軟組織肉瘤的化療上海長海醫(yī)院腫瘤科王雅杰軟組織肉瘤的化療上海長海醫(yī)院腫瘤科1軟組織肉瘤概念：軟組織是人體分別最廣泛的組織，包括除淋巴造血組織外的非上皮組織，即纖維、脂肪、肌肉、間皮以及分布于這些組織中的血管、淋巴管和外周神經(jīng)組織。發(fā)病率：1～2/10萬，占惡性腫瘤的1％。病因：多環(huán)羥化合物、除銹劑中的苯氧基酸。石棉與間皮瘤；砷與隆突性皮膚纖維肉瘤軟組織肉瘤概念：2特點(diǎn)：

分布廣、類型多瘤細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)相似多良惡性鑒別困難多軀干尤其大腿多易形成“假包膜”而誤認(rèn)為良性，致使復(fù)發(fā)多除胚胎性橫紋肌肉瘤、惡纖組、滑膜肉瘤外，以血型轉(zhuǎn)移為多。特點(diǎn)：

分布廣、類型多3免疫組化：

角蛋白

上皮、肌上皮波形蛋白

間葉分化標(biāo)志結(jié)蛋白

肌分化標(biāo)志肌動(dòng)蛋白

平滑肌、橫紋肌、肌上皮、

肌母細(xì)胞、血管內(nèi)皮肌凝蛋白

橫紋肌強(qiáng)陽性層連蛋白

平滑肌、雪旺細(xì)胞基底膜肌球蛋白

骨骼肌特異免疫組化：

角蛋白上皮、肌上皮4免疫組化VIII因子相關(guān)抗原

血管內(nèi)皮細(xì)胞S－100

外周神經(jīng)、黑色素細(xì)胞、LCA

全白細(xì)胞標(biāo)志嗜鉻素

神經(jīng)內(nèi)分泌HMB45

黑色素細(xì)胞酸性磷酸酶

骨及軟骨神經(jīng)元特異性稀醇化酶

神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、神經(jīng)母

細(xì)胞免疫組化VIII因子相關(guān)抗原血管內(nèi)皮細(xì)胞5免疫組化

間葉源性腫瘤標(biāo)志物是間葉細(xì)胞或組織的固有成分，這些細(xì)胞來源的腫瘤均有不同程度表達(dá)，在區(qū)別上皮和間葉性腫瘤中，這些標(biāo)志物具有特別重要意義。這些標(biāo)記物對(duì)不同間葉組織具有一定特異性。免疫組化間葉源性腫瘤標(biāo)志物是間葉細(xì)胞或組織的固有成分，6

波形蛋白（Vimentin）

作為間葉組織中間絲，是最常用的間葉組織廣譜標(biāo)志物，它存在于全身所有間葉細(xì)胞及其腫瘤細(xì)胞，尤其在低分化癌與肉瘤鑒別中最常用。Vimentin主要分布于間葉細(xì)胞及其起源的腫瘤組織，而上皮細(xì)胞及其腫瘤一般不含此蛋白。常用于間葉來源的惡性腫瘤如間皮瘤、滑膜肉瘤、腦膜瘤等診斷，該抗體對(duì)癌與肉瘤、惡性黑色素瘤與癌、胸腺瘤與淋巴瘤、未分化癌與小細(xì)胞間葉腫瘤的鑒別診斷具有重要參考意義。波形蛋白（Vime7結(jié)蛋白(Desmin)和肌特異性肌動(dòng)蛋白(MSA)

結(jié)蛋白是一種肌細(xì)胞的特異性中間絲,廣泛分布于平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞。上述細(xì)胞來源的良惡性腫瘤desmin陽性反應(yīng)。其在腫瘤中表達(dá)的特點(diǎn)是高分化高表達(dá)，低分化低表達(dá)。

肌特異性肌動(dòng)蛋白是肌細(xì)胞內(nèi)具有收縮功能的微絲蛋白。這兩種標(biāo)志為廣譜肌細(xì)胞標(biāo)志，它們可同時(shí)標(biāo)記橫紋肌、心肌和平滑肌腫瘤細(xì)胞。結(jié)蛋白(Desmin)和肌特異性肌動(dòng)蛋白(MSA)結(jié)蛋8

平滑肌腫瘤

結(jié)蛋白(Desmin)和肌特異性肌動(dòng)蛋白(MSA)在平滑肌細(xì)胞來源的良惡性腫瘤呈陽性反應(yīng)。除此之外：

平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)是一種標(biāo)記平滑肌的肌動(dòng)蛋白，主用于檢測(cè)血管平滑肌、平滑肌瘤和平滑肌肉瘤、肌上皮細(xì)胞和肌上皮瘤等。

平滑肌肌球蛋白（SMM）主要用于標(biāo)記血管和內(nèi)臟平滑肌細(xì)胞以及肌上皮細(xì)胞，它被認(rèn)為是平滑肌較為特異和可靠的標(biāo)記，有助于間葉腫瘤的診斷和分類。平9

橫紋肌腫瘤

除結(jié)蛋白(Desmin)和肌特異性肌動(dòng)蛋白(MSA)標(biāo)記橫紋肌腫瘤外、肌紅蛋白(myoglobin)，橫紋肌肌動(dòng)蛋白a-sr-1，肌細(xì)胞生成素(myogenin)和肌核酸蛋白MyoD1均為橫紋肌細(xì)胞較特異性標(biāo)志.

