衛(wèi)生毒理學(xué)

概論

IntroductiontoHygienicToxicology陳秉Telmail:chenstorm@163.com2參考書：1.毒理學(xué)基礎(chǔ)/金泰廙主編--復(fù)旦大學(xué)出版社，2003年02月第1版2.環(huán)境毒理學(xué)/孟紫強(qiáng)--中國(guó)環(huán)境科學(xué)出版社20033.毒理學(xué)基礎(chǔ)/王心如主編..第四版北京：人民衛(wèi)生出版社,2003.84.衛(wèi)生毒理學(xué)基礎(chǔ)/張橋著.--人民衛(wèi)生出版社，2000年4月5.Casarett&Doull’sTOXICOLOGY,CurtisD.Klaassen,6thEdition,人民衛(wèi)生出版社，2002年3以下信息非常重要，請(qǐng)記錄！平時(shí)成績(jī)30分（含平時(shí)考查、實(shí)驗(yàn)成績(jī)等），期末考試70分;凡平時(shí)考查冒名頂替者，或?qū)嶒?yàn)報(bào)告互相抄襲者，雙方均扣30分；熟記所有衛(wèi)生毒理學(xué)相關(guān)英文名詞，名詞解釋題將以英文出題，中文作答；講授內(nèi)容與教材將會(huì)有出入，學(xué)生應(yīng)以課件為主，參考教材進(jìn)行學(xué)習(xí)。5萌芽5000前(3000-2000B.C)有文字記載約3500年歷史1500B.C古埃及醫(yī)書中已記載Pb(鉛)、Cu(銅)、As(砷)等有毒物質(zhì)我國(guó)明朝初的《本草綱目》等也記載了有關(guān)毒物。如砒石、鉤吻、烏頭、番木鱉等毒理學(xué)簡(jiǎn)史一、古代與中世紀(jì)毒理學(xué)6主要反映在兩個(gè)方面1.在實(shí)踐中逐漸積累了用天然毒物治療疾病和解救中毒的經(jīng)驗(yàn)2.被識(shí)別和發(fā)現(xiàn)的各種自然毒物也被用于狩獵、戰(zhàn)爭(zhēng)沖突和謀殺毒理學(xué)簡(jiǎn)史一、古代與中世紀(jì)毒理學(xué)毒芹木著7產(chǎn)業(yè)革命前由于社會(huì)上中毒、誤服——法醫(yī)毒理學(xué)化學(xué)藥物的合成——藥物毒理學(xué)毒理學(xué)試驗(yàn)研究始于16世紀(jì)，由Paracelsus奠定基礎(chǔ)產(chǎn)業(yè)革命后(19世紀(jì))職業(yè)中毒——工業(yè)毒理學(xué)毒理學(xué)簡(jiǎn)史二、啟蒙時(shí)代毒理學(xué)8希臘科學(xué)家Paracelsus對(duì)毒理學(xué)理論的主要貢獻(xiàn)

提出了毒物是化學(xué)物的概念檢測(cè)生物體對(duì)化學(xué)物的反應(yīng)需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察和研究應(yīng)注意區(qū)別治療作用和毒性作用治療作用和毒性作用同是化學(xué)物的特性，兩者有時(shí)難以區(qū)分毒理學(xué)簡(jiǎn)史二、啟蒙時(shí)代毒理學(xué)10Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.Paracelsus(1493-1548)

所有物質(zhì)都是毒物，沒有不是毒物的物質(zhì)，唯有劑量使之區(qū)分為毒物還是藥物。物質(zhì)本身不是毒物，主要是劑量才使一個(gè)物質(zhì)變成毒物。毒理學(xué)簡(jiǎn)史二、啟蒙時(shí)代毒理學(xué)12毒物分析方法的早期發(fā)展Marsh,1836,提出了測(cè)砷方法Reinsh,1841,提出分離和測(cè)定汞和砷的方法MiScherlich,1855,檢出和鑒定磷毒作用機(jī)理的早期研究F.Magendie,1809,研究箭毒、吐根堿、番木堿的作用機(jī)理C.Bernard,1850,發(fā)現(xiàn)一氧化碳與血紅蛋白結(jié)合，發(fā)現(xiàn)了箭毒的作用部位解毒劑的發(fā)明及新毒劑的應(yīng)用R.A.Petera,1945,發(fā)現(xiàn)BAL是砷的特效解毒劑陳克恢,1934,提出亞硝酸鹽及硫代硫酸鈉聯(lián)用作為氰化物的解毒劑C.Voegthin,1924,提出砷及其他一些重金屬對(duì)SH基作用的機(jī)理P.Miiler,1944,發(fā)明DDT等有機(jī)氯殺蟲劑G.Schader,1952,合成有機(jī)磷化合物

