血小板生長因子研究進(jìn)展山東大學(xué)齊魯醫(yī)院血液科侯明2010年12月12日IL-1IL-3IL-6rhIL-11，巨和粒巨核細(xì)胞生長因子（MGDF）血小板生成素（rHuTPO，特比澳）羅米司亭（Romiplostim，Nplate）艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta）血小板生長因子白細(xì)胞介素（IL-11）白介素-11(interleukin11，IL-11)是由造血基質(zhì)細(xì)胞和部分間葉細(xì)胞產(chǎn)生的多效細(xì)胞因子：成熟的IL-11編碼178個(gè)氨基酸，分子量為19.2kDa為4-螺旋束型結(jié)構(gòu)，每個(gè)功能域由7個(gè)反平行的β折疊片層組成IL-11通過與受體(IL-11R)結(jié)合促進(jìn)信號傳導(dǎo)DimitriHARMEGNIES,el.Characterizationofapotenthumaninterleukin-11agonist.Biochem.J.(2003)375,23–32NC位點(diǎn)I位點(diǎn)III位點(diǎn)II縮短造血干細(xì)胞G0期IL-11——多能細(xì)胞因子GP130IL-11RIL-11促進(jìn)造血祖細(xì)胞分化成熟信號級聯(lián)反應(yīng)維持上皮細(xì)胞動態(tài)平衡基因活化刺激肝臟產(chǎn)生急性期抗炎反應(yīng)蛋白抑制巨噬細(xì)胞分泌炎性介質(zhì),抑制免疫反應(yīng)骨髓脂肪生長抑制王震,等.白介素在骨髓造血微環(huán)境調(diào)控中的作用.國外醫(yī)學(xué)輸血及血液學(xué)分冊2002,25:160-163.血小板生成過程誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟，促進(jìn)多倍體巨核細(xì)胞生成IL-11促進(jìn)造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖SaitohM,etal.Recombinanthumaninterleukin-11improvedcarboplatininducedthrombocytopeniawithoutaffectingantitumoractivetiesinmicebearing.Lewislungcarcinomacells.CancerChemotherPharmacol,2002,49:161-l66.200~7000個(gè)壽命7-14天多能干細(xì)胞巨核系祖細(xì)胞2N4N8N16N32N64N幼巨核細(xì)胞成熟巨核細(xì)胞血小板IL-11促進(jìn)多倍體巨核細(xì)胞發(fā)育和成熟rhIL-11能夠促進(jìn)（64N/128N）巨核細(xì)胞數(shù)明顯增加，增大巨核細(xì)胞體積，促進(jìn)血小板加倍釋放DimitriHARMEGNIES,el.Characterizationofapotenthumaninterleukin-11agonist.Biochem.J.(2003)375,23-32.rhIL-11劑量耐受性試驗(yàn)16例乳腺癌患者入組，接受大劑量化療IL-11療效呈劑量依賴性，劑量越高，療效越好（p<0.05）外周血骨髓巨核細(xì)胞染色體倍數(shù)檢測顯示，劑量≥25μg/kg時(shí)，巨核細(xì)胞倍數(shù)大大增加，血小板數(shù)明顯增多IL-11藥物最大耐受劑量(MDT)為75μg/kg，推薦劑量為25μg/kg-50μg/kgMichaelS.Gordon,WortaJ.etal.APhaseITrialofRecombinantHumanInterleukin-11inWomenWithBreastCancerReceivingChemotherapy.Blood,Vol87,No9(May1).1996:pp3615-3624daysoftreatment（circle0）mg/dl3pts75μg6pts50μg3pts25μg3pts10μgAdministrationsatDay1-14重組人白介素-11對急性髓性白血病鞏固化療血小板輸注的隨機(jī)、對照、雙盲II/III期多中心臨床試驗(yàn)急性髓性白血病患者首個(gè)完全緩解后行鞏固化療后（n=73）安慰劑（n=37）試驗(yàn)組rhIL-11（n=36）1:1隨機(jī)研究終點(diǎn)：評估白介素-11對血小板輸注依賴性的影響KensukeUsuki,atel.AMulticenterRandomized,Double-Blind,Placebo-ControlledLate–PhaseII/IIIStudyofRecombinantHumanInterleukin11inAcuteMyelogenousLeukemia.InternationalJournalofHEMATOLOGY,2007;85:59-69.