醫(yī)療器械的生物學評價方法及注意事項四川省食品藥品檢驗檢測院安評中心四川省醫(yī)療器械檢測中心黃婷2020年12月03日主要內(nèi)容哪些產(chǎn)品需要做生物學評價？12什么時候做生物學評價？生物學評價做什么？345如何與檢測中心溝通？不通過該怎么辦？2一、哪些產(chǎn)品需要做生物學評價？35.研究資料5.1產(chǎn)品性能研究5.2生物相容性評價研究5.3生物安全性研究5.4滅菌和消毒工藝研究5.5有效期和包裝研究5.6動物研究5.7軟件研究5.8其他應對成品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。45問題1：額溫槍是否需要做生物學評價？問題2：口罩是否只有無紡布內(nèi)層需要做生物學評價？6二、什么時候做生物學評價？注冊資料提交前？7設計開發(fā)：采購：8問題：口罩的無紡布更換供應商是否需要重新做生物學評價？9二、什么時候做生物學評價？從設計開發(fā)、原材料采購到上市之后全生命周期10三、生物學評價做什么？=生物學試驗？11生物相容性評價研究資料應當包括：1.生物相容性評價的依據(jù)和方法。2.產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。3.實施或豁免生物學試驗的理由和論證。4.對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。121.生物相容性評價的依據(jù)和方法。GB/T16886－ISO10993《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準。YY/T0969-2013一次性使用醫(yī)用口罩YY0469-2011

醫(yī)用外科口罩GB19082-2009

醫(yī)用一次性防護服技術要求13現(xiàn)行

ISO10993

系列標準現(xiàn)行

GB/T

16886

系列標準ISO10993-1：2018

風險管理過程中的評價與試驗GB/T16886.1-2011

（采用ISO

2009版）ISO10993-2：2006

動物福利要求

GB/T16886.2-2011（采用ISO

2006版）ISO10993-3：2014

遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗GB/T16886.3-2019

（采用ISO

2014版）GB/T16886.4-2003

（采用ISO

2002版）ISO10993-4：2017

與血液相互作用試驗選擇ISO10993-5：2009

體外細胞毒性試驗

GB/T16886.5-2017（采用ISO

2009版）ISO10993-6：2016

植入后局部反應試驗ISO10993-7：2008

環(huán)氧乙烷滅菌殘留量GB/T16886.6-2015

（采用ISO

2007版）GB/T16886.7-2015（采用ISO

2008版）GB/T16886.9-2017

（采用ISO

2009版）ISO10993-9：2009

潛在降解產(chǎn)物定性與定量框架ISO10993-10：2010

刺激和致敏試驗

GB/T16886.10-2017

（采用ISO

2010版）14注：紅色表示通用標準，紫色色表示理化試驗，藍色表示

生物學試驗，橘色表示GB/T落后于現(xiàn)行的ISO標準現(xiàn)行

ISO10993

系列標準現(xiàn)行

GB/T

16886

系列標準ISO10993-11:2017

全身毒性試驗

GB/T16886.11-2011（采用ISO

2006版）ISO10993-12:2012

樣品制備與參照樣品GB/T16886.12-2017

(采用ISO

2012版）GB/T16886.13-2001

(采用ISO

1999版）GB/T16886.14-2003（采用ISO

2001版）GB/T16886.15-2003（采用ISO

2000版）GB/T16886.16-2013

(采用ISO

2010版）GB/T16886.17-2005（采用ISO

2002版）ISO10993-13:2010

聚合物醫(yī)療器械的降解產(chǎn)物定性與定量ISO10993-14:2001

陶瓷降解產(chǎn)物定性與定量ISO10993-15:2000

金屬與合金降解產(chǎn)物定性與定量ISO10993-16:2017

降解產(chǎn)物和可瀝濾物毒代研究設計ISO10993-17:2002

可瀝濾物允許限量的建立ISO10993-18:2005

材料的化學表征

GB/T16886.18-2011（采用ISO

2005版）ISO10993-19:2006

材料的物理化學、形態(tài)學和表面特性表征GB/T16886.19-2011（采用ISO

2006版）ISO/TR

10993-20:2006醫(yī)療器械的免疫毒性試驗原則和方法GB/T16886.20-2015（采用ISO

2006版）15注：紅色表示通用標準，紫色色表示理化試驗，藍色表示

生物學試驗，橘色表示GB/T落后于現(xiàn)行的ISO標準通用標準GB/T16886.1-2011

風險管理過程中的評價與試驗ISO10993-1：2018GB/T16886.12-2017樣品制備與參照樣品162.產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。供應商材料分析報告or

化學表征17產(chǎn)品與人體接觸的性質(zhì)？?

表面接觸器械

無源防疫產(chǎn)品?

外部接入器械?

