關于骨代謝疾病的研究進展第1頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六甲狀腺功能亢進性骨質(zhì)疏松癥第2頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六甲狀腺功能亢進性骨質(zhì)疏松癥第3頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六下丘腦-垂體-靶腺軸機制下丘腦分泌促激素釋放激素作于垂體前葉（腺垂體），促進腺垂體分泌TSH、FSH、ACTH等促激素，促激素又通過作用于各自的靶內(nèi)分沁腺如甲狀腺、卵巢、腎上腺皮質(zhì)，分別調(diào)節(jié)甲狀腺素、雌激素、腎上腺皮質(zhì)激素的合成與分泌，這些靶腺分泌的激素進一步作用于成骨細胞或破骨細胞，從而對骨重建過程進行調(diào)節(jié)。第4頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六第5頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六骨代謝調(diào)控的垂體-骨軸機制垂體激素包括TSH、FSH、ACTH和催產(chǎn)素等，相繼被發(fā)現(xiàn)對骨代謝具有直接作。這一發(fā)現(xiàn)打破了垂體激素是通過作用于靶內(nèi)分泌腺間接對骨代謝進行調(diào)節(jié)的傳統(tǒng)觀念，從而提出了骨代謝調(diào)控的垂體-骨軸新概念。Zaidi骨研究組做出了貢獻。1LowTSHtriggersboneloss:factorfiction?(（2006年，Thyroid)2ProresorptiveactionsofFSHandboneloss.(2007,AnnNYAcadSci)第6頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六矛盾早前認為甲狀腺激素水平升高引起甲狀腺功能亢進性骨質(zhì)疏松的主要原因？1甲狀腺激素受體敲除的小鼠僅表現(xiàn)為生長板和骨形態(tài)異常，骨重建功能并沒有受到影響。2骨折發(fā)生的風險度，骨密度以及骨重建標志物與血清中TSH水平高度相關，但與甲狀腺激素水平不相關。第7頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六結論

TSH對骨重建過程中的骨形成和骨吸收都起負調(diào)控作用。第8頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六TSH與甲狀腺功能亢進性骨質(zhì)疏松癥TSHR骨密度補充T骨密度TRAP染色破骨細胞CFU-FALP染色CFU-OBVon-Kossa染色rhTSH-/-顯著下降+未改變++++++抑制OC-/+下降++++++下調(diào)OB+/++++CFU=colonyformingunit第9頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六FSