢查企業(yè)和產(chǎn)品制定檢查方案和檢查策略基于審評工作基礎上盡量詳盡的檢查方案基于風險的檢查方法，檢查重點要明確檢查時間服從檢查質(zhì)量檢查組織和準備檢查方案，量體裁衣。10檢查組織和準備推薦檢查前，至少有一名檢查組成員對企業(yè)提交的部分文件資料進行過審查。了解受讓企業(yè)基本情況、GMP情況、轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品情況。確定在現(xiàn)場檢查時需進行詳細評價/確認的問題/偏差。檢查期間安排該品種動態(tài)生產(chǎn)?？梢笃涮峁┰敿毜纳a(chǎn)安排并討論檢查日期。如必要，可要求企業(yè)調(diào)整其生產(chǎn)安排以適應檢查計劃。動態(tài)檢查不是全過程盯著生產(chǎn)的檢查。檢查組織和準備推薦檢查前，至少有一名檢查組成員11現(xiàn)場檢查首次會議30分鐘-60分鐘通報檢查組人員組成；介紹現(xiàn)場檢查安排；聲明檢查依據(jù)和檢查標準；落實企業(yè)陪同檢查人員1-2個。陪同檢查人員應是生產(chǎn)、技術、質(zhì)量管理等部門的負責人（或授權(quán)人），熟悉產(chǎn)品研制、生產(chǎn)和質(zhì)量管理等相關環(huán)節(jié)，能夠準確回答檢查組提出的有關問題；聽取企業(yè)簡要匯報技術轉(zhuǎn)移概況?，F(xiàn)場檢查首次會議30分鐘-60分鐘12檢查要點-------基于風險管理的

系統(tǒng)檢查方法

五個重要系統(tǒng)機構(gòu)、人員和質(zhì)量體系廠房、設施與設備系統(tǒng)物料系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)實驗室控制系統(tǒng)檢查要點-------基于風險管理的

13三個關鍵要素SOP培訓記錄三個關鍵要素14機構(gòu)人員和質(zhì)量體系現(xiàn)有機構(gòu)、人員與質(zhì)量體系是否滿足該品種生產(chǎn)要求以質(zhì)量管理部門職責為例：對所有組分、工藝中間體、容器和密封器、包裝、標簽和終產(chǎn)品的放行和/或拒絕對生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準的批準和/或拒絕變更控制偏差，OOS調(diào)查，CAPA

機構(gòu)人員和質(zhì)量體系現(xiàn)有機構(gòu)、人員與質(zhì)量體系是否滿足該品種生產(chǎn)15質(zhì)量體系（續(xù)）質(zhì)量管理部門的職責（續(xù)）：批記錄審查產(chǎn)品質(zhì)量審查穩(wěn)定性審查驗證計劃和報告退回和回收產(chǎn)品的評估培訓計劃文件控制、記錄保管內(nèi)審對供應商/受委托方的審計/確認質(zhì)量體系（續(xù)）質(zhì)量管理部門的職責（續(xù)）：16廠房設備與設施生產(chǎn)廠房、關鍵設備設施是否支持產(chǎn)品生產(chǎn)設備等環(huán)境和介質(zhì)變更帶來的質(zhì)量風險是否得到充分評估工藝有特殊控制要求的如溫濕度、含氧量控制。共線生產(chǎn)安全性評估廠房設備與設施生產(chǎn)廠房、關鍵設備設施是否支持產(chǎn)品生產(chǎn)17物料系統(tǒng)經(jīng)批準的物料供應商清單供應商審計物料來源和質(zhì)量控制特殊儲存要求的物料控制庫存與追溯體系的驗證/確認入庫物料的取樣和檢驗運輸驗證——適用于溫度敏感藥品，如中藥提取物接收、存放和放行——先進先出，到效期先出原則物料系統(tǒng)經(jīng)批準的物料供應商清單18生產(chǎn)系統(tǒng)關注點：注冊申報工藝以及SOP遵從度工藝驗證無菌制劑：生物負荷控制/滅菌工藝驗證/無菌工藝（觀察無菌連接）過程控制，取樣和檢驗建立關鍵工藝每個階段的時限批放行批記錄生產(chǎn)系統(tǒng)關注點：19質(zhì)量控制系統(tǒng)人員、儀器設備、標準物質(zhì)委托檢驗情況審查原輔料、中間體和成品放行質(zhì)量標準取樣和檢驗操作規(guī)程方法和記錄確保檢驗方法是經(jīng)過驗證或確認確定OOS是否接受調(diào)查以及糾正措施是否得到執(zhí)行質(zhì)量控制系統(tǒng)人員、儀器設備、標準物質(zhì)20建議現(xiàn)場檢查的材料組織結(jié)構(gòu)圖(公司、工廠)質(zhì)量部門和質(zhì)量體系企業(yè)許可證和GMP檢查概況，相應劑型生產(chǎn)線數(shù)量以及藥品GMP認證證書轉(zhuǎn)移品種生產(chǎn)車間其它產(chǎn)品類型委托生產(chǎn)和委托檢驗情況，與委托生產(chǎn)商和委托實驗室建立質(zhì)量協(xié)議。藥品生產(chǎn)商應與受托方共同承擔執(zhí)行藥品GMP和保證產(chǎn)品質(zhì)量的職責。物料供應商清單建議現(xiàn)場檢查的材料組織結(jié)構(gòu)圖(公司、工廠)21建議現(xiàn)場檢查的材料生產(chǎn)車間平面圖相關操作間和關鍵設備分布圖操作人員、物料、中間產(chǎn)品、成品和廢料處理的流向圖生產(chǎn)工藝流程圖，包括中間產(chǎn)品取樣點、檢驗情況、質(zhì)量標準，以及原料藥和制劑的保存時間建議現(xiàn)場檢查的材料生產(chǎn)車間平面圖22變更控制、偏差、OOS等無菌制劑：EM（環(huán)境監(jiān)控）、培養(yǎng)基灌裝試驗設備確認（API）和該產(chǎn)品工藝驗證報告和相關記錄相應品種涉及的SOP清單，包括工藝規(guī)程和檢驗規(guī)程等相應品種所有生產(chǎn)批/批次的批生產(chǎn)記錄關鍵生產(chǎn)設備清單，包括直接接觸和不直接接觸產(chǎn)品的設備相應品種涉及的關鍵檢驗設備的清單變更控制、偏差、OOS等23末次會議：組長主持交流對企業(yè)的整體評價，包括好的和存在的問題。強調(diào)企業(yè)對發(fā)現(xiàn)的問題是否有異議。檢查報告簽字末次會議：24

