山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)研究所丁華藥物相互作用山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)研究所藥物相互作用1概述

藥物相互作用（druginteractions，DI）：某一種藥物的作用由于其他藥物或化學(xué)物質(zhì)的存在而受到干擾，使該藥的療效發(fā)生變化或產(chǎn)生不良反應(yīng)。

概述藥物相互作用（druginteraction2

藥物相互作用對(duì)臨床治療的影響作用加強(qiáng)或減弱加強(qiáng):療效提高或毒性增加減弱：毒性減小或療效降低療效提高和毒性減小為臨床期望得到的藥物相互作用（clinicallydesirabledruginteractions）。毒性增加和療效降低為不良的藥物相互作用（adversedruginteractions）藥物相互作用對(duì)臨床治療的影響3

臨床期望得到的藥物相互作用

治療作用增強(qiáng)，不良反應(yīng)減少

多效藥片（polypill）：氨氯地平2.5mg、氯沙坦25mg、氫氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀40mg。

氫氯噻嗪＋氯沙坦（海捷亞）纈沙坦＋氨氯地平（倍博特）

多巴脫羧酶抑制劑＋L－多巴TMP＋磺胺藥

硝酸酯類(lèi)＋β受體阻斷劑

臨床期望得到的藥物相互作用4不良的藥物相互作用

1.藥物治療作用減弱，甚至治療失敗。

2.副作用或毒性增強(qiáng)。

3.治療作用過(guò)度增強(qiáng)，引起不良反應(yīng)。不良的藥物相互作用5

DI發(fā)生率：2.2％～70.3％有臨床癥狀的DI發(fā)生率：11.1％Manchon追蹤639例65歲以上住院病人，發(fā)現(xiàn)每人平均用藥4.4±2.8種，DI發(fā)生率約37％。

1999至2003年，有一半因副作用而從市場(chǎng)上退出的藥品的真正原因是藥物的相互作用。DI發(fā)生率：2.2％～70.3％6

第一節(jié)藥物相互作用的類(lèi)型

（一）相加（addition）聯(lián)合用藥時(shí)，作用強(qiáng)度等于每種藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的作用強(qiáng)度之和。效應(yīng)相加:A（1）+B（1）＝2劑量相加:1/2（A)＋1/2（B)＝A（1）或B（1）

第一節(jié)藥物相互作用的類(lèi)型7（二）協(xié)同（synergism）聯(lián)合用藥產(chǎn)生的效果超過(guò)單獨(dú)用藥效應(yīng)之和。A（1）+B（1）＞2（三）增強(qiáng)（potentiation）兩種藥物合用時(shí)，一種藥物可使組織或受體對(duì)另一種藥物的敏感性增強(qiáng)。（二）協(xié)同（synergism）8

（四）拮抗（antagonism）一種藥物部分或全部阻斷另一種藥物的作用，合用時(shí)引起藥效降低。1．按藥物作用的機(jī)制分為（1）化學(xué)性拮抗（chemicalantagonism）（2）生理或功能性拮抗（physiologicalorfunctionalantagonism）

（四）拮抗（antagonism）92．按藥物與受體的相互作用

方式分為（1）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗（competitiveantagonism）（2）非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗（nocompetitiveantagonism）2．按藥物與受體的相互作用10

藥物效應(yīng)的拮抗作用相互作用的藥物結(jié)果口服抗凝藥與維生素K抗凝作用減弱

降糖藥與糖皮質(zhì)激素降糖作用減弱沙丁胺醇與普萘洛爾擴(kuò)張支氣管減弱

頭孢菌素與紅霉素殺菌活性降低阿片類(lèi)與納洛酮解救阿片類(lèi)中毒

地西泮與氟馬西尼對(duì)抗地西泮中毒藥物效應(yīng)的拮抗作用11第二節(jié)藥物相互作用的機(jī)制

一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面的相互作用

第二節(jié)藥物相互作用的機(jī)制一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)方12

（一）影響藥物的吸收

1．藥物在胃腸道的相互作用（1）絡(luò)合作用含Ca2+、Mg2+

、Fe2+

、Al2+的藥物可減少四環(huán)素類(lèi)的吸收；消膽胺絡(luò)合洋地黃毒苷和甲狀腺素。（一）影響藥物的吸收13藥物相互作用課件14

（2）pH的影響酸酸堿堿時(shí)非解離藥物多，脂溶性高易通過(guò)膜擴(kuò)散，吸收率高?？顾崴帯⒁种莆杆岱置谒幘捎绊懭跛嵝运幬镂?。

（2）pH的影響15

（3）食物的影響

一般：食物減少藥物的吸收或延緩藥物的吸收速度。氨芐西林F可降低22％～50％奶制品使環(huán)丙沙星F降低30％～36％某些藥物與食物同服吸收增加：螺內(nèi)酯、更昔洛韋高脂飲食增加灰黃霉素的吸收（3）食物的影響16