肌紅蛋白(myoglobin)，橫紋肌肌動(dòng)蛋白a-sr-1對(duì)分化良好的腫瘤高度表達(dá)。陽性顆粒定位于細(xì)胞漿，對(duì)于某些低分化橫紋肌腫瘤則應(yīng)用MyoD1和Myogenin更理想，它們的免疫表型為核型表達(dá)。

10

間皮細(xì)胞腫瘤

間皮細(xì)胞是被覆于所有漿膜(胸膜、腹膜、心包膜等)表面的單層扁平上皮。組織學(xué)間皮細(xì)胞具有雙向分化潛能，免疫組化呈CK和Vimentin雙向表達(dá)。間皮細(xì)胞MCA(HMBE1)是間皮較特異性標(biāo)志物。鈣結(jié)合蛋白(Calretinin)是一種較理想的間皮細(xì)胞標(biāo)記物,。這些標(biāo)記存在于瘤細(xì)胞漿和胞膜。間皮細(xì)胞一般不表達(dá)CEA和CA19-9等腺癌標(biāo)志。間皮細(xì)胞腫瘤11

纖維組織細(xì)胞腫瘤

纖維組織細(xì)胞表型的早期標(biāo)記物，包括α1-抗胰蛋白酶α1AT、α1抗糜蛋白酶α1ACT和溶菌酶lysozyme，它們共同作為纖維組織細(xì)胞標(biāo)記。CD68是單核組織細(xì)胞較特異性標(biāo)記物，它是惡性纖維組織細(xì)胞最理想的標(biāo)記物。纖維組織細(xì)胞腫瘤12

血管內(nèi)皮腫瘤

血管腫瘤分為血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管外皮細(xì)胞和血管球細(xì)胞發(fā)生的腫瘤，目前外皮和血管球細(xì)胞尚無特異性標(biāo)志，血管內(nèi)皮細(xì)胞及其腫瘤的標(biāo)志物較多，第Ⅷ因子相關(guān)抗原FⅧ是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，它可作為血管內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤較特異性標(biāo)志。CD31和CD34亦是血管內(nèi)皮細(xì)胞常用的標(biāo)記物，一般惡性內(nèi)皮腫瘤首選FⅧ，并結(jié)合CD31和CD34聯(lián)合標(biāo)記。血管內(nèi)皮腫13內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記CD34CD34是一種分子量為105～120KD的單鏈跨膜蛋白，表達(dá)于早期淋巴造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、胚胎纖維母細(xì)胞和某些神經(jīng)組織細(xì)胞?，F(xiàn)多用于標(biāo)記血管內(nèi)皮細(xì)胞，良惡性血管源性腫瘤的診斷和鑒別診斷。亦可用于各種腫瘤間質(zhì)中血管生成的研究。目前CD34也是胃腸間質(zhì)瘤較理想的標(biāo)志物，胃腸道間質(zhì)瘤中80～90％陽性表達(dá)CD34。內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記CD34CD34是一種分子量為105～1214說明：1、

角蛋白、波形蛋白均可陽性的腫瘤有：上皮樣肉瘤、滑膜肉瘤、惡性間皮瘤、上皮樣血管肉瘤2、

也可角蛋白陽性的腫瘤：惡纖組、硬化性脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤和脊索瘤。說明：15纖維肉瘤

以大腿多見，20～50多發(fā)，發(fā)生在皮膚或皮下表淺部位多為分化較好、生長慢、不易轉(zhuǎn)移的；發(fā)生在筋膜、肌肉、骨膜等深在部位者，多分化差，生長迅速、易復(fù)發(fā)、且常有血型轉(zhuǎn)移。腫瘤常有清楚境界，圓形或橢圓形。

纖維肉瘤

以大腿多見，20～50多發(fā)，發(fā)生在皮膚或皮16惡纖組

也稱纖維黃色肉瘤，好發(fā)于中老年肢體的軟組織，以下肢為主，胸壁、肺、骨骼也可發(fā)生。腫瘤呈浸潤性生長，由纖維母細(xì)胞，肌纖維母細(xì)胞，組織細(xì)胞及原始間葉細(xì)胞混合構(gòu)成。局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率高，一般建議做術(shù)后輔助治療。惡纖組

也稱纖維黃色肉瘤，好發(fā)于中老年肢體的軟組織，以下肢為17隆突性皮膚纖維肉瘤屬于纖維組織細(xì)胞性腫瘤，具有侵襲行強(qiáng)，局部復(fù)發(fā)率高，但很少發(fā)生轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。易軀干四肢多發(fā)。腫瘤生長慢，表現(xiàn)為皮膚的硬韌的平臺(tái)狀病變。鏡下見均勻一致的成纖維細(xì)胞，圍繞血管，形成明顯的席紋狀排列，核多形形不明顯，但可見核分裂。屬低惡度腫瘤，以手術(shù)治療為主。隆突性皮膚纖維肉瘤屬于纖維組織細(xì)胞性腫瘤，具有侵襲行強(qiáng)，局部18脂肪肉瘤

是成人最常見的軟組織肉瘤之一，好發(fā)于中老年，多發(fā)生在下肢、腹膜后、腎周及肩部。瘤體一般較大，深在，生長緩慢，呈境界結(jié)節(jié)狀或分葉狀，但無包膜。來源于原始間充質(zhì)細(xì)胞，而不是成熟的脂肪組織。以手術(shù)治療為主，一般不行化療。脂肪肉瘤

是成人最常見的軟組織肉瘤之一，好發(fā)于中老年，多發(fā)生19平滑肌肉瘤

比較少見，多發(fā)生在四肢，也可發(fā)生在大小血管壁、腹膜、縱隔等。瘤體一般較大，境界清，質(zhì)地軟，可有出血、壞死和囊性變。深部平滑肌肉瘤惡性度高，易轉(zhuǎn)移。皮膚與皮下較腹膜后的預(yù)后好，后者往往因腫瘤巨大，難以切除，死于局部擴(kuò)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。平滑肌肉瘤

比較少見，多發(fā)生在四肢，也可發(fā)生在大小血管壁、腹20橫紋肌肉瘤發(fā)病率較高，多見于兒童病例，占兒童惡性實(shí)體瘤的10％。胚胎型占2/3，平均年齡5歲。屬高惡性腫瘤，易出現(xiàn)淋巴和血型轉(zhuǎn)移。肉眼見腫瘤有明顯界線，但無真包膜，質(zhì)地較軟，瘤內(nèi)常有出血，壞死?；熜Ч^好。橫紋肌肉瘤發(fā)病率較高，多見于兒童病例，占兒童惡性實(shí)體瘤的1021橫紋肌肉瘤

