第二章

質(zhì)量標(biāo)準制定的規(guī)范化過程一、確定制定質(zhì)量標(biāo)準的類別二、制定質(zhì)量標(biāo)準的前提三、制定質(zhì)量標(biāo)準的規(guī)范化過程

四、質(zhì)量標(biāo)準設(shè)計原則五、質(zhì)量標(biāo)準研究程序藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!第三章

藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!一、方法驗證的一般原則二、方法驗證涉及到的三個主要方面三、方法驗證的具體內(nèi)容四、方法再驗證五、方法驗證的評價藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!一、方法驗證的定義與一般原則

定義：根據(jù)檢測項目的要求，預(yù)先設(shè)置一定的驗證內(nèi)容，并通過設(shè)計合理的試驗來驗證所采用的分析方法能否符合檢測項目的要求原則：每個檢測項目采用的分析方法，均需要進行方法驗證科學(xué)性準確性可行性藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!二、方法驗證涉及到的三個主要方面（一）需要驗證的檢測項目（二）分析方法（三）驗證內(nèi)容藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!消渴丸

標(biāo)準編號：WS3-B-3476-98

【處方】葛根地黃黃芪天花粉

玉米須五味子山藥格列本脲

【性狀】本品為黑色的包衣濃縮丸；味苦、酸、微澀。

【鑒別】(1)取本品，置顯微鏡下觀察：纖維成束或散離，直徑8～30μm,壁厚,

兩端?？v裂成帚狀。種皮表皮石細胞成片，淡黃色至淡黃棕色，表面觀呈多角形或長多

角形，直徑18～50μm，壁厚，孔溝極細密，胞腔內(nèi)含深棕色物；種皮內(nèi)層石細胞較大,

呈類多角形、類圓形或不規(guī)則形，直徑32～83μm,壁稍厚，紋孔較大。淀粉粒單粒扁卵

形、類圓形、三角狀卵形或矩圓形，直徑8～48μm，臍點點狀、短縫狀或人字狀，可見

層紋。

(2)取本品3g，粉碎，加入乙醇40ml浸泡過夜，濾過，濾液蒸干，用乙醇2ml溶解,

作為供試品溶液。另取葛根素對照品2mg,用乙醇制成每1ml含0.4mg的對照品溶液。照薄

層色譜法（附錄ⅥＢ）試驗，取上述兩種溶液各2μl,分別點于同一以0.4％羧甲基纖

維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿－甲醇－醋酸乙酯－水(8:13:1:1)為展開劑,

展開,取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的

位置上，顯相同的熒光斑點。

【檢查】格列本脲限度取本品10丸，研成細粉，置100ml碘瓶中，加氯仿25ml,

振搖30分鐘，濾過，濾渣和濾器用氯仿20ml分次洗滌，合并洗液與濾液，置水浴上蒸發(fā)

至近干，殘渣加氯仿2ml使溶解，作為供試品溶液。照薄層色譜法（附錄ⅥＢ）試驗,

吸取上述兩種溶液各2μl，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以氯仿－環(huán)己烷－乙醇-

冰醋酸(8:13:1:1)為展開劑,展開，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色

譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。供試品斑點面積不得超過對

照品斑點面積。

其他應(yīng)符合丸劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（附錄ＩＡ）。

藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!二、方法驗證涉及到的三個主要方面（三）驗證內(nèi)容方法的專屬性、線性、范圍、準確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性等藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!三、方法驗證的具體內(nèi)容

（一）專屬性（二）線性（三）范圍（四）準確度（五）精密度（六）檢測限（七）定量限（八）耐用性（九）系統(tǒng)適用性試驗藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!三、方法驗證的具體內(nèi)容

（二）線性測試結(jié)果與供試品中被測物濃度直接呈正比關(guān)系的程度藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!愈心痛膠囊：吉林奧東集團大連藥業(yè)股份有限公司獨家生產(chǎn)中藥三類新藥,執(zhí)行國家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(試行)WS-462(Z-055)-2001。該標(biāo)準于2005年4月18日轉(zhuǎn)正,轉(zhuǎn)正標(biāo)準為:國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準WS3-462(Z-055)-2005(Z)。中國藥典2010版一部藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!氯雷他定(loratadine)：抗組胺藥物/過敏性疾病氯雷他定(A)N-甲基地洛他定(C)地洛他定(B藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!三、方法驗證的具體內(nèi)容

（四）準確度指用該方法測定的結(jié)果與真實值或參考值接近的程度。1、含量測定2、雜質(zhì)定量試驗回收率%9/6藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!三、方法驗證的具體內(nèi)容