（4）吸附作用白陶土、活性碳、氫氧化鋁凝膠。

（5）胃腸運(yùn)動(dòng)的影響抗膽堿藥、鎮(zhèn)痛藥延遲胃排空，減少吸收；增加腸蠕動(dòng)亦減少吸收。

（6）其它三環(huán)類(lèi)藥引起口干，減慢硝酸甘油舌下含片的溶解。藥物相互作用課件17

2．在肺部的相互作用吸入麻醉藥的攝取與血?dú)夥峙湎禂?shù)、肺

泡通氣量、心排出量、肺泡與靜脈血中麻

醉藥的氣體分壓差有關(guān)。麻醉前用藥過(guò)量、過(guò)早給肌松藥可降低

肺通氣量，延遲麻醉藥達(dá)有效濃度的時(shí)間。擴(kuò)支氣管藥可加速吸入麻醉藥在肺泡內(nèi)

上升的速度。減少心排出量的藥物可降低肺對(duì)可溶性

吸入麻醉藥的攝取。2．在肺部的相互作用18

（二）影響藥物的分布

1．競(jìng)爭(zhēng)血漿和組織中蛋白結(jié)合部位親和力大的藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合或置換，使弱者游離濃度增高。

（二）影響藥物的分布19

（1）競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)水合氯醛、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、長(zhǎng)效磺胺的血漿蛋白結(jié)合率高，如與口服降糖藥、香豆素類(lèi)、MTX合用，易致后者游離濃度增高，作用增強(qiáng)。

（2）競(jìng)爭(zhēng)組織蛋白結(jié)合位點(diǎn)奎尼丁可置換與心肌組織結(jié)合的地高辛。（1）競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)202.在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用三環(huán)類(lèi)抑制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，拮抗胍乙啶的降壓作用；亦阻斷NA攝取，增強(qiáng)升壓。

3．改變藥物的組織分布量NA減少肝血流量，減少利多卡因的肝分布和代謝，增強(qiáng)療效。異丙腎上腺素則相反。藥物相互作用課件21

（三）影響藥物的代謝

CYP酶系被誘導(dǎo)或被抑制是導(dǎo)致代謝性DI的主要原因

1．酶誘導(dǎo)（enzymeinduction)藥酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥、水合氯醛、格魯米特、甲丙氨酯、苯妥英、撲米酮、卡馬西平、保泰松、尼可剎米、灰黃霉素、利福平、螺內(nèi)酯

（三）影響藥物的代謝22

表1某些酶誘導(dǎo)劑的藥物相互作用酶誘導(dǎo)劑（A）聯(lián)用藥物（B）相互作用及后果苯巴比妥口服抗凝藥B加速失效苯巴比妥多西環(huán)素B的抗菌作用減效苯巴比妥維生素KB減效可引起出血利福平口服避孕藥B加速代謝失效苯巴比妥環(huán)磷酰胺B為前藥，加速代謝，細(xì)胞毒性↑表1某些酶誘導(dǎo)劑的藥物相互作用23

2．酶抑制（enzymeinhibition)占代謝性DI的70％。

藥酶抑制劑：氯霉素、西咪替丁、異煙肼、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、吩噻嗪類(lèi)、保泰松、胺碘酮、紅霉素、甲硝唑、咪康唑、哌醋甲酯、口服避孕藥、維拉帕米、地爾硫卓。2．酶抑制（enzymeinhibitio24