分三型：多形性橫紋肌肉瘤

45歲以上，好發(fā)大腿，

生長迅速，侵襲性強(qiáng)胚胎性橫紋肌肉瘤

15歲以下，常見頭頸部腺泡狀橫紋肌肉瘤

10～25歲，多發(fā)在四肢預(yù)后差，易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移橫紋肌肉瘤

分三型：22血管肉瘤發(fā)生在血管內(nèi)皮的惡性腫瘤，好發(fā)于皮膚，以頭頸部多發(fā)。其次是軟組織、乳腺、肝、脾及骨等處，以男性老年人居多，發(fā)生在乳腺者，以20～30歲為多。惡性度高，早期即可經(jīng)淋巴和血型轉(zhuǎn)移致肺、肝、骨等部位。治療以綜合治療為主。血管肉瘤發(fā)生在血管內(nèi)皮的惡性腫瘤，好發(fā)于皮膚，以頭頸部多發(fā)。23胃腸間質(zhì)瘤(GISTS)是一組獨(dú)立起源于胃腸道壁的間葉性腫瘤，與傳統(tǒng)的平滑肌和神經(jīng)鞘瘤不同。其基本腫瘤細(xì)胞為一種未定的或多能的梭形或上皮樣間葉細(xì)胞（間質(zhì)干細(xì)胞）病理特點(diǎn)為：表現(xiàn)的多樣性，有不同數(shù)量的梭形細(xì)胞和上皮細(xì)胞組成。KIT（tyrosinekinaseCD117，)CD34，VIM，陽性表達(dá)。遺傳學(xué)顯示較頻繁的14和22號(hào)染色體長臂的丟失。分子生物學(xué)顯示c－kit基因外顯子11的異常。STI571治療的有效率70％以上。

胃腸間質(zhì)瘤(GISTS)是一組獨(dú)立起源于胃腸道壁的間葉性24治療原則治療關(guān)鍵：早期發(fā)現(xiàn)、早期治療；首治的正確性和徹底性綜合治療：有效徹底切除原發(fā)腫瘤是治療成功的關(guān)鍵。通過誘導(dǎo)或輔助放化療，最大可能保存肢體及臟器的功能的前體下，作最佳適度的手術(shù)切除，以保證療病人的生活質(zhì)量。

術(shù)后放療：軟組織肉瘤的特點(diǎn)是向周圍組織的侵犯，針對(duì)那些殘留的微小病灶，放療可起到抑制作用，降低局部復(fù)發(fā)率。術(shù)前放療（傳統(tǒng)或組織間插植）：使腫瘤體積縮小，有利于手術(shù)；周圍血管的纖維化閉塞，較少了手術(shù)操作擠壓引起的擴(kuò)散機(jī)會(huì)。治療原則治療關(guān)鍵：早期發(fā)現(xiàn)、早期治療；首治的正確性和徹底性25化療軟組織肉瘤較少淋巴轉(zhuǎn)移，血型轉(zhuǎn)移相對(duì)較多。約45～60％的病人，在疾病的發(fā)展過程中會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；熓穷A(yù)防及控制其轉(zhuǎn)移的重要手段。對(duì)于不能手術(shù)的晚期病人，化療更是發(fā)揮著舉足輕重的作用。術(shù)前化療：體積大，惡性程度高，不適于手術(shù)的病灶。術(shù)后化療：惡性程度高，易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人化療軟組織肉瘤較少淋巴轉(zhuǎn)移，血型轉(zhuǎn)移相對(duì)較多。約45～60％26化療的適應(yīng)癥預(yù)后

腫瘤體積，大于5cm的預(yù)后差所在部位：表淺還是深在組織學(xué)分級(jí)分級(jí)的參考因素：

富于細(xì)胞的程度

細(xì)胞的異形或多形性

核分裂的多少及有無異常核分裂

膨脹性或浸潤性生長

有無出血及壞死的程度化療的適應(yīng)癥預(yù)后27化療

很多化療藥物多對(duì)兒童的橫紋肌肉瘤有較好的療效，但成人的軟組織肉瘤對(duì)化療的敏感性較差。單藥有效率較高的藥物有：

藥物有效性CR＋PR（％）

異環(huán)磷酰胺30（18～38）

氮稀咪胺20（10～25）表阿霉素25（10～32）

長春堿8（6～16）化療很多化療藥物多對(duì)兒童的橫紋肌肉瘤有較好的療效，但28異環(huán)磷酰胺

Ifosfamide異環(huán)磷酰胺為磷酰胺類衍生物，也是一種化療前體藥物，需要在進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)肝臟活化后才有作用。已經(jīng)合成多年，但由于易引起出血性膀胱炎，直到80年代有了尿路保護(hù)劑美司那(Mesna)后才進(jìn)入臨床。血漿等效劑量異環(huán)磷酰胺3.5g／m2和CTX1g／m2相等。連續(xù)5天給藥可使IFO清除快，因而毒性減低而作用不減，尿中經(jīng)羥基異環(huán)磷酰胺的排出因人而異，所以必須應(yīng)用尿路保護(hù)劑。異環(huán)磷酰胺Ifosfamide異環(huán)磷酰胺為磷酰胺類衍生物，29異環(huán)磷酰胺

Ifosfamide常用劑量為2.5～3.0g／m2，每日1次，靜脈滴注，連續(xù)5天，每3～4周重復(fù).副作用：限制劑量提高的主要毒性為泌尿道刺激，如不給尿路保護(hù)劑有18％～40％的病人可出現(xiàn)血尿。骨髓抑制也是劑量限制性毒性，白細(xì)胞和血小板下降常出現(xiàn)于給藥后第8～12天。其他也可有惡心嘔吐、脫發(fā)等。異環(huán)磷酰胺Ifosfamide常用劑量為2.5～3.0g／30氮稀咪胺（達(dá)卡巴嗪

