藥劑科硫酸阿米卡星使用過程突發(fā)死亡事件的調查與分析專題報告一、基本調查

患者，男，22歲，于202*年5月13日約21:00，因頭痛、頭暈、咽喉干燥、胃部不適，就診某村衛(wèi)生室。患者病史：胃?。恢委熓罚汗勿?；體溫36.5℃；初步診斷為上呼吸道感染。用藥：復方氨林巴比妥注射液2ml+硫酸阿米卡星注射液（下稱丁卡）0.4g肌注；無不良癥狀。5月14日，患者再次就診，主訴病癥好轉，醫(yī)生給藥：1、丁卡0.6g+鹽酸消旋山莨菪堿注射液10mg+維生素C注射液2.0g+葡萄糖氯化鈉注射液（下稱GNS）250ml，靜滴；2、鹽酸雷尼替丁注射液100mg+5％葡萄糖注射液（下稱GS）250ml，靜滴；無不良癥狀。5月15日，患者第三次就診，主訴病癥明顯好轉，醫(yī)生給藥同5月14日，第1瓶約靜滴三分之一，患者一聲“啊”叫聲后呼吸、心跳驟停。醫(yī)生采用鹽酸腎上腺素1mg肌注、針刺人中穴位、心臟按壓20分鐘，搶救無效死亡。202*年5月27日8：10，電話聯(lián)系村衛(wèi)生室醫(yī)生，進一步調查具體細節(jié)，得村醫(yī)回報：202*年5月24日晚7：00，得區(qū)衛(wèi)生局醫(yī)政科領導反饋：尸體解剖鑒定已出，為肺動脈瘤破裂。至此，死因真相大白。6月29日，獲見202*年6月23日出具的尸檢報告書（編號09-05號）：“病理診斷：1、胸主動脈夾層動脈瘤并發(fā)破裂，心包腔積血；2、右肺下葉灶性出血，其余肺瘀血水腫，局部肺氣腫。說明及分析：本例尸檢主要發(fā)現(xiàn)胸主動脈夾層動脈瘤并發(fā)破裂，血液沖入心包腔，心包腔被血液填塞。此為本例的死因。夾層動脈瘤的發(fā)生可以由于動脈中層粘液樣變性或粥樣硬化。本例年紀輕，未見粥樣硬化，但粘液樣變性明顯。而后者的原因要考慮結締組織疾病（Marfan綜合征），有遺傳性。夾層動脈瘤破裂好發(fā)部位有兩處，一為離動脈瓣5cm以內，一為主動脈弓峽部。本例破裂口在升主動脈起始部。此兩處正是左心室收縮時發(fā)生扭曲或側向活動處，沖擊力較大。本例在破裂前輸液為一誘發(fā)因素。本病的生前診斷靠劇烈胸痛癥狀，二維超心心動圖、CT、磁共振和主脈造成影。這些檢查在衛(wèi)生室內顯然是無條件的?！倍?、基礎分析：本例死亡病例死因歸根于患者胸主動脈夾層動脈瘤并發(fā)破裂，死因明確。然而，當未能作尸體解剖，進行病理鑒定時，其真正原因不明，也難以使患者家屬信服，醫(yī)務人員的責任難以最后界定，患者死亡于丁卡+山莨菪堿注等輸液過程中，疑為丁卡與死亡相關，易為眾人接受。國家藥品不良反應信息通報（第5期）（2003年12月23日發(fā)布）。丁卡不良反應病例報告共98例，其中死亡4例。在此報告前，本院臨床藥學室早有過總結報告，2001年9月，張家界全國臨床藥學會議，大會作《阿米卡星不良反應回顧反思》，分析報告國內73篇文獻和本地有關丁卡嚴重不良反應病例。其后本地又接連出現(xiàn)丁卡使用中死亡病例，藥訊2001年第4期《丁卡致死尚不斷，究其原因為哪般?》，分析小結，從歷史資料中回顧分析，丁卡的濃度和速度是造成呼吸抑制毒性的不可忽視因素之一，依據(jù)來源于2000版藥典關于丁卡異常毒性試驗注射速度的調整和臨床的病例總結。但國內丁卡相關的死亡病例解剖鑒定例數(shù)很少，真正明確病因的為數(shù)不多。本例致死表現(xiàn)類似于本地區(qū)前期突發(fā)丁卡死亡病例。例1.1999.7.27.男,46歲,感冒,復方氨基比林針2ml肌注,GNS500ml+氨芐青霉素6克+地塞米松5mg;5%GS500ml+丁卡0.6+病毒唑0.6+Vit.c2g;丁卡靜滴至約3/4時,突發(fā)二聲嘔氣,口唇發(fā)紺,心跳停止死亡。例2.1999.12.23，男，64歲，睪丸炎,頭孢唑啉4克；丁卡0.6+地塞米松5mg，靜滴，QD×2，第三天續(xù)用，在輸至第二組丁卡+DXM后約4分鐘，突發(fā)嘔氣二聲，口唇發(fā)紺，呼吸微弱，搶救先后不到2分鐘，心跳停止死亡。