表2某些酶抑制劑的藥物相互作用

酶抑藥物（A）聯(lián)用藥物（B）相互作用及后果

氯霉素香豆素類(lèi)B代謝受阻，出血環(huán)丙沙星茶堿代謝受阻，血濃度↑不良反應(yīng)↑紅霉素茶堿同上呋喃唑酮麻黃堿、間羥胺B血濃度上升。血壓↑別嘌呤醇巰嘌呤，硫唑嘌呤A抑制黃嘌呤氧化酶，B代謝受阻，效應(yīng)↑危險(xiǎn)性↑異煙肼卡馬西平A抑制B氧化代謝，Css

提高85％，可中毒表2某些酶抑制劑的藥物相互作用25

近期，F(xiàn)DA對(duì)他汀類(lèi)與HIV和HCV

蛋白酶抑制劑的相互作用進(jìn)行了警告。

HIV蛋白酶抑制劑：洛匹那韋、達(dá)蘆那韋、

沙奎那韋、阿扎那韋、利托那韋等HCV蛋白酶抑制劑：波普瑞韋

（boceprevir）和替拉瑞韋（telaprevir）

均為CYP3A4抑制劑，合并使用可能

增加他汀類(lèi)的血藥濃度，并增加肌肉損傷

的風(fēng)險(xiǎn)。

近期，F(xiàn)DA對(duì)他汀類(lèi)與HIV和HCV26

為控制藥品相互作用帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA

修訂的說(shuō)明書(shū)除增加了對(duì)于他汀類(lèi)藥物與HIV和HCV蛋白酶抑制劑相互作用情況的

描述外，部分品種還增加了劑量限制，如

與奈非那韋合用，阿托伐他汀日劑量不超

過(guò)40mg；與阿扎那韋/利托那韋合用，瑞

舒伐他汀日劑量不超過(guò)10mg。

洛伐他汀和辛伐他汀對(duì)CYP3A4比較敏

感，禁止與HIV或HCV蛋白酶抑制劑合用為控制藥品相互作用帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA27

他汀類(lèi)與其他CYP3A4抑制劑或可

能引起肌病的藥物合用也可能帶來(lái)同樣

的風(fēng)險(xiǎn)。

伊曲康唑、

酮康唑、

紅霉素、

克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、

環(huán)孢素、胺碘酮、地爾硫卓等他汀類(lèi)與其他CYP3A4抑制劑或可28

1．改變尿的酸堿度解離的藥物脂溶性低，重吸收少，排泄多堿化尿液促進(jìn)酸性藥物排出2．干擾藥物從腎小管分泌兩種酸性藥或堿性藥同用可相互競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。丙磺舒延長(zhǎng)青霉素作用；雙香豆素加強(qiáng)氯磺丙脲降糖作用。（四）影響藥物的排泄（四）影響藥物的排泄29

二、藥效動(dòng)力學(xué)方面的相互作用

（一）影響藥物對(duì)靶位的作用

1．干擾攝取過(guò)程三環(huán)類(lèi)抑制胺泵，阻礙神經(jīng)末梢攝取胍乙啶5－HT再攝取抑制劑致5－HT急劇升高，引起精神癥狀和自主神經(jīng)功能紊亂。

二、藥效動(dòng)力學(xué)方面的相互作用

（一）影響藥物對(duì)靶位30

2．抑制代謝酶

MAOI抑制MAO，再用利血平可致躁狂

3．藥物對(duì)受體的直接作用

α、β受體阻斷藥合用治療嗜鉻細(xì)胞瘤氯丙嗪翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用氨基苷類(lèi)抗生素阻斷N受體，減少ACh釋放，與肌松藥合用，可致肌肉麻痹和呼吸暫停。

2．抑制代謝酶31

（二）改變電解質(zhì)平衡排鉀利尿藥增強(qiáng)機(jī)體對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性。

（三）作用于同一生理體系或生化代謝系統(tǒng)利尿酸、呋塞米、氨基苷類(lèi)抗生素、紅霉素均有耳毒性，合用毒性增加。

TMP與磺胺藥合用，抗菌作用增強(qiáng)。

（二）改變電解質(zhì)平衡32三、藥物體外的相互作用（一）配伍禁忌（二）藥物與容器的相互作用（三）賦形劑對(duì)藥物作用的影響三、藥物體外的相互作用33第三節(jié)藥物相互作用

引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)

一、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)