DacarbazineDTIC）本品為嘌呤生物合成的中間體，進(jìn)入體內(nèi)后由肝微粒體去甲基形成單甲基化合物，具有直接細(xì)胞毒作用。主要作用于G2期。抑制嘌呤、RNA和蛋白質(zhì)的合成，也影響DNA的合成。一次靜脈注射后30分鐘，血漿中濃度達(dá)最高峰。在0～6小時(shí)內(nèi)由尿中排出45％(50％為原形藥，50％為代謝藥)。不能通過血腦屏障。用法：聯(lián)合用藥時(shí)，每次200mg／m2，靜滴，連用5天，3周重復(fù)1次。對(duì)于四肢的黑色素瘤，可用同樣劑量作動(dòng)脈內(nèi)滴注。用注射用水溶解后只能在棕色瓶中保存1～3天，最好臨時(shí)配制氮稀咪胺（達(dá)卡巴嗪DacarbazineDTIC）本品為31

氮稀咪胺副作用胃腸道反應(yīng)：較明顯，注射后～1.5小時(shí)可出現(xiàn)惡心、嘔吐或腹瀉，2～8小時(shí)后可減輕或消失。骨髓抑制：主要為白細(xì)胞及血小板下降，部分病人可出現(xiàn)貧血。高劑量應(yīng)用時(shí)骨髓抑制更為明顯。一般在用藥后3～4周出現(xiàn)血象下降，第5~6周可恢復(fù)至正常水平。局部反應(yīng)：注射部位可有血管刺激。氮稀咪胺副作32表阿霉素

Epirubicin作用機(jī)制：直接嵌入DNA核堿對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成，從而抑制DNA和RNA的合成。此外，表阿霉素對(duì)拓樸異構(gòu)酶Ⅱ也有抑制作用。為一細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)多種移植性腫瘤均有效。與阿霉素相比，療效相等或略高。用法：70～90mg／m2，靜脈注射，每3周1次。表阿霉素Epirubicin作用機(jī)制：直接嵌入DNA核堿33表阿霉素

Epirubicin特點(diǎn)：動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示表阿霉素在心臟的濃度低于阿霉素。不能透過血腦屏障。尿中排出為注射劑量的7％～23％，腎功能正常與否對(duì)本品的藥代動(dòng)力影響不大。主要由肝膽系統(tǒng)排出，約占40％～45％，對(duì)有肝轉(zhuǎn)移和肝功能受損的病人，本品在血漿中的濃度維持時(shí)間較長，故應(yīng)適當(dāng)減低劑量，一般可給半量。副作用：心臟毒性（自由基的生成＋代謝產(chǎn)物配氧糖基）；骨髓抑制、脫發(fā)、消化道反應(yīng)均較常見。表阿霉素Epirubicin特點(diǎn)：34長春地辛

Vindesine屬植物堿類細(xì)胞周期特異性藥物，在組織培養(yǎng)中它作用于瘤細(xì)胞的有絲分裂中期(M期)，較低劑量的作用強(qiáng)度為長春新堿的3倍，為長春堿的10倍；藥物主要由肝、膽系統(tǒng)排泄。常用劑量為3mg／m2，每3～4周給藥1次。毒性介于長春堿與長春新堿之間。神經(jīng)毒性只有長春堿的1/2；骨髓抑制較長春堿輕，但較長春新堿強(qiáng)。本品常引起白細(xì)胞減少，但嚴(yán)重的白細(xì)胞減少并不多見。神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為感覺異常、深腱反射消失或降低、肌肉疼痛和肌無力。該毒性與劑量有關(guān)，停藥后可逐漸恢復(fù)。此外，使脫發(fā)、貧血、發(fā)熱、靜脈炎也常見。長春地辛Vindesine屬植物堿類細(xì)胞周期特異性藥物，在35常用的化療方案方案藥物劑量（mg/m2）有效性％作者ADICADM60d1DTIC250d1-534WEHCYVADICCTX500d1VCR1d1ADM50d1DTIC300d1-335～55PINEDOIAADM50d1IFO5000d143％WEHVEIDVCR1d1EPI60d2IFO2d1-4DTIC2501-540～60SERRONE常用的化療方案方案藥物36DEIV方案在軟組織肉瘤的化療方案中，早期以CYVADIC方案（CTX＋VCR＋ADM＋DTIC）最為廣泛應(yīng)用有效率在35～55％。以表阿霉素取代阿霉素；異環(huán)磷酰胺取代環(huán)磷酰胺；長春地辛取代長春新堿后該方案的療效有了進(jìn)一步提高而毒副作用減小。為加強(qiáng)對(duì)軟組織肉瘤化療地規(guī)范化，也為進(jìn)一步驗(yàn)證改良方案地療效，我們計(jì)劃組織國內(nèi)多中心的臨床驗(yàn)證，以得到我國臨床療效評(píng)價(jià)資料。DEIV方案在軟組織肉瘤的化療方案中，早期以CYVADIC方37氮烯咪胺聯(lián)合化療治療軟組織肉瘤背景：軟組織肉瘤系發(fā)生于平滑肌、橫紋肌、脂肪、結(jié)締組織以及供應(yīng)這些組織的血管和周圍神經(jīng)的惡性腫瘤。多發(fā)生在肢體，軀干和腹膜后間隙，占全部惡性腫瘤的1％。軟組織肉瘤易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，給臨床治療帶來一定困難，往往需要采用包括手術(shù)、放療和化療在內(nèi)的綜合治療。以往對(duì)軟組織肉瘤化學(xué)治療有過許多爭議，但臨床實(shí)踐證明，輔助化療對(duì)于分化程度較差的軟組織肉瘤可以起到減少局部復(fù)發(fā)及控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用。氮烯咪胺聯(lián)合化療治療軟組織肉瘤背景：軟組織肉瘤系發(fā)生于平滑肌38研究目的：評(píng)價(jià)以國產(chǎn)DTIC和IFO為主的VEIDIC方案治療軟組織肉瘤的療效和安全性。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的軟組織肉瘤a.有可測(cè)量病灶，但因病變局部浸潤廣泛，不能I期切除的病人，先行誘導(dǎo)化療

b.雖已行局部根治術(shù)，但為低分化腫瘤c.術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移不能切除者骨髓及肝臟功能良好年齡12～70歲之間ECOG評(píng)分2，或KPS評(píng)分60預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月研究目的：評(píng)價(jià)以國產(chǎn)DTIC和IFO為主的VEIDIC方案治39方案設(shè)計(jì)本研究采用多中心開發(fā)式研究，不設(shè)對(duì)照組化療方案：