化療后24小時(shí)內(nèi)rhIL-11皮下注射，連用14d化療方案為MA方案結(jié)論白細(xì)胞介素-11能夠降低急性髓性白血病患者血小板輸注的頻次白細(xì)胞介素-11能夠降低化療所致感染的發(fā)生率白介素-11對患者DFS和OS無顯著影響沈志祥,等.重組人白細(xì)胞介素-11對急性白血病患者誘導(dǎo)化療后血小板恢復(fù)的影響.中華血液學(xué)雜志,2006,3(27):190-192.用藥方案標(biāo)準(zhǔn)化療方案：急性髓性白血病患者(AML)接受DA方案(柔紅霉素、阿糖胞苷)急性淋巴細(xì)胞白血病患者(ALL)接受VDLP方案(長春新堿、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶和潑尼松)rhIL-11用藥方案：50μg/kgd，SC，14d沈志祥,等.重組人白細(xì)胞介素-11對急性白血病患者誘導(dǎo)化療后血小板恢復(fù)的影響.中華血液學(xué)雜志,2006,3(27):190-192.化療療效病種組別例數(shù)CRPRNRCR+PRAML試驗(yàn)組4530(66.7%)4(8.9%)11(24.4%)34(75.6%)對照組4729(61.7%)5(10.6%)13(27.7%)34(72.3%)ALL試驗(yàn)組3324(72.7%)3(9.1%)6(18.2%)27(81.8%)對照組3122(70.9%)3(9.7%)6(19.4)25(80.6%)經(jīng)過1個(gè)療程的標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療，試驗(yàn)組和對照組的化療有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義沈志祥,等.重組人白細(xì)胞介素-11對急性白血病患者誘導(dǎo)化療后血小板恢復(fù)的影響.中華血液學(xué)雜志,2006,3(27):190-192.結(jié)論重組人白細(xì)胞介素-11具有較明顯的促血小板增殖作用明顯減少血小板的輸注總量rhIL-11毒副反應(yīng)輕微，主要表現(xiàn)為乏力、惡心嘔吐、發(fā)熱、皮疹及局部疼痛等，患者均可耐受，常在治療過程中自行緩解rhIL-11對急性白血病化療效果無明顯影響沈志祥,等.重組人白細(xì)胞介素-11對急性白血病患者誘導(dǎo)化療后血小板恢復(fù)的影響.中華血液學(xué)雜志,2006,3(27):190-192.rhIL-11治療慢性ITPrhIL-11用于治療使用皮質(zhì)激素、免疫球蛋白或脾切除術(shù)無效ITP的挽救治療1.侯明.成人特發(fā)性血小板減少性紫癜診斷治療專家共識.中華血液學(xué)雜志,2009;9:647-648.研究結(jié)果——血小板計(jì)數(shù)的動態(tài)變化陳曙平,陳方平,等.重組人白細(xì)胞介素-11治療慢性難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床觀察.中國醫(yī)學(xué)工程,2006;14(4):417-418.15.338.652.666.5p<0.015224.660.7觀察2個(gè)月，總的有效率24例(75%)：顯效4例(12.50%)良效18例(56.25%)進(jìn)步2例(8.25%)無效8例(25.00%)停藥后血小板雖有回落，但仍顯著高于基礎(chǔ)值結(jié)論陳曙平,陳方平,等.重組人白細(xì)胞介素-11治療慢性難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床觀察.中國醫(yī)學(xué)工程,2006;14(4):417-418.rhIL-11對某些慢性難治性ITP在短期內(nèi)的確有良好療效，長期療效仍待評估患者不良反應(yīng)少，安全性可靠患者，男，63歲主訴：血小板減少4年，四肢皮膚紫癜、瘀斑2天病史：4年前腦血栓治療時(shí)發(fā)現(xiàn)血小板減少，血小板計(jì)數(shù)40-60×109/L。2年前曾應(yīng)用地塞米松（40mg/d×4天）及達(dá)那唑治療2次，血小板升至正常。1年前血小板降至32×109/L，自服中藥維持。2天前患者出現(xiàn)四肢大片紫癜及瘀斑，口腔血泡、少量鼻衄。查血常規(guī)WBC5.3×109/L，Hb163g/L，PLT4×109/L。