（一）β受體阻斷藥與鈣通道阻斷藥合用

1．β受體阻斷藥與硝苯地平合用,可致血壓過(guò)低,左室功能障礙者不宜。

2．β受體阻斷藥與維拉帕米合用，引起嚴(yán)重的心臟抑制：①負(fù)性肌力相加；②維拉帕米抑制前者在肝代謝。第三節(jié)藥物相互作用

34

（二）強(qiáng)心苷與其他藥物合用

1．與鈣劑合用特別是iv鈣劑，可引起嚴(yán)重的危及生命的心律失常。

2．與維拉帕米合用Cl降低，Vd減小，地高辛和洋地黃毒苷的血藥濃度明顯↑。

3．與奎尼丁合用↓地高辛排泄，改變Vd，致血藥濃度增加，易中毒。

4．與排鉀利尿藥合用低鉀致強(qiáng)心苷毒性增加。（二）強(qiáng)心苷與其他藥物合用35

（三）茶堿與其他藥物合用

1．與鈣通道阻斷劑合用肝代謝茶堿↓，血濃度↑，少數(shù)出現(xiàn)中毒反應(yīng)。

2．與西咪替丁合用前者的血藥濃度↑。

3．與紅霉素合用茶堿血藥濃度↑,而紅霉素血藥濃度↓。

（四）單胺氧化酶抑制劑與麻黃堿合用

可致嚴(yán)重胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，甚至高血壓危象。（三）茶堿與其他藥物合用36

二、呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)

（一）嗎啡與中樞抑制藥合用嗎啡與水合氯醛、巴比妥類(lèi)、苯妥英鈉、苯海拉明、乙醇、全麻藥、吩噻嗪類(lèi)合用，可增強(qiáng)鎮(zhèn)靜、麻醉及鎮(zhèn)痛效果，但同時(shí)嚴(yán)重抑制呼吸中樞。

（二）漢肌松與四環(huán)素合用四環(huán)素降低血鈣，加強(qiáng)漢肌松的作用，加重呼吸抑制，應(yīng)間隔用藥。二、呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)37（三）氨基苷類(lèi)抗生素與具有神經(jīng)肌肉阻滯作用的藥物合用

1．與鎂鹽合用，神經(jīng)阻滯作用相加，易引起呼吸抑制。

2．與肌松藥合用，增加神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯作用，致呼吸麻痹。（三）氨基苷類(lèi)抗生素與具有神經(jīng)肌38

三、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)

（一）抗凝藥與某些藥物合用

1．與巴比妥類(lèi)合用，誘導(dǎo)肝藥酶加速抗凝藥代謝，降低其作用。

2．香豆素類(lèi)與阿司匹林、廣譜抗生素、保泰松、奎尼丁、甲苯磺丁脲、西咪替丁、甲硝唑等合用時(shí)，可增強(qiáng)抗凝作用，易出血。三、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)39

（二）甲氨喋呤（MTX）與非甾體抗炎藥（NSAID）合用

可致嚴(yán)重骨髓抑制

1.NSAID抑制PGE2合成，↓腎血流，MTX濾過(guò)↓。

2.保泰松、水楊酸鹽競(jìng)爭(zhēng)性抑制MTX在腎小管分泌，↓MTX清除。

3.保泰松和MTX抑制骨髓的作用相加。（二）甲氨喋呤（MTX）與非甾體40四、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

（一）卡馬西平與紅霉素、異煙肼合用紅霉素、異煙肼均抑制代謝酶，致卡馬西平血濃度↑，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀。（二）單胺氧化酶抑制劑與哌替啶合用苯乙肼與哌替啶合用，致CNS過(guò)度興奮，繼而嚴(yán)重抑制。1.5－HT濃度急劇升高。

2.MAOI抑制N－去甲哌替啶代謝。四、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)41（三）氨基苷類(lèi)抗生素與萬(wàn)古霉素、呋塞米、依他尼酸合用

耳毒性增加，腎功不良者危險(xiǎn)更大。五、泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)氨基苷類(lèi)抗生素與頭孢菌素、兩性霉素、萬(wàn)古霉素、呋塞米、依他尼酸合用，腎毒性明顯增加。（三）氨基苷類(lèi)抗生素與萬(wàn)古霉素、呋塞42不良藥物相互作用的預(yù)防

1．詳細(xì)了解病史。2．減少聯(lián)合用藥的種類(lèi)和數(shù)量。3．盡量避免聯(lián)合應(yīng)用易導(dǎo)致嚴(yán)重不良