DTIC250mg/m2,d1~4IFO2gmg/m2,d1~4VCR1mg/m2,d1EPI50mg/m2,d1

誘導(dǎo)化療三療程后評(píng)估療效，決定進(jìn)一步治療方案；其它病人每四周一次，共4～6次。方案設(shè)計(jì)本研究采用多中心開發(fā)式研究，不設(shè)對(duì)照組40結(jié)果判定客觀療效：有無轉(zhuǎn)移灶、原發(fā)灶未能切除者按WHO實(shí)體瘤近期客觀療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。生活質(zhì)量變化：按KPS評(píng)分，治療前后比較。凡治療結(jié)束后較治療前增加10分為生活質(zhì)量改善，減少10分為下降，變化<10分為穩(wěn)定。毒副反應(yīng)：按WHO抗腫瘤藥物急性和亞急性毒副表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定。結(jié)果判定客觀療效：有無轉(zhuǎn)移灶、原發(fā)灶未能切除者按WHO實(shí)體瘤41

謝謝！謝謝！42軟組織肉瘤的化療上海長海醫(yī)院腫瘤科王雅杰軟組織肉瘤的化療上海長海醫(yī)院腫瘤科43軟組織肉瘤概念：軟組織是人體分別最廣泛的組織，包括除淋巴造血組織外的非上皮組織，即纖維、脂肪、肌肉、間皮以及分布于這些組織中的血管、淋巴管和外周神經(jīng)組織。發(fā)病率：1～2/10萬，占惡性腫瘤的1％。病因：多環(huán)羥化合物、除銹劑中的苯氧基酸。石棉與間皮瘤；砷與隆突性皮膚纖維肉瘤軟組織肉瘤概念：44特點(diǎn)：

分布廣、類型多瘤細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)相似多良惡性鑒別困難多軀干尤其大腿多易形成“假包膜”而誤認(rèn)為良性，致使復(fù)發(fā)多除胚胎性橫紋肌肉瘤、惡纖組、滑膜肉瘤外，以血型轉(zhuǎn)移為多。特點(diǎn)：

分布廣、類型多45免疫組化：

角蛋白

上皮、肌上皮波形蛋白

間葉分化標(biāo)志結(jié)蛋白

肌分化標(biāo)志肌動(dòng)蛋白

平滑肌、橫紋肌、肌上皮、

肌母細(xì)胞、血管內(nèi)皮肌凝蛋白

橫紋肌強(qiáng)陽性層連蛋白

平滑肌、雪旺細(xì)胞基底膜肌球蛋白

骨骼肌特異免疫組化：

角蛋白上皮、肌上皮46免疫組化VIII因子相關(guān)抗原

血管內(nèi)皮細(xì)胞S－100

外周神經(jīng)、黑色素細(xì)胞、LCA

全白細(xì)胞標(biāo)志嗜鉻素

神經(jīng)內(nèi)分泌HMB45

黑色素細(xì)胞酸性磷酸酶

骨及軟骨神經(jīng)元特異性稀醇化酶

神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、神經(jīng)母

細(xì)胞免疫組化VIII因子相關(guān)抗原血管內(nèi)皮細(xì)胞47免疫組化

間葉源性腫瘤標(biāo)志物是間葉細(xì)胞或組織的固有成分，這些細(xì)胞來源的腫瘤均有不同程度表達(dá)，在區(qū)別上皮和間葉性腫瘤中，這些標(biāo)志物具有特別重要意義。這些標(biāo)記物對(duì)不同間葉組織具有一定特異性。免疫組化間葉源性腫瘤標(biāo)志物是間葉細(xì)胞或組織的固有成分，48

波形蛋白（Vimentin）

作為間葉組織中間絲，是最常用的間葉組織廣譜標(biāo)志物，它存在于全身所有間葉細(xì)胞及其腫瘤細(xì)胞，尤其在低分化癌與肉瘤鑒別中最常用。Vimentin主要分布于間葉細(xì)胞及其起源的腫瘤組織，而上皮細(xì)胞及其腫瘤一般不含此蛋白。常用于間葉來源的惡性腫瘤如間皮瘤、滑膜肉瘤、腦膜瘤等診斷，該抗體對(duì)癌與肉瘤、惡性黑色素瘤與癌、胸腺瘤與淋巴瘤、未分化癌與小細(xì)胞間葉腫瘤的鑒別診斷具有重要參考意義。波形蛋白（Vime49結(jié)蛋白(Desmin)和肌特異性肌動(dòng)蛋白(MSA)

結(jié)蛋白是一種肌細(xì)胞的特異性中間絲,廣泛分布于平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞。上述細(xì)胞來源的良惡性腫瘤desmin陽性反應(yīng)。其在腫瘤中表達(dá)的特點(diǎn)是高分化高表達(dá)，低分化低表達(dá)。

肌特異性肌動(dòng)蛋白是肌細(xì)胞內(nèi)具有收縮功能的微絲蛋白。這兩種標(biāo)志為廣譜肌細(xì)胞標(biāo)志，它們可同時(shí)標(biāo)記橫紋肌、心肌和平滑肌腫瘤細(xì)胞。結(jié)蛋白(Desmin)和肌特異性肌動(dòng)蛋白(MSA)結(jié)蛋50

平滑肌腫瘤

結(jié)蛋白(Desmin)和肌特異性肌動(dòng)蛋白(MSA)在平滑肌細(xì)胞來源的良惡性腫瘤呈陽性反應(yīng)。除此之外：

平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)是一種標(biāo)記平滑肌的肌動(dòng)蛋白，主用于檢測(cè)血管平滑肌、平滑肌瘤和平滑肌肉瘤、肌上皮細(xì)胞和肌上皮瘤等。

平滑肌肌球蛋白（SMM）主要用于標(biāo)記血管和內(nèi)臟平滑肌細(xì)胞以及肌上皮細(xì)胞，它被認(rèn)為是平滑肌較為特異和可靠的標(biāo)記，有助于間葉腫瘤的診斷和分類。平51

橫紋肌腫瘤

除結(jié)蛋白(Desmin)和肌特異性肌動(dòng)蛋白(MSA)標(biāo)記橫紋肌腫瘤外、肌紅蛋白(myoglobin)，橫紋肌肌動(dòng)蛋白a-sr-1，肌細(xì)胞生成素(myogenin)和肌核酸蛋白MyoD1均為橫紋肌細(xì)胞較特異性標(biāo)志.

肌紅蛋白(myoglobin)，橫紋肌肌動(dòng)蛋白a-sr-1對(duì)分化良好的腫瘤高度表達(dá)。陽性顆粒定位于細(xì)胞漿，對(duì)于某些低分化橫紋肌腫瘤則應(yīng)用MyoD1和Myogenin更理想，它們的免疫表型為核型表達(dá)。

52

間皮細(xì)胞腫瘤

間皮細(xì)胞是被覆于所有漿膜(胸膜、腹膜、心包膜等)表面的單層扁平上皮。組織學(xué)間皮細(xì)胞具有雙向分化潛能，免疫組化呈CK和Vimentin雙向表達(dá)。間皮細(xì)胞MCA(HMBE1)是間皮較特異性標(biāo)志物。鈣結(jié)合蛋白(Calretinin)是一種較理想的間皮細(xì)胞標(biāo)記物,。這些標(biāo)記存在于瘤細(xì)胞漿和胞膜。間皮細(xì)胞一般不表達(dá)CEA和CA19-9等腺癌標(biāo)志。間皮細(xì)胞腫瘤53

纖維組織細(xì)胞腫瘤

纖維組織細(xì)胞表型的早期標(biāo)記物，包括α1-抗胰蛋白酶α1AT、α1抗糜蛋白酶α1ACT和溶菌酶lysozyme，它們共同作為纖維組織細(xì)胞標(biāo)記。CD68是單核組織細(xì)胞較特異性標(biāo)記物，它是惡性纖維組織細(xì)胞最理想的標(biāo)記物。纖維組織細(xì)胞腫瘤54

血管內(nèi)皮腫瘤

血管腫瘤分為血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管外皮細(xì)胞和血管球細(xì)胞發(fā)生的腫瘤，目前外皮和血管球細(xì)胞尚無特異性標(biāo)志，血管內(nèi)皮細(xì)胞及其腫瘤的標(biāo)志物較多，第Ⅷ因子相關(guān)抗原FⅧ是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，它可作為血管內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤較特異性標(biāo)志。CD31和CD34亦是血管內(nèi)皮細(xì)胞常用的標(biāo)記物，一般惡性內(nèi)皮腫瘤首選FⅧ，并結(jié)合CD31和CD34聯(lián)合標(biāo)記。血管內(nèi)皮腫55內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記CD34CD34是一種分子量為105～120KD的單鏈跨膜蛋白，表達(dá)于早期淋巴造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、胚胎纖維母細(xì)胞和某些神經(jīng)組織細(xì)胞。現(xiàn)多用于標(biāo)記血管內(nèi)皮細(xì)胞，良惡性血管源性腫瘤的診斷和鑒別診斷。亦可用于各種腫瘤間質(zhì)中血管生成的研究。目前CD34也是胃腸間質(zhì)瘤較理想的標(biāo)志物，胃腸道間質(zhì)瘤中80～90％陽性表達(dá)CD34。內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記CD34CD34是一種分子量為105～1256說明：1、

角蛋白、波形蛋白均可陽性的腫瘤有：上皮樣肉瘤、滑膜肉瘤、惡性間皮瘤、上皮樣血管肉瘤2、

也可角蛋白陽性的腫瘤：惡纖組、硬化性脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤和脊索瘤。說明：57纖維肉瘤

以大腿多見，20～50多發(fā)，發(fā)生在皮膚或皮下表淺部位多為分化較好、生長慢、不易轉(zhuǎn)移的；發(fā)生在筋膜、肌肉、骨膜等深在部位者，多分化差，生長迅速、易復(fù)發(fā)、且常有血型轉(zhuǎn)移。腫瘤常有清楚境界，圓形或橢圓形。

纖維肉瘤

以大腿多見，20～50多發(fā)，發(fā)生在皮膚或皮58惡纖組

也稱纖維黃色肉瘤，好發(fā)于中老年肢體的軟組織，以下肢為主，胸壁、肺、骨骼也可發(fā)生。腫瘤呈浸潤性生長，由纖維母細(xì)胞，肌纖維母細(xì)胞，組織細(xì)胞及原始間葉細(xì)胞混合構(gòu)成。局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率高，一般建議做術(shù)后輔助治療。惡纖組

也稱纖維黃色肉瘤，好發(fā)于中老年肢體的軟組織，以下肢為59隆突性皮膚纖維肉瘤屬于纖維組織細(xì)胞性腫瘤，具有侵襲行強(qiáng)，局部復(fù)發(fā)率高，但很少發(fā)生轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。易軀干四肢多發(fā)。腫瘤生長慢，表現(xiàn)為皮膚的硬韌的平臺(tái)狀病變。鏡下見均勻一致的成纖維細(xì)胞，圍繞血管，形成明顯的席紋狀排列，核多形形不明顯，但可見核分裂。屬低惡度腫瘤，以手術(shù)治療為主。隆突性皮膚纖維肉瘤屬于纖維組織細(xì)胞性腫瘤，具有侵襲行強(qiáng)，局部60脂肪肉瘤

是成人最常見的軟組織肉瘤之一，好發(fā)于中老年，多發(fā)生在下肢、腹膜后、腎周及肩部。瘤體一般較大，深在，生長緩慢，呈境界結(jié)節(jié)狀或分葉狀，但無包膜。來源于原始間充質(zhì)細(xì)胞，而不是成熟的脂肪組織。以手術(shù)治療為主，一般不行化療。脂肪肉瘤

是成人最常見的軟組織肉瘤之一，好發(fā)于中老年，多發(fā)生61平滑肌肉瘤

比較少見，多發(fā)生在四肢，也可發(fā)生在大小血管壁、腹膜、縱隔等。瘤體一般較大，境界清，質(zhì)地軟，可有出血、壞死和囊性變。深部平滑肌肉瘤惡性度高，易轉(zhuǎn)移。皮膚與皮下較腹膜后的預(yù)后好，后者往往因腫瘤巨大，難以切除，死于局部擴(kuò)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。平滑肌肉瘤

比較少見，多發(fā)生在四肢，也可發(fā)生在大小血管壁、腹62橫紋肌肉瘤發(fā)病率較高，多見于兒童病例，占兒童惡性實(shí)體瘤的10％。胚胎型占2/3，平均年齡5歲。屬高惡性腫瘤，易出現(xiàn)淋巴和血型轉(zhuǎn)移。肉眼見腫瘤有明顯界線，但無真包膜，質(zhì)地較軟，瘤內(nèi)常有出血，壞死?；熜Ч^好。橫紋肌肉瘤發(fā)病率較高，多見于兒童病例，占兒童惡性實(shí)體瘤的1063橫紋肌肉瘤

分三型：多形性橫紋肌肉瘤

45歲以上，好發(fā)大腿，

生長迅速，侵襲性強(qiáng)胚胎性橫紋肌肉瘤

15歲以下，常見頭頸部腺泡狀橫紋肌肉瘤

10～25歲，多發(fā)在四肢預(yù)后差，易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移橫紋肌肉瘤

分三型：64血管肉瘤發(fā)生在血管內(nèi)皮的惡性腫瘤，好發(fā)于皮膚，以頭頸部多發(fā)。其次是軟組織、乳腺、肝、脾及骨等處，以男性老年人居多，發(fā)生在乳腺者，以20～30歲為多。惡性度高，早期即可經(jīng)淋巴和血型轉(zhuǎn)移致肺、肝、骨等部位。治療以綜合治療為主。血管肉瘤發(fā)生在血管內(nèi)皮的惡性腫瘤，好發(fā)于皮膚，以頭頸部多發(fā)。65胃腸間質(zhì)瘤(GISTS)是一組獨(dú)立起源于胃腸道壁的間葉性腫瘤，與傳統(tǒng)的平滑肌和神經(jīng)鞘瘤不同。其基本腫瘤細(xì)胞為一種未定的或多能的梭形或上皮樣間葉細(xì)胞（間質(zhì)干細(xì)胞）病理特點(diǎn)為：表現(xiàn)的多樣性，有不同數(shù)量的梭形細(xì)胞和上皮細(xì)胞組成。KIT（tyrosinekinaseCD117，)CD34，VIM，陽性表達(dá)。遺傳學(xué)顯示較頻繁的14和22號(hào)染色體長臂的丟失。分子生物學(xué)顯示c－kit基因外顯子11的異常。STI571治療的有效率70％以上。

胃腸間質(zhì)瘤(GISTS)是一組獨(dú)立起源于胃腸道壁的間葉性66治療原則治療關(guān)鍵：早期發(fā)現(xiàn)、早期治療；首治的正確性和徹底性綜合治療：有效徹底切除原發(fā)腫瘤是治療成功的關(guān)鍵。通過誘導(dǎo)或輔助放化療，最大可能保存肢體及臟器的功能的前體下，作最佳適度的手術(shù)切除，以保證療病人的生活質(zhì)量。

術(shù)后放療：軟組織肉瘤的特點(diǎn)是向周圍組織的侵犯，針對(duì)那些殘留的微小病灶，放療可起到抑制作用，降低局部復(fù)發(fā)率。術(shù)前放療（傳統(tǒng)或組織間插植）：使腫瘤體積縮小，有利于手術(shù)；周圍血管的纖維化閉塞，較少了手術(shù)操作擠壓引起的擴(kuò)散機(jī)會(huì)。治療原則治療關(guān)鍵：早期發(fā)現(xiàn)、早期治療；首治的正確性和徹底性67化療軟組織肉瘤較少淋巴轉(zhuǎn)移，血型轉(zhuǎn)移相對(duì)較多。約45～60％的病人，在疾病的發(fā)展過程中會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。化療是預(yù)防及控制其轉(zhuǎn)移的重要手段。對(duì)于不能手術(shù)的晚期病人，化療更是發(fā)揮著舉足輕重的作用。術(shù)前化療：體積大，惡性程度高，不適于手術(shù)的病灶。術(shù)后化療：惡性程度高，易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人化療軟組織肉瘤較少淋巴轉(zhuǎn)移，血型轉(zhuǎn)移相對(duì)較多。約45～60％68化療的適應(yīng)癥預(yù)后