植入器械18產(chǎn)品與人體接觸的時間？問題：口罩的接觸時間是多久呢？193.實施或豁免生物學試驗的理由和論證。202122問題1：一次性使用醫(yī)用口罩和醫(yī)用外科口罩選用完全相同的材料用相同的工藝制作，是否可以豁免只做一個？問題2：一次性使用醫(yī)用口罩同時有無菌型和非無菌型，是否可以只做無菌型？234.對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。匯總以下數(shù)據(jù)綜合評價：1）供應商的材料分析報告2）化學表征結(jié)果（如有）3）毒理學風險分析（如有）4）檢測中心的生物學試驗結(jié)果結(jié)論：生物學風險可以/不可以接受！25生物學評價檢測機構(gòu)資質(zhì)要求26問題：原材料考查是否需要到醫(yī)療器械檢測機構(gòu)檢測？27三、生物學評價做什么？風險管理過程的評價與試驗28四、如何與檢測中心溝通？29充分了解自己的產(chǎn)品?

預期用途?

產(chǎn)品與人體接觸的部件、結(jié)構(gòu)?

材料組成GB/T

16886.12

樣品制備與參照樣品30確定送檢的樣品形式問題：生物學評價試驗的樣品是否要跟注冊檢驗的規(guī)格型號一致？如何制備樣品浸提溫度的選擇a)

37±1

℃，72±2h；b)

50±2

℃，72±2h（長期接觸推薦）；c)

70±2

℃，24±2h；d)

121±2

℃，1±0.1h；預期用途？材料耐受溫度？問題：等離子體刀頭（電極）的最高工作溫度是60℃，應該選哪個浸提溫度？優(yōu)先選用表面積！浸提介質(zhì)的選擇浸提液可能出現(xiàn)的問題生銹渾濁染色建議送檢之前模擬浸提！37四、如何與檢測中心溝通？充分了解自己的產(chǎn)品38五、生物學試驗不通過怎么辦？體外細胞毒性不通過比例最高39口罩細胞毒性結(jié)果匯總通過平面口罩

141防護口罩

36不通過合計15345129合計17621198截至

2020年11月26日拆解實驗發(fā)現(xiàn)：無紡布、耳帶、防護口罩的熱風棉、防護口罩的海綿條都有不合格，熔噴布全部合格。40口罩的體外細胞毒性試驗結(jié)果差別非常大無輕微輕度MTT法：100%浸提液組的細胞存活率≥70%通過41中度重度如何整改？查找原因：原料，工藝，滅菌？更換原材料供應商細胞毒性不合格確定供應商，重新送檢生物學評價進行細胞毒篩選完成設計開發(fā)更改如何避免？建議所有的產(chǎn)品在正式送檢前進行細胞毒性篩選試驗！42總結(jié)1、與人體直接或者間接接觸的產(chǎn)品和材料都要進行生物學評價2、在產(chǎn)品研發(fā)確定原材料供應商就應該考慮生物學評價，當發(fā)生相關的改變要重新進行生物學評價。3、生物學評價是一個風險管理的過程，結(jié)合產(chǎn)品的化學表征和生物學試驗進行綜合的評價4、企業(yè)對產(chǎn)品充分了解可以促進與檢測中心高效地溝通，送檢前模擬樣品制備過程可以減少不必要的麻煩！5、提前進行細胞毒性篩選試驗可以提高生物學評價的通過率！43安評中心介紹工作任務：負責與實驗動物、組織、細胞相關的各類檢品（藥品、生物制品、保健食品、化妝品、醫(yī)療器械、藥包材等）的安全性檢測和毒理學評價性工作；負責相關產(chǎn)品的生物活性和生物相容性檢測；負責相關檢驗標準的起草、修訂、復核工作；負責藥效、功效的科研工作；負責部分生物試劑（如鱟試劑）的復核、標定工作；負責實驗動物房的管理和運行。共37人，其中博士4人，碩士17人。15人專門從事醫(yī)療器械藥包材生物學評價試驗。44我中心生物學評價能力參數(shù)參數(shù)項目已具備的能力16886.5細胞毒性

1.直接接觸法

2.浸提液法3.間接接觸法（瓊脂擴散）16886.10致敏16886.10刺激1.最大劑量法

2.封閉敷貼法1.皮膚刺激試驗

2.皮內(nèi)反應試驗3.口腔刺激試驗

4.眼刺激試驗5.陰道刺激試驗

6.陰莖刺激試驗7.直腸刺激試驗1.細菌回復突變試驗

2.小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗3.體外染色體畸變試驗

4.小鼠骨髓紅細胞微核試驗6.生殖毒性16886.11全身毒性

1.急性全身毒性試驗3.慢性全身毒性試驗

4.熱原試驗11.溶血試驗（NIH法）

2.凝血試驗（PT、PTT）3.血小板試驗（計數(shù)、粘附）

4.血液學試驗（白細胞計數(shù)）5.血栓形成（體內(nèi)）

6.補體激活（C3a）1.皮下植入試驗

2.肌肉植入試驗3.骨植入試驗16886.20免疫生物學評價試驗環(huán)境-功能試驗室生物學評價試驗環(huán)境-動物房普通環(huán)境生物學評價試驗環(huán)境-動物房屏障系統(tǒng)2