相互作用的藥物：口服香豆素類(lèi)者，以對(duì)乙酰氨基酚取代阿司匹林；苯二氮卓類(lèi)取代巴比妥類(lèi)。手術(shù)時(shí)使用肌松藥或強(qiáng)效吸入麻醉藥時(shí)，避免用氨基苷類(lèi)抗生素。不良藥物相互作用的預(yù)防43

4．充分考慮遺傳因素、疾病或病理情況對(duì)藥物相互作用的影響。5．不宜頻繁更換藥物。6．應(yīng)用容易引起相互作用的藥物時(shí)，應(yīng)特別注意，必要時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。香豆素類(lèi)、口服降血糖藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、肌松藥、強(qiáng)心苷、抗高血壓藥、抗心律失常藥、抗生素、磺胺類(lèi)、抗腫瘤藥。4．充分考慮遺傳因素、疾病或病理情況對(duì)藥物相互作用的影44病例一70歲女性，4年來(lái)用地高辛0.25mg/日，4日前因呼吸道感染開(kāi)始使用克拉霉素，因惡心、嘔吐、無(wú)力、視野中出現(xiàn)褐斑、心電圖異常收入院。查:血清地高辛濃度為5.4ng/mL病例一45

病例二5位50歲以上病人以嚴(yán)重的高鉀血癥來(lái)診用藥史：ACEI，在8至18日前加用阿米洛利。病史：高血壓，其中4人有腎功能障礙。血鉀水平:9.4~11mmol/L

最終2位病人死亡。病例二46病例三70歲女患者，有高血壓、腦梗死、不穩(wěn)定型心絞痛病史，一直服用阿司匹林、依那普利、硝苯地平緩釋片和氟伐他汀，近日又加用雙香豆素，10天后出現(xiàn)腸道出血。病例三47思考題

1.何謂藥物的相互作用？藥物相互作用

對(duì)臨床治療可造成哪些影響？請(qǐng)舉例

說(shuō)明并闡述其發(fā)生機(jī)制。2.怎樣預(yù)防不良的藥物相互作用？思考題1.何謂藥物的相互作用？藥物相互作用48山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)研究所丁華藥物相互作用山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)研究所藥物相互作用49概述

藥物相互作用（druginteractions，DI）：某一種藥物的作用由于其他藥物或化學(xué)物質(zhì)的存在而受到干擾，使該藥的療效發(fā)生變化或產(chǎn)生不良反應(yīng)。

概述藥物相互作用（druginteraction50

藥物相互作用對(duì)臨床治療的影響作用加強(qiáng)或減弱加強(qiáng):療效提高或毒性增加減弱：毒性減小或療效降低療效提高和毒性減小為臨床期望得到的藥物相互作用（clinicallydesirabledruginteractions）。毒性增加和療效降低為不良的藥物相互作用（adversedruginteractions）藥物相互作用對(duì)臨床治療的影響51

臨床期望得到的藥物相互作用

治療作用增強(qiáng)，不良反應(yīng)減少

多效藥片（polypill）：氨氯地平2.5mg、氯沙坦25mg、氫氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀40mg。

氫氯噻嗪＋氯沙坦（海捷亞）纈沙坦＋氨氯地平（倍博特）

多巴脫羧酶抑制劑＋L－多巴TMP＋磺胺藥

硝酸酯類(lèi)＋β受體阻斷劑

臨床期望得到的藥物相互作用52不良的藥物相互作用

1.藥物治療作用減弱，甚至治療失敗。

2.副作用或毒性增強(qiáng)。

3.治療作用過(guò)度增強(qiáng)，引起不良反應(yīng)。不良的藥物相互作用53

DI發(fā)生率：2.2％～70.3％有臨床癥狀的DI發(fā)生率：11.1％Manchon追蹤639例65歲以上住院病人，發(fā)現(xiàn)每人平均用藥4.4±2.8種，DI發(fā)生率約37％。

1999至2003年，有一半因副作用而從市場(chǎng)上退出的藥品的真正原因是藥物的相互作用。DI發(fā)生率：2.2％～70.3％54

第一節(jié)藥物相互作用的類(lèi)型

（一）相加（addition）聯(lián)合用藥時(shí)，作用強(qiáng)度等于每種藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的作用強(qiáng)度之和。效應(yīng)相加:A（1）+B（1）＝2劑量相加:1/2（A)＋1/2（B)＝A（1）或B（1）