2例均沒有病理解剖。例3.某衛(wèi)生院報告：丁卡致死1例。2000年6月，某村衛(wèi)生室，36歲，男，丁卡0.6+5%葡萄糖250ml+地塞米松2mg+vit.c2g，靜滴，近完畢時突然死亡。解剖，心臟擴大，有小凝血塊，血檢驗未見明顯過敏跡象。上級分析估計可能為心源性死亡。例4，2001年6月28日，某中心衛(wèi)生院，患者，男，46歲，腸胃炎，第二天用藥（糖鹽水500ml、丁卡0.6g、654-210mg、門冬氨酸鉀鎂10ml）輸入約100ml，倒地死亡；例5，2001年12月14日，山東煙臺律師發(fā)來電子郵件，尋求幫助：患者，男，30歲，因感冒在一個體診所用藥潔霉素和丁胺卡那霉素過程中死亡，公安介入調查。例6，2001年4月，患者，女，38歲，感冒，于臨海鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院用藥丁卡等6天，第6天用藥至一半左右，感不適，停藥，自行坐黃包車到上級醫(yī)院就診，再用丁卡+病毒唑等，當天夜死亡。三，尸體解剖較準確查明死因。在國內的丁卡相關死亡文獻中，較全面的解剖鑒定有：文獻[1]，總結山東省聯(lián)合應用丁卡和潔霉素引起死亡并經尸檢案例40例資料。病人用藥后，10余分鐘后出現(xiàn)胸悶、心悸、心慌、寒戰(zhàn)等臨床癥狀，經常規(guī)急救無效死亡。病理檢驗，均為各種肺炎或支氣管炎。IgE水平測定不高，均在正常范圍內，少數(shù)較高，未達到過敏反應標準。系統(tǒng)尸檢，重要臟器中未發(fā)現(xiàn)明顯疾患改變，可以排除因其他原因導致的肺部合并癥死亡，判斷為非因存在自身致死性疾病、藥物過敏反應等引起的死亡，可歸因于藥物毒性所引起的呼吸抑制。溫州醫(yī)學院針對溫州地區(qū)1996年7-8月連續(xù)3例丁卡聯(lián)用潔霉素致死病例，作了基礎研究[2][3]，，證實，丁卡聯(lián)合潔霉素對神經肌肉接頭的阻斷作用增強，并證實注射鈣劑有解救作用[4]。文獻[5]，5%GS250ml,丁卡0·6g,VB6100mg,地塞米松5mg。靜滴。幾分鐘后病人喘,咳嗽,口吐白沫死亡。尸體解剖鑒定結論:本例系丁卡引起過敏性反應而死亡。文獻[6]經尸體解剖證明為丁卡過敏性休克死亡。其他報告，丁卡過敏性休克報告不在少數(shù)[7][8]，丁卡致神經肌肉接頭阻滯[9]，丁卡不良反應文獻回顧分析文獻，缺少病理結論方面總結[10][11]。四、本例討論分析其一，是否存在丁卡劑量過大、輸注速度過快問題？本例丁卡0·6g+輸液250ml，輸注時間約十幾分鐘，輸入量為總量的約1/3左右。目前國內權威用藥參考書（臨床用藥須知）[12]，[給藥說明]（8）配制靜脈用藥時，每500mg（丁卡）加入NS，5%GS或其他滅菌稀釋液100-200ml，上述溶液用于成人病例應在30-60分鐘內緩慢輸液。按此測算，本例丁卡用量或給藥速度，并不存在過量或超速。其二，是否為神經肌肉接頭阻滯所致呼吸抑制，繼心臟抑制致死？丁卡致死過程，如不表現(xiàn)為猝死狀態(tài)，大多是先呼吸抑制，繼發(fā)展為心臟抑制，可以解釋為丁卡對神經肌肉接頭阻滯所致。從藥理毒理上可作圓滿解釋。但這一過程，總有一個表現(xiàn)呼吸困難、胸悶、面色紫紺等缺氧表現(xiàn)，也有一個給于鈣劑、激素等搶救機會，文獻中大量搶救成功病例多為此種表現(xiàn)。本例不符。其三、聯(lián)合用藥配伍問題：丁卡+山茛菪堿（654-2）聯(lián)合用藥，臨床較普遍。曾有報告理化配伍研究[13]，654-2應避免與丁卡配伍，依據(jù)來源于配伍1h后，654-2含量下降到初始含量的90%以下。結合本例實際情況，不存在含量下降所致的配伍禁忌。其四、搶救措施。按此種猝死表現(xiàn)速度，一般鄉(xiāng)村醫(yī)生難以具備有力搶救能力和設施，至多是常規(guī)一般性措施，即便為較高級醫(yī)院，是否能較大把握搶救成