毒理學(xué)簡(jiǎn)史三、近代毒理學(xué)14嚴(yán)重的環(huán)境污染導(dǎo)致眾多中毒事件發(fā)生!!15年代國(guó)家/地點(diǎn)毒物/藥物中毒后果受影響人數(shù)1930美國(guó)底特律磷酸三甲酚酯(TOCP)污染酒遲發(fā)性神經(jīng)病(OPIDP)約160001935-1937歐洲、美國(guó)、巴西二硝基酚、三苯乙烯白內(nèi)障、骨髓抑制約100001937美國(guó)磺胺酏劑、非那西丁腎功能衰竭發(fā)病358，死亡1071945日本廣島原子彈爆炸(熱輻射、核污染、輻射雨)“原子病”死亡1869401950日本水俁市甲基汞廢水污染“水俁病”發(fā)病182，死亡501952英國(guó)倫敦?zé)熿F事件(SO2、金屬粉塵污染)心、肺疾病死亡約40001956-1961歐洲、亞洲、澳洲、拉丁美洲、非洲反應(yīng)停短肢畸形兒(”海豹事件”)西德6000-8000，日本1000，全球約200001968日本愛知縣米糠油(PCBs污染)中毒事件皮疹、肝損傷、四肢麻木發(fā)病約8000，死亡161972日本鎘污染稻米“痛痛病”發(fā)病280，死亡341984印度博帕爾異氰酸甲酯泄漏事件急性肺疾病、失明、生殖障礙中毒200000，死亡6000，死胎379/865孕婦16西安降生的這只小豬有兩張嘴和3只眼這條雙頭蛇已經(jīng)7歲半。它與其他雙頭動(dòng)物不同，它的兩張嘴連接的是同一個(gè)胃。通常，雙頭蛇的存活期不會(huì)超過(guò)幾個(gè)月。而動(dòng)物學(xué)專家估計(jì)，這條蛇還能再活10年至15年。17衛(wèi)生毒理學(xué)（hygienictoxicology）

衛(wèi)生毒理學(xué)是利用毒理學(xué)的原理和方法，從預(yù)防醫(yī)學(xué)的角度，研究人類生活和生產(chǎn)活動(dòng)中可能接觸的外源化合物對(duì)機(jī)體的生物學(xué)作用及其機(jī)理的科學(xué)。

18外源化學(xué)物（Xenobiotics）

是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)。內(nèi)源化學(xué)物是指機(jī)體內(nèi)原已存在的和代謝過(guò)程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。20描述毒理學(xué)(descriptivetoxicology)機(jī)制毒理學(xué)(mechanistictoxicology)管理毒理學(xué)(regulatorytoxicology)毒理學(xué)研究的三個(gè)主要研究領(lǐng)域：21

直接研究的是毒性鑒定，以期為安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理提供信息；還可為化學(xué)物的毒作用機(jī)制研究提供重要線索一、描述毒理學(xué)23

闡明化學(xué)物是如何產(chǎn)生毒作用的，為建立敏感的預(yù)測(cè)試驗(yàn)，安全性評(píng)價(jià)，設(shè)計(jì)和生產(chǎn)安全性的化學(xué)物及化學(xué)性疾病的診斷和治療提供依據(jù)二、機(jī)制毒理學(xué)25法醫(yī)毒理學(xué)(forensictoxicology)臨床毒理學(xué)(clinicaltoxicology)環(huán)境毒理學(xué)(environmentaltoxicology)職業(yè)毒理學(xué)(occupationaltoxicology)食品毒理學(xué)(foodtoxicology)衛(wèi)生毒理學(xué)（hygienictoxicology）毒理學(xué)研究的其他領(lǐng)域26毒理學(xué)研究方法

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)法(invivotest):多用于檢測(cè)外源化學(xué)物的一般毒性。急性毒性試驗(yàn)亞急性毒性試驗(yàn)亞慢性毒性試驗(yàn)慢性毒性試驗(yàn)27毒理學(xué)研究方法

體外實(shí)驗(yàn)法(invitrotest)：利用游離器官、培養(yǎng)細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)行毒理學(xué)研究，多用于對(duì)機(jī)體急性毒作用的初步篩選，作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程的深入研究。28動(dòng)物試驗(yàn)體內(nèi)試驗(yàn)體外試驗(yàn)一般毒性

試驗(yàn)特殊毒性試驗(yàn)微生物試驗(yàn)哺乳動(dòng)物試驗(yàn)急性毒性亞急性毒性亞慢性毒性慢性毒性致突變致癌致畸致突變器官水平組織水平細(xì)胞水平亞細(xì)胞水平分子水平30毒理學(xué)研究方法流行病學(xué)研究(EpidemiologicalStudy)描述性流行病學(xué)調(diào)查：提出病因假設(shè)、已知病因了解嚴(yán)重程度分析性流行病學(xué)調(diào)查：驗(yàn)證假設(shè)，確定因果關(guān)系31按研究對(duì)象分昆蟲毒理學(xué)獸醫(yī)毒理學(xué)人體毒理學(xué)植物毒理學(xué)毒理學(xué)展望1.從高度綜合到高度分化按研究領(lǐng)域分藥物毒理學(xué)環(huán)境毒理學(xué)食品毒理學(xué)工業(yè)毒理學(xué)

臨床毒理學(xué)法醫(yī)毒理學(xué)分析毒理學(xué)軍事毒理學(xué)管理毒理學(xué)32按靶器官分肝臟毒理學(xué)腎臟毒理學(xué)神經(jīng)毒理學(xué)生殖毒理學(xué)免疫毒理學(xué)血液毒理學(xué)皮膚毒理學(xué)……毒理學(xué)展望1.從高度綜合到高度分化按機(jī)制研究分細(xì)胞毒理學(xué)遺傳毒理學(xué)膜毒理學(xué)生化毒理學(xué)分子毒理學(xué)33

第一個(gè)“R”是替代試驗(yàn)(Replacement)，即利用簡(jiǎn)單的生物系統(tǒng)如培養(yǎng)的細(xì)菌，哺乳動(dòng)物和人的組織、細(xì)胞以及特殊的動(dòng)物器官或非生物構(gòu)建體系等方法取代動(dòng)物試驗(yàn)第二個(gè)“R”是減少動(dòng)物的使用數(shù)量(Reduction)，在保證實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的前提下，選擇合適動(dòng)物和方法，改進(jìn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，減少動(dòng)物用量第三個(gè)“R”是精化和改良技術(shù)(Refinement)，盡量減輕實(shí)驗(yàn)過(guò)程對(duì)動(dòng)物造成不必要的痛苦和傷害第四個(gè)“R”責(zé)任(Responsibility)，主要是增強(qiáng)人們的倫理觀念，不僅對(duì)動(dòng)物負(fù)責(zé)，更要對(duì)人類負(fù)責(zé)，保證各類產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)后，在正常和可預(yù)見的使用條件下對(duì)消費(fèi)者無(wú)傷害毒理學(xué)展望2.從整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到替代實(shí)驗(yàn)(3R原則)34

基準(zhǔn)劑量（BenchmarkDose；BMD）是指ED1、ED5或ED10的95%可信性下限值。優(yōu)點(diǎn)：依據(jù)劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線的所有數(shù)據(jù)計(jì)算獲得，大大提高了準(zhǔn)確性。計(jì)算反應(yīng)劑量95%可信性下限值，充分考慮了實(shí)驗(yàn)組數(shù)，每組動(dòng)物數(shù)以及觀察終點(diǎn)參數(shù)的離散程度。對(duì)于未直接獲得NOAEL的實(shí)驗(yàn)，仍可計(jì)算出BMD。毒理學(xué)展望4.從劑量到基準(zhǔn)劑量3