查體：四肢皮膚遍布紫癜及瘀斑。心肺（-）。肝脾肋下未觸及。診斷：免疫性血小板減少性癥治療方案美羅華100mg靜脈點(diǎn)滴，qw×4周巨和粒（IL-11）3mg/d×14d病例3治療后血小板計(jì)數(shù)的變化病例3IL-11聯(lián)合利妥昔單抗可能克服后者起效緩慢缺憾、規(guī)避出血風(fēng)險(xiǎn)費(fèi)用低、無不良反應(yīng)疊加之顧慮值得擴(kuò)大病例進(jìn)一步探索重組人白介素-11治療再生障礙性貧血血小板減少的臨床觀察再生障礙性貧血血小板減少患者rhIL-11治療25ug/kgd或50ug/kgd，SC，連用14-21日，每月為一個(gè)療程，重復(fù)三個(gè)療程用藥方法：治療期間，如連續(xù)2次血常規(guī)檢查血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，即終止臨床試驗(yàn)治療期間，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<20×109/L時(shí)，輸注單采血小板急、慢性AA患者可使用其它治療AA的藥物，但不能使用其它rhIL-11制品研究終點(diǎn)：有效性、安全性王愛華,沈志祥,馮瑩,等.重組人白介素-11治療再生障礙性貧血血小板減少的臨床觀察.中華血液學(xué)雜志,2010,31:719-711.患者特征臨床研究期間，8個(gè)醫(yī)療中心共有94例患者進(jìn)入臨床研究，85例患者可評估剔除的患者是由于年齡不足18歲（n=4）或治療時(shí)間不足一個(gè)療程（n=5）入組患者：男性45例，女性40例，中位年齡39（18-76）歲，中位體表面積1.7021（1.4814-2.0977）急性再障23例，慢性再障62例可評估患者中，85例接受了至少一個(gè)療程的治療，71例接受了至少兩個(gè)療程的治療，59例接受了至少三個(gè)療程的治療王愛華,沈志祥,馮瑩,等.重組人白介素-11治療再生障礙性貧血血小板減少的臨床觀察.中華血液學(xué)雜志,2010,31:719-711.研究結(jié)果血小板計(jì)數(shù)變化：治療前的中位血小板計(jì)數(shù)11（1-30）×109/L一個(gè)療程后的中位血小板計(jì)數(shù)18（2-106）×109/L兩個(gè)療程后的中位血小板計(jì)數(shù)33（3-110）×109/L三個(gè)療程后的中位血小板計(jì)數(shù)51（2-124）×109/L血小板輸注單位變化第一個(gè)療程輸注的單采血小板計(jì)數(shù)為8.5（4-14）單位第二個(gè)療程輸注的單采血小板計(jì)數(shù)為7（1-12）單位第三個(gè)療程輸注的單采血小板計(jì)數(shù)為5（0-9）單位血小板計(jì)數(shù)上升血小板輸注需求下降王愛華,沈志祥,馮瑩,等.重組人白介素-11治療再生障礙性貧血血小板減少的臨床觀察.中華血液學(xué)雜志,2010,31:719-711.結(jié)論本項(xiàng)臨床研究顯示，AA患者應(yīng)用rhIL-11，可促進(jìn)血小板的增生，改善出血癥狀，減少血小板的輸注量rhIL-11的不良反應(yīng)輕微且易于耐受隨著治療周期的延長，藥物療效會逐漸增高王愛華,沈志祥,馮瑩,馬軍,侯明,陳協(xié)群,吳德沛,周郁鴻.中華血液學(xué)雜志2010年10月刊即將發(fā)表rhIL-11治療化療所致的口腔粘膜炎放化療所致口腔黏膜炎大劑量放療和（或）化療、造血干細(xì)胞移植預(yù)處理所致口腔黏膜炎（OralMucositis,OM），在77%的患者中發(fā)生[1]1.GarfunkelAA.Oralmucositis———Thesearchforasolution.NEnglJMed,2004,351(25):2649主要表現(xiàn)為口腔黏膜紅斑、潰瘍、壞死及假膜引起疼痛、感染、營養(yǎng)不良影響患者生存質(zhì)量和對治療的依從性嚴(yán)重者可導(dǎo)致治療計(jì)劃中斷巨和粒治療上皮潰瘍?nèi)毡狙簩W(xué)會和腫瘤學(xué)會認(rèn)為白介素-11能顯著改善患者口腔潰瘍癥狀，白介素-11做漱口水在日本非常流行，日本也將白介素-11制作成軟膏或噴劑使用傅深[1]、張雪花[2]等采用rhIL-11配液進(jìn)行口腔含漱或口腔噴霧治療口腔潰瘍，取得較滿意的療效馬軍教授采用rhIL-11軟膏治療大劑量甲氨蝶呤所致黏膜潰瘍，包括口腔潰瘍，外陰、肛門黏膜潰瘍，療效顯著黃引芳,傅深,章青,等.白細(xì)胞介素11預(yù)防和治療頭頸部腫瘤放療導(dǎo)致的口腔黏膜反應(yīng)的療效觀察.國際腫瘤學(xué)雜志,2010,37:710-712.