第一節(jié)藥物相互作用的類(lèi)型55（二）協(xié)同（synergism）聯(lián)合用藥產(chǎn)生的效果超過(guò)單獨(dú)用藥效應(yīng)之和。A（1）+B（1）＞2（三）增強(qiáng)（potentiation）兩種藥物合用時(shí)，一種藥物可使組織或受體對(duì)另一種藥物的敏感性增強(qiáng)。（二）協(xié)同（synergism）56

（四）拮抗（antagonism）一種藥物部分或全部阻斷另一種藥物的作用，合用時(shí)引起藥效降低。1．按藥物作用的機(jī)制分為（1）化學(xué)性拮抗（chemicalantagonism）（2）生理或功能性拮抗（physiologicalorfunctionalantagonism）

（四）拮抗（antagonism）572．按藥物與受體的相互作用

方式分為（1）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗（competitiveantagonism）（2）非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗（nocompetitiveantagonism）2．按藥物與受體的相互作用58

藥物效應(yīng)的拮抗作用相互作用的藥物結(jié)果口服抗凝藥與維生素K抗凝作用減弱

降糖藥與糖皮質(zhì)激素降糖作用減弱沙丁胺醇與普萘洛爾擴(kuò)張支氣管減弱

頭孢菌素與紅霉素殺菌活性降低阿片類(lèi)與納洛酮解救阿片類(lèi)中毒

地西泮與氟馬西尼對(duì)抗地西泮中毒藥物效應(yīng)的拮抗作用59第二節(jié)藥物相互作用的機(jī)制

一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面的相互作用

第二節(jié)藥物相互作用的機(jī)制一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)方60

（一）影響藥物的吸收

1．藥物在胃腸道的相互作用（1）絡(luò)合作用含Ca2+、Mg2+

、Fe2+

、Al2+的藥物可減少四環(huán)素類(lèi)的吸收；消膽胺絡(luò)合洋地黃毒苷和甲狀腺素。（一）影響藥物的吸收61藥物相互作用課件62

（2）pH的影響酸酸堿堿時(shí)非解離藥物多，脂溶性高易通過(guò)膜擴(kuò)散，吸收率高。抗酸藥、抑制胃酸分泌藥均可影響弱酸性藥物吸收。

（2）pH的影響63

（3）食物的影響

一般：食物減少藥物的吸收或延緩藥物的吸收速度。氨芐西林F可降低22％～50％奶制品使環(huán)丙沙星F降低30％～36％某些藥物與食物同服吸收增加：螺內(nèi)酯、更昔洛韋高脂飲食增加灰黃霉素的吸收（3）食物的影響64

（4）吸附作用白陶土、活性碳、氫氧化鋁凝膠。

（5）胃腸運(yùn)動(dòng)的影響抗膽堿藥、鎮(zhèn)痛藥延遲胃排空，減少吸收；增加腸蠕動(dòng)亦減少吸收。

（6）其它三環(huán)類(lèi)藥引起口干，減慢硝酸甘油舌下含片的溶解。藥物相互作用課件65

2．在肺部的相互作用吸入麻醉藥的攝取與血?dú)夥峙湎禂?shù)、肺

泡通氣量、心排出量、肺泡與靜脈血中麻

醉藥的氣體分壓差有關(guān)。麻醉前用藥過(guò)量、過(guò)早給肌松藥可降低

肺通氣量，延遲麻醉藥達(dá)有效濃度的時(shí)間。擴(kuò)支氣管藥可加速吸入麻醉藥在肺泡內(nèi)

上升的速度。減少心排出量的藥物可降低肺對(duì)可溶性

吸入麻醉藥的攝取。2．在肺部的相互作用66

（二）影響藥物的分布

1．競(jìng)爭(zhēng)血漿和組織中蛋白結(jié)合部位親和力大的藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合或置換，使弱者游離濃度增高。

（二）影響藥物的分布67

（1）競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)水合氯醛、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、長(zhǎng)效磺胺的血漿蛋白結(jié)合率高，如與口服降糖藥、香豆素類(lèi)、MTX合用，易致后者游離濃度增高，作用增強(qiáng)。