（五）精密度

指在規(guī)定的測試條件下，同一個均勻樣品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。用偏差、標(biāo)準偏差（SD）或相對標(biāo)準偏差（RSD）來表示。1、重復(fù)性

在相同條件下，由一個分析人員測定所得結(jié)果的精密度

2、中間精密度

在同一個實驗室，不同時間由不同分析人員用不同設(shè)備測定結(jié)果之間的精密度

3、重現(xiàn)性

在不同實驗室由不同分析人員測定結(jié)果之間的精密度藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!中國藥典2005年版(一部)項下規(guī)定含量限度,確定重復(fù)性RSD應(yīng)不大于5.0%；平均回收率在90.0%~110.0%之間，RSD應(yīng)不大于5.0%,藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!三、方法驗證的具體內(nèi)容

（七）定量限1、直觀法2、信噪比法藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!三、方法驗證的具體內(nèi)容

（八）耐用性

指在測定條件有小的變動時，測定結(jié)果不受影響的承受程度。被測溶液的穩(wěn)定性樣品的提取次數(shù)、時間等。液相色譜法：流動相的組成和pH值,色譜柱，柱溫，流速等。氣相色譜法：色譜柱、固定相，不同類型的擔(dān)體，柱溫，進樣口和檢測器溫度等。藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!三、方法驗證的具體內(nèi)容

（九）系統(tǒng)適用性試驗是對整個系統(tǒng)進行評估的指標(biāo)。拖尾因子:主峰的拖尾因子要求在0·8~1·5之間;重復(fù)性:分離度:相鄰峰之間分離度大于1·5理論塔板數(shù):根據(jù)組分、色譜柱和相對保留時間不同而不同檢測限度:應(yīng)低于相關(guān)物質(zhì)的忽略限度;定量限度:應(yīng)等于或小于相關(guān)物質(zhì)的忽略限度。藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!五、方法驗證的評價（一）有關(guān)方法驗證評價的一般考慮

系統(tǒng)、合理、規(guī)范嚴謹

（二）方法驗證的整體性和系統(tǒng)性

鑒別-兩種藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!二、方法驗證涉及到的三個主要方面（一）需要驗證的檢測項目鑒別：雜質(zhì)檢查（限度試驗、定量試驗）：

葡萄糖輸液：5-羥甲基糠醛對人體橫紋肌和內(nèi)臟有損害；

普羅布考：微量雜質(zhì)會導(dǎo)致嚴重的眼毒性，其雜質(zhì)A、B、C限量分別為5×10－6、5×10－5和0.5%克林霉素磷酸酯：總雜質(zhì)（BP）5種雜質(zhì)；毒性定量測定（含量測定、溶出度、釋放度等）：其他特定檢測項目：

防腐劑

苯酚的檢測骨肽注射液/動物四肢骨/靜脈滴注/2mL-10~20mL。15mL/次不得添加任何防腐劑。藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!二、方法驗證涉及到的三個主要方面（二）分析方法

化學(xué)分析方法儀器分析方法分析方法原理、儀器及儀器參數(shù)、試劑、系統(tǒng)適用性試驗、供試品溶液制備、對照品溶液制備、測定、計算及測試結(jié)果的報告

藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!鑒別：專屬性雜質(zhì)檢查（限度試驗、定量試驗）：

專屬性、準確度和定量限定量測定（含量測定、溶出度、釋放度等）：專屬性、準確度和線性藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!三、方法驗證的具體內(nèi)容

（一）專屬性1、鑒別反應(yīng)2、雜質(zhì)檢查3、含量測定雜質(zhì)可獲得雜質(zhì)不可獲得：降解藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!考察的方法:

可用一貯備液經(jīng)精密稀釋，或分別精密稱樣，配制一系列不同濃度的測定組分溶液（至少5份）。以測得的響應(yīng)信號作為被測物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進行線性回歸。藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!三、方法驗證的具體內(nèi)容

（三）范圍指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間1、原料藥和制劑含量測定：為測試濃度的80%～120%2、制劑含量均勻度：70%～130%3、溶出度或釋放度：±20%4、雜質(zhì)：±20%藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!三、方法驗證的具體內(nèi)容

（六）檢測限1、直觀法2、信噪比法藥品質(zhì)量標(biāo)準制定3.共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!維生素C：《美國藥典》32版/比濁法-特定雜質(zhì)草酸鹽-限度檢查,《中國