謝謝各位傾聽

25藥品技術轉(zhuǎn)讓現(xiàn)場檢查要點安徽省食品藥品審評認證中心陳菡2014年1月藥品技術轉(zhuǎn)讓現(xiàn)場檢查要點安徽省食品藥品審評認證2638號文件部分內(nèi)容回顧檢查組織和檢查前準備現(xiàn)場檢查和檢查要點38號文件部分內(nèi)容回顧2738號文件部分內(nèi)容回顧（三）放棄全廠或部分劑型生產(chǎn)改造的藥品生產(chǎn)企業(yè)，可將相應品種生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)讓給已通過新修訂藥品GMP認證的企業(yè)，但同一劑型所有品種生產(chǎn)技術僅限于一次性轉(zhuǎn)讓給一家藥品生產(chǎn)企業(yè)。放棄原料藥GMP改造的，相應藥品品種可進行技術轉(zhuǎn)讓，轉(zhuǎn)入方接受轉(zhuǎn)讓后再進行新修訂藥品GMP認證。

38號文件部分內(nèi)容回顧（三）放棄全廠或部分劑型生產(chǎn)改造的藥品28對技術轉(zhuǎn)讓補充申請的審評，應嚴格按照38號文件要求，重點關注技術轉(zhuǎn)讓前后藥品質(zhì)量的一致性，技術轉(zhuǎn)讓過程不得涉及國家食品藥品監(jiān)督管理總局審評審批事項內(nèi)容的變更（如修改藥品注冊標準、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝等）。對技術轉(zhuǎn)讓補充申請的審評，應嚴格按照38號文件要求，重點關注29轉(zhuǎn)出方：工藝成熟，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控

