高歌BaiO華法林基因檢測簡介Contents華法林簡介CYP2C9和華法林藥動(dòng)學(xué)VKORC1和華法林藥效學(xué)基因介導(dǎo)的華法林劑量計(jì)算凝血途徑華法林用途可用于治療和預(yù)防：

?心房顫動(dòng)（心率紊亂）

?中風(fēng)

?心臟病發(fā)作

?深靜脈血栓（DVT）或肺動(dòng)脈栓塞

?心臟瓣膜疾病或更換。華法林的問題治療窗窄，有效治療濃度2.2±0.4μg/mL個(gè)體化差異大藥物起效和失效緩慢需要頻繁調(diào)整藥物劑量凝血酶原時(shí)間（PT）和國家標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）醫(yī)生主觀上不愿使用華法林治療患者依從性不好治療效果出血風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)用華法林抗凝治療的同時(shí)，也成倍地增加了患者出血的發(fā)生率，甚至是危及生命，尤其是在治療初期的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)。據(jù)估計(jì)，服用華法林的患者中，每年每100人中，平均有15.2人次發(fā)生出血副作用，其中致命性的大出血有3.5人次。使用華法林的另一個(gè)特點(diǎn)是其穩(wěn)定劑量在不同種族間及個(gè)體間存在著較大差異。與歐洲人相比，中國人對華法林的抗凝作用更為敏感，所需的穩(wěn)定劑量比歐洲人要低40％-50％，而不同個(gè)體間穩(wěn)定劑量的差異可達(dá)20倍以上。應(yīng)對方案國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)INR=(patientPT/meannormalPT)ISIINR2.0~3.0需要頻繁檢測INR并調(diào)整劑量大大阻礙了華法林臨床使用的易用性。AnticoagulationClinics（抗凝門診）——抗凝管理模式CoagucheckS?——INR監(jiān)測儀確定華法林劑量需要數(shù)周時(shí)間，而不良事件高發(fā)期在30-60天！基因檢測指導(dǎo)個(gè)體化用藥藥物的代謝和藥效受基因變異的影響較大。

CYP2C9:與野生型CYP2C9代謝酶相比，該酶的基因多態(tài)性已經(jīng)被認(rèn)為與小劑量華法林引起較高的出血并發(fā)癥的發(fā)生率相[1]。

VKORC1:華法林的作用靶點(diǎn)，VKORC1的基因多態(tài)性已顯示出對華法林的治療效果有很大影響[2,3]。CaldwellMD,BergRL,etal.Evaluationofgeneticfactorsforwarfarindoseprediction[J].ClinMedRes,2007,5(1):8-16.2.D’AndreaG,D’AmbrosioRL,PernaPDetal.ApolymorphismintheVKORC1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfarin[J].Blood,2005,105:645-9.3.RostS,FreginA,IvaskviciusV,etal.MutationsinVKORC1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordeficiencytype2[J].Nature,2004,427(6974):537-41.華法林的藥動(dòng)學(xué)S-華法林的活性為R-華法林的3倍以上。S-華法林主要由CYP2C9代謝，其代謝產(chǎn)物僅有微弱的抗凝作用。CYP2C9酶活性下降會(huì)導(dǎo)致華法林在體內(nèi)的清除減慢。攜帶CYP2C9突變型的患者，出現(xiàn)INR值過高和嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)要顯著高于野生型患者，且達(dá)到穩(wěn)定劑量所需時(shí)間更長，劑量較野生型患者低。Contents華法林簡介CYP2C9和華法林藥動(dòng)學(xué)VKORC1和華法林藥效學(xué)基因介導(dǎo)的華法林劑量計(jì)算華法林的藥效學(xué)通過抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子F2、F7、F9、F10，從而發(fā)揮抗凝作用。體內(nèi)環(huán)氧型維生素K被還原為氫醌型維生素K由維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體（VKORC）完成，華法林主要是抑制該酶而產(chǎn)生作用。VKORC1基因突變導(dǎo)致其對華法林的敏感性發(fā)生變化。VKORC1維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1，基因全長約11kb，有3個(gè)外顯子，2個(gè)內(nèi)含子。VKORC1基因可分為A、B兩組單體型，A組與華法林低劑量相關(guān)，B組與高劑量相關(guān)。亞洲人中A組單體型的頻率高達(dá)85％-89％SNP包括：內(nèi)含子1173C>T和5’上游區(qū)的-1639G>A目前研究已經(jīng)證實(shí)一1639G>A和1173C>T兩個(gè)位點(diǎn)是完全連鎖的-1639A=1173T=華法林低劑量-1639G=1173C=華法林高劑量Contents華法林簡介CYP2C9和華法林藥動(dòng)學(xué)VKORC1和華法林藥效學(xué)基因介導(dǎo)的華法林劑量計(jì)算第一階段：基因型預(yù)測起始劑量華法林鈉(Coumadin)藥品說明書中給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林初始劑量。Legendforuseofalgorithms:?Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etc…?VKORC1G/A=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezero?VKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs9923231,otherwisezero?VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezero?CYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero?CYP2C9*1/*3=1ifCYP2C9genotypeis*1/*3,otherwisezero?CYP2C9*2/*2=1ifhomozygousforCYP2C9*2allele,otherwisezero?CYP2C9*2/*3=1ifCYP2C9genotypeis*2/*3,otherwisezero?CYP2C9*3/*3=1ifhomozygousforCYP2C9*3allele,otherwisezero?CYP2C9genotypeunknown=1ifCYP2C9genotypeunknown,otherwisezero?AsianRace=1ifself-reportedraceisAsian,otherwisezero?Black/AfricanAmerican=1ifself-reportedraceisBlackorAfricanAmerican,otherwisezero?MissingorMixedrace=1ifself-reportedraceisunspecifiedormixed,otherwisezero?Enzymeinducerstatus=1ifpatienttakingcarbamazepine,phenytoin,rifampin,orrifampicin,otherwisezero?Amiodaronestatus=1ifpatienttakingamiodarone,otherwisezeroTheuseofapharmacogeneticalgorithmforestimatingtheappropriateinitialdoseofwarfarinproducesrecommendationsthataresignificantlyclosertotherequiredstabletherapeuticdosethanthosederivedfromaclinicalalgorithmorafixed-doseapproach.Thegreatestbenefitswereobservedinthe46.2%ofthepopulationthatrequired21mgorlessofwarfarinperweekor49mgormoreperweekfortherapeuticanticoagulation.D=5.478-0.010×年齡+0.017×體重+0.776×CYP2C9-3.406×VKORC1_x1-4.826×VKORCl_x2在方程中年齡項(xiàng)輸入歲數(shù)，體重輸入公斤數(shù)，CYP2C9基因型如果為*1/*3型輸入0，如果為*1/*1型輸入1，VKORCl基因型如果為AA型，在VKORC1_x1中輸入0，在VKORC1_x2中輸入1，如果為GA型，在VKORCl_x1中輸入1，在VKORC1_x2中輸入0，如果為GG型，VKORCl_x1和