（2）競(jìng)爭(zhēng)組織蛋白結(jié)合位點(diǎn)奎尼丁可置換與心肌組織結(jié)合的地高辛。（1）競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)682.在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用三環(huán)類(lèi)抑制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，拮抗胍乙啶的降壓作用；亦阻斷NA攝取，增強(qiáng)升壓。

3．改變藥物的組織分布量NA減少肝血流量，減少利多卡因的肝分布和代謝，增強(qiáng)療效。異丙腎上腺素則相反。藥物相互作用課件69

（三）影響藥物的代謝

CYP酶系被誘導(dǎo)或被抑制是導(dǎo)致代謝性DI的主要原因

1．酶誘導(dǎo)（enzymeinduction)藥酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥、水合氯醛、格魯米特、甲丙氨酯、苯妥英、撲米酮、卡馬西平、保泰松、尼可剎米、灰黃霉素、利福平、螺內(nèi)酯

（三）影響藥物的代謝70

表1某些酶誘導(dǎo)劑的藥物相互作用酶誘導(dǎo)劑（A）聯(lián)用藥物（B）相互作用及后果苯巴比妥口服抗凝藥B加速失效苯巴比妥多西環(huán)素B的抗菌作用減效苯巴比妥維生素KB減效可引起出血利福平口服避孕藥B加速代謝失效苯巴比妥環(huán)磷酰胺B為前藥，加速代謝，細(xì)胞毒性↑表1某些酶誘導(dǎo)劑的藥物相互作用71

2．酶抑制（enzymeinhibition)占代謝性DI的70％。

藥酶抑制劑：氯霉素、西咪替丁、異煙肼、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、吩噻嗪類(lèi)、保泰松、胺碘酮、紅霉素、甲硝唑、咪康唑、哌醋甲酯、口服避孕藥、維拉帕米、地爾硫卓。2．酶抑制（enzymeinhibitio72

表2某些酶抑制劑的藥物相互作用

酶抑藥物（A）聯(lián)用藥物（B）相互作用及后果

氯霉素香豆素類(lèi)B代謝受阻，出血環(huán)丙沙星茶堿代謝受阻，血濃度↑不良反應(yīng)↑紅霉素茶堿同上呋喃唑酮麻黃堿、間羥胺B血濃度上升。血壓↑別嘌呤醇巰嘌呤，硫唑嘌呤A抑制黃嘌呤氧化酶，B代謝受阻，效應(yīng)↑危險(xiǎn)性↑異煙肼卡馬西平A抑制B氧化代謝，Css

提高85％，可中毒表2某些酶抑制劑的藥物相互作用73

近期，F(xiàn)DA對(duì)他汀類(lèi)與HIV和HCV

蛋白酶抑制劑的相互作用進(jìn)行了警告。

HIV蛋白酶抑制劑：洛匹那韋、達(dá)蘆那韋、

沙奎那韋、阿扎那韋、利托那韋等HCV蛋白酶抑制劑：波普瑞韋

（boceprevir）和替拉瑞韋（telaprevir）

均為CYP3A4抑制劑，合并使用可能

增加他汀類(lèi)的血藥濃度，并增加肌肉損傷

的風(fēng)險(xiǎn)。

近期，F(xiàn)DA對(duì)他汀類(lèi)與HIV和HCV74

為控制藥品相互作用帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA

修訂的說(shuō)明書(shū)除增加了對(duì)于他汀類(lèi)藥物與HIV和HCV蛋白酶抑制劑相互作用情況的

描述外，部分品種還增加了劑量限制，如

與奈非那韋合用，阿托伐他汀日劑量不超

過(guò)40mg；與阿扎那韋/利托那韋合用，瑞

舒伐他汀日劑量不超過(guò)10mg。

洛伐他汀和辛伐他汀對(duì)CYP3A4比較敏

感，禁止與HIV或HCV蛋白酶抑制劑合用為控制藥品相互作用帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA75

他汀類(lèi)與其他CYP3A4抑制劑或可

能引起肌病的藥物合用也可能帶來(lái)同樣

的風(fēng)險(xiǎn)。

伊曲康唑、

酮康唑、

紅霉素、

克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、

環(huán)孢素、胺碘酮、地爾硫卓等他汀類(lèi)與其他CYP3A4抑制劑或可76

1．改變尿的酸堿度解離的藥物脂溶性低，重吸收少，排泄多堿化尿液促進(jìn)酸性藥物排出2．干擾藥物從腎小管分泌兩種酸性藥或堿性藥同用可相互競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。丙磺舒延長(zhǎng)青霉素作用；雙香豆素加強(qiáng)氯磺丙脲降糖作用。（四）影響藥物的排泄（四）影響藥物的排泄77