張雪花,王秀芬,鄧牡紅.白介素-11治療化療所致口腔潰瘍的療效觀察.現(xiàn)代護(hù)理,2005,11(22):1872-1873.白介素-11預(yù)防和治療頭頸部腫瘤放療導(dǎo)致的口腔粘膜反應(yīng)的效果觀察行放射治療的頭頸部腫瘤患者（n=50）對照組放療期間未施以rhIL-11研究組放療期間rhIL-11配液霧化吸入1:1隨機(jī)rhIL-111.5mg配液至100ml生理鹽水中，局部霧化吸入，10ml/次，2次/日，霧化時(shí)間為15分鐘放療結(jié)束后兩組均施以呋喃西林液漱口，維生素B12口服黃引芳,傅深,等.白介素-11預(yù)防和治療頭頸部腫瘤放療導(dǎo)致的口腔粘膜反應(yīng)的效果觀察.國際腫瘤學(xué)雜志2010年9月第37卷第9期.研究結(jié)果組別反應(yīng)程度/例疼痛時(shí)間/d對進(jìn)食的影響/例愈合時(shí)間/dⅠⅡⅢⅣ有影響無影響對照組5136F14.5±1.310157.3±1.5研究組1410102.3±1.07184.1±1.7P值<0.05<0.05<0.05<0.05IL-11可顯著緩解口腔粘膜反應(yīng)給患者帶來的疼痛感。特別是給藥后的一段時(shí)間內(nèi)，患者的疼痛感明顯減輕甚至消失，消除了口腔粘膜反應(yīng)導(dǎo)致的進(jìn)食障礙，增進(jìn)了患者的食欲，增加營養(yǎng)、縮短病程，使患者的治療得以順利完成，延長了生存時(shí)間患者對使用這種無色稍咸液體均無厭煩、畏懼心理，無1例患者在吸入時(shí)出現(xiàn)疼痛、惡心等不良反應(yīng)，對吸入方法及次數(shù)均能耐受黃引芳,傅深,等.白介素-11預(yù)防和治療頭頸部腫瘤放療導(dǎo)致的口腔粘膜反應(yīng)的效果觀察.國際腫瘤學(xué)雜志2010年9月第37卷第9期.巨和粒治療上皮潰瘍制備及用法：漱口液：生理鹽水100ml中加入rhIL-111.5mg搖勻，保存在0-4℃冰箱內(nèi)，當(dāng)日配液當(dāng)日使用，每日至少4次(三餐前30min及睡前用15min)，每次含漱或口腔噴霧后方可進(jìn)食濃縮液：5-10ml注射用水（甘油）中加入rhIL-111.5mg配置高濃度液體，用棉棒點(diǎn)至瘡面處，置15min可以考慮應(yīng)用少量利多卡因或冰片止痛或消炎黃引芳,傅深,章青,等.白細(xì)胞介素11預(yù)防和治療頭頸部腫瘤放療導(dǎo)致的口腔黏膜反應(yīng)的療效觀察.國際腫瘤學(xué)雜志,2010,37:710-712.張雪花,王秀芬,鄧牡紅.白介素-11治療化療所致口腔潰瘍的療效觀察.現(xiàn)代護(hù)理,2005,11(22):1872-1873.美國腫瘤護(hù)理學(xué)會(ONS2009V3)推薦IL-11用于化療或生物治療所致的血小板減少癥的治療心房撲動與心房顫動

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