腫瘤體積，大于5cm的預(yù)后差所在部位：表淺還是深在組織學(xué)分級(jí)分級(jí)的參考因素：

富于細(xì)胞的程度

細(xì)胞的異形或多形性

核分裂的多少及有無異常核分裂

膨脹性或浸潤性生長

有無出血及壞死的程度化療的適應(yīng)癥預(yù)后69化療

很多化療藥物多對(duì)兒童的橫紋肌肉瘤有較好的療效，但成人的軟組織肉瘤對(duì)化療的敏感性較差。單藥有效率較高的藥物有：

藥物有效性CR＋PR（％）

異環(huán)磷酰胺30（18～38）

氮稀咪胺20（10～25）表阿霉素25（10～32）

長春堿8（6～16）化療很多化療藥物多對(duì)兒童的橫紋肌肉瘤有較好的療效，但70異環(huán)磷酰胺

Ifosfamide異環(huán)磷酰胺為磷酰胺類衍生物，也是一種化療前體藥物，需要在進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)肝臟活化后才有作用。已經(jīng)合成多年，但由于易引起出血性膀胱炎，直到80年代有了尿路保護(hù)劑美司那(Mesna)后才進(jìn)入臨床。血漿等效劑量異環(huán)磷酰胺3.5g／m2和CTX1g／m2相等。連續(xù)5天給藥可使IFO清除快，因而毒性減低而作用不減，尿中經(jīng)羥基異環(huán)磷酰胺的排出因人而異，所以必須應(yīng)用尿路保護(hù)劑。異環(huán)磷酰胺Ifosfamide異環(huán)磷酰胺為磷酰胺類衍生物，71異環(huán)磷酰胺

Ifosfamide常用劑量為2.5～3.0g／m2，每日1次，靜脈滴注，連續(xù)5天，每3～4周重復(fù).副作用：限制劑量提高的主要毒性為泌尿道刺激，如不給尿路保護(hù)劑有18％～40％的病人可出現(xiàn)血尿。骨髓抑制也是劑量限制性毒性，白細(xì)胞和血小板下降常出現(xiàn)于給藥后第8～12天。其他也可有惡心嘔吐、脫發(fā)等。異環(huán)磷酰胺Ifosfamide常用劑量為2.5～3.0g／72氮稀咪胺（達(dá)卡巴嗪

DacarbazineDTIC）本品為嘌呤生物合成的中間體，進(jìn)入體內(nèi)后由肝微粒體去甲基形成單甲基化合物，具有直接細(xì)胞毒作用。主要作用于G2期。抑制嘌呤、RNA和蛋白質(zhì)的合成，也影響DNA的合成。一次靜脈注射后30分鐘，血漿中濃度達(dá)最高峰。在0～6小時(shí)內(nèi)由尿中排出45％(50％為原形藥，50％為代謝藥)。不能通過血腦屏障。用法：聯(lián)合用藥時(shí)，每次200mg／m2，靜滴，連用5天，3周重復(fù)1次。對(duì)于四肢的黑色素瘤，可用同樣劑量作動(dòng)脈內(nèi)滴注。用注射用水溶解后只能在棕色瓶中保存1～3天，最好臨時(shí)配制氮稀咪胺（達(dá)卡巴嗪DacarbazineDTIC）本品為73

氮稀咪胺副作用胃腸道反應(yīng)：較明顯，注射后～1.5小時(shí)可出現(xiàn)惡心、嘔吐或腹瀉，2～8小時(shí)后可減輕或消失。骨髓抑制：主要為白細(xì)胞及血小板下降，部分病人可出現(xiàn)貧血。高劑量應(yīng)用時(shí)骨髓抑制更為明顯。一般在用藥后3～4周出現(xiàn)血象下降，第5~6周可恢復(fù)至正常水平。局部反應(yīng)：注射部位可有血管刺激。氮稀咪胺副作74表阿霉素

Epirubicin作用機(jī)制：直接嵌入DNA核堿對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成，從而抑制DNA和RNA的合成。此外，表阿霉素對(duì)拓樸異構(gòu)酶Ⅱ也有抑制作用。為一細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)多種移植性腫瘤均有效。與阿霉素相比，療效相等或略高。用法：70～90mg／m2，靜脈注射，每3周1次。表阿霉素Epirubicin作用機(jī)制：直接嵌入DNA核堿75表阿霉素

Epirubicin特點(diǎn)：動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示表阿霉素在心臟的濃度低于阿霉素。不能透過血腦屏障。尿中排出為注射劑量的7％～23％，腎功能正常與否對(duì)本品的藥代動(dòng)力影響不大。主要由肝膽系統(tǒng)排出，約占40％～45％，對(duì)有肝轉(zhuǎn)移和肝功能受損的病人，本品在血漿中的濃度維持時(shí)間較長，故應(yīng)適當(dāng)減低劑量，一般可給半量。副作用：心臟毒性（自由基的生成＋代謝產(chǎn)物配氧糖基）；骨髓抑制、脫發(fā)、消化道反應(yīng)均較常見。表阿霉素Epirubicin特點(diǎn)：76長春地辛

Vindesine屬植物堿類細(xì)胞周期特異性藥物，在組織培養(yǎng)中它作用于瘤細(xì)胞的有絲分裂中期(M期)，較低劑量的作用強(qiáng)度為長春新堿的3倍，為長春堿的10倍；藥物主要由肝、膽系統(tǒng)排泄。常用劑量為3mg／m2，每3～4周給藥1次。毒性介于長春堿與長春新堿之間。神經(jīng)毒性只有長春堿的1/2；骨髓抑制較長春堿輕，但較長春新堿強(qiáng)。本品常引起白細(xì)胞減少，但嚴(yán)重的白細(xì)胞減少并不多見。神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為感覺異常、深腱反射消失或降低、肌肉疼痛和肌無力。該毒性與劑量有關(guān)，停藥后可逐漸恢復(fù)。此外，使脫發(fā)、貧血、發(fā)熱、靜脈炎也常見。長春地辛Vindesine屬植物堿類細(xì)胞周期特異性藥物，在77常用的化療方案方案藥物劑量（mg/m2）有效性％作者ADICADM60d1