二、藥效動(dòng)力學(xué)方面的相互作用

（一）影響藥物對(duì)靶位的作用

1．干擾攝取過(guò)程三環(huán)類(lèi)抑制胺泵，阻礙神經(jīng)末梢攝取胍乙啶5－HT再攝取抑制劑致5－HT急劇升高，引起精神癥狀和自主神經(jīng)功能紊亂。

二、藥效動(dòng)力學(xué)方面的相互作用

（一）影響藥物對(duì)靶位78

2．抑制代謝酶

MAOI抑制MAO，再用利血平可致躁狂

3．藥物對(duì)受體的直接作用

α、β受體阻斷藥合用治療嗜鉻細(xì)胞瘤氯丙嗪翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用氨基苷類(lèi)抗生素阻斷N受體，減少ACh釋放，與肌松藥合用，可致肌肉麻痹和呼吸暫停。

2．抑制代謝酶79

（二）改變電解質(zhì)平衡排鉀利尿藥增強(qiáng)機(jī)體對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性。

（三）作用于同一生理體系或生化代謝系統(tǒng)利尿酸、呋塞米、氨基苷類(lèi)抗生素、紅霉素均有耳毒性，合用毒性增加。

TMP與磺胺藥合用，抗菌作用增強(qiáng)。

（二）改變電解質(zhì)平衡80三、藥物體外的相互作用（一）配伍禁忌（二）藥物與容器的相互作用（三）賦形劑對(duì)藥物作用的影響三、藥物體外的相互作用81第三節(jié)藥物相互作用

引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)

一、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)

（一）β受體阻斷藥與鈣通道阻斷藥合用

1．β受體阻斷藥與硝苯地平合用,可致血壓過(guò)低,左室功能障礙者不宜。

2．β受體阻斷藥與維拉帕米合用，引起嚴(yán)重的心臟抑制：①負(fù)性肌力相加；②維拉帕米抑制前者在肝代謝。第三節(jié)藥物相互作用

82

（二）強(qiáng)心苷與其他藥物合用

1．與鈣劑合用特別是iv鈣劑，可引起嚴(yán)重的危及生命的心律失常。

2．與維拉帕米合用Cl降低，Vd減小，地高辛和洋地黃毒苷的血藥濃度明顯↑。

3．與奎尼丁合用↓地高辛排泄，改變Vd，致血藥濃度增加，易中毒。

4．與排鉀利尿藥合用低鉀致強(qiáng)心苷毒性增加。（二）強(qiáng)心苷與其他藥物合用83

（三）茶堿與其他藥物合用

1．與鈣通道阻斷劑合用肝代謝茶堿↓，血濃度↑，少數(shù)出現(xiàn)中毒反應(yīng)。

2．與西咪替丁合用前者的血藥濃度↑。

3．與紅霉素合用茶堿血藥濃度↑,而紅霉素血藥濃度↓。

（四）單胺氧化酶抑制劑與麻黃堿合用

可致嚴(yán)重胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，甚至高血壓危象。（三）茶堿與其他藥物合用84

二、呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)

（一）嗎啡與中樞抑制藥合用嗎啡與水合氯醛、巴比妥類(lèi)、苯妥英鈉、苯海拉明、乙醇、全麻藥、吩噻嗪類(lèi)合用，可增強(qiáng)鎮(zhèn)靜、麻醉及鎮(zhèn)痛效果，但同時(shí)嚴(yán)重抑制呼吸中樞。

（二）漢肌松與四環(huán)素合用四環(huán)素降低血鈣，加強(qiáng)漢肌松的作用，加重呼吸抑制，應(yīng)間隔用藥。二、呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)85（三）氨基苷類(lèi)抗生素與具有神經(jīng)肌肉阻滯作用的藥物合用

1．與鎂鹽合用，神經(jīng)阻滯作用相加，易引起呼吸抑制。

2．與肌松藥合用，增加神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯作用，致呼吸麻痹。（三）氨基苷類(lèi)抗生素與具有神經(jīng)肌86

三、血液系統(tǒng)不良