技術轉(zhuǎn)移：生產(chǎn)工藝質(zhì)控方法轉(zhuǎn)入方:達到工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控轉(zhuǎn)出方：工藝成熟，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控30可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更31技術轉(zhuǎn)移或生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移是重大變更企業(yè)按照注冊核準的轉(zhuǎn)移工藝要求,持續(xù)穩(wěn)定地進行藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制，生產(chǎn)出符合其預定用途和質(zhì)量標準的產(chǎn)品。1、轉(zhuǎn)入方藥品生產(chǎn)企業(yè)是否具備相應技術轉(zhuǎn)讓品種的生產(chǎn)條件和質(zhì)量控制措施。2、申報資料、現(xiàn)場資料、實際生產(chǎn)過程的一致性；生產(chǎn)工藝是否與注冊申報資料一致；技術轉(zhuǎn)移或生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移是重大變更323、企業(yè)是否已經(jīng)完成轉(zhuǎn)移，做好上市生產(chǎn)準備4、支持轉(zhuǎn)移生產(chǎn)可行性和穩(wěn)定生產(chǎn)的數(shù)據(jù)完整性評價5、樣品生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動是否符合藥品GMP要求質(zhì)量一致性3、企業(yè)是否已經(jīng)完成轉(zhuǎn)移，做好上市生產(chǎn)準備33檢查組織和準備實施檢查的時間建議審評中后期，開展基于風險的檢查，提高效率和質(zhì)量。檢查服務于審評決策檢查組2-3人建議由相應專業(yè)的2-3名檢查員、核查員組成，如可能，包括一名藥品GMP檢查員，一名藥檢人員。建議審查材料的審查員要參與檢查。組長負責制檢查組織和準備實施檢查的時間34檢查組織和準備檢查方案，量體裁衣。針對檢查企業(yè)和產(chǎn)品制定檢查方案和檢查策略基于審評工作基礎上盡量詳盡的檢查方案基于風險的檢查方法，檢查重點要明確檢查時間服從檢查質(zhì)量檢查組織和準備檢查方案，量體裁衣。35檢查組織和準備推薦檢查前，至少有一名檢查組成員對企業(yè)提交的部分文件資料進行過審查。了解受讓企業(yè)基本情況、GMP情況、轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品情況。確定在現(xiàn)場檢查時需進行詳細評價/確認的問題/偏差。檢查期間安排該品種動態(tài)生產(chǎn)?？梢笃涮峁┰敿毜纳a(chǎn)安排并討論檢查日期。如必要，可要求企業(yè)調(diào)整其生產(chǎn)安排以適應檢查計劃。動態(tài)檢查不是全過程盯著生產(chǎn)的檢查。檢查組織和準備推薦檢查前，至少有一名檢查組成員36現(xiàn)場檢查首次會議30分鐘-60分鐘通報檢查組人員組成；介紹現(xiàn)場檢查安排；聲明檢查依據(jù)和檢查標準；落實企業(yè)陪同檢查人員1-2個。陪同檢查人員應是生產(chǎn)、技術、質(zhì)量管理等部門的負責人（或授權(quán)人），熟悉產(chǎn)品研制、生產(chǎn)和質(zhì)量管理等相關環(huán)節(jié)，能夠準確回答檢查組提出的有關問題；聽取企業(yè)簡要匯報技術轉(zhuǎn)移概況?，F(xiàn)場檢查首次會議30分鐘-60分鐘37檢查要點-------基于風險管理的

系統(tǒng)檢查方法

五個重要系統(tǒng)機構(gòu)、人員和質(zhì)量體系廠房、設施與設備系統(tǒng)物料系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)實驗室控制系統(tǒng)檢查要點-------基于風險管理的

38三個關鍵要素SOP培訓記錄三個關鍵要素39機構(gòu)人員和質(zhì)量體系現(xiàn)有機構(gòu)、人員與質(zhì)量體系是否滿足該品種生產(chǎn)要求以質(zhì)量管理部門職責為例：對所有組分、工藝中間體、容器和密封器、包裝、標簽和終產(chǎn)品的放行和/或拒絕對生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準的批準和/或拒絕變更控制偏差，OOS調(diào)查，CAPA

機構(gòu)人員和質(zhì)量體系現(xiàn)有機構(gòu)、人員與質(zhì)量體系是否滿足該品種生產(chǎn)40質(zhì)量體系（續(xù)）質(zhì)量管理部門的職責（續(xù)）：批記錄審查產(chǎn)品質(zhì)量審查穩(wěn)定性審查驗證計劃和報告退回和回收產(chǎn)品的評估培訓計劃文件控制、記錄保管內(nèi)審對供應商/受委托方的審計/確認質(zhì)量體系（續(xù)）質(zhì)量管理部門的職責（續(xù)）：41廠房設備與設施生產(chǎn)廠房、關鍵設備設施是否支持產(chǎn)品生產(chǎn)設備等環(huán)境和介質(zhì)變更帶來的質(zhì)量風險是否得到充分評估工藝有特殊控制要求的如溫濕度、含氧量控制。共線生產(chǎn)安全性評估廠房設備與設施生產(chǎn)廠房、關鍵設備設施是否支持產(chǎn)品生產(chǎn)42物料系統(tǒng)經(jīng)批準的物料供應商清單供應商審計物料來源和質(zhì)量控制特殊儲存要求的物料控制庫存與追溯體系的驗證/確認入庫物料的取樣和檢驗運輸驗證——適用于溫度敏感藥品，如中藥提取物接收、存放和放行——先進先出，到效期先出原則物料系統(tǒng)經(jīng)批準的物料供應商清單43生產(chǎn)系統(tǒng)關注點：注冊申報工藝以及SOP遵從度工藝驗證無菌制劑：生物負荷控制/滅菌工藝驗證/無菌工藝（觀察無菌連接）過程控制，取樣和檢驗建立關鍵工藝每個階段的時限批放行批記錄生產(chǎn)系統(tǒng)關注點：44質(zhì)量控制系統(tǒng)人員、儀器設備、標準物質(zhì)委托檢驗情況審查原輔料、中間體和成品放行質(zhì)量標準取樣和檢驗操作規(guī)程方法和記錄確保檢驗方法是經(jīng)過驗證或確認確定OOS是否接受調(diào)查以及糾正措施是否得到執(zhí)行質(zhì)量控制系統(tǒng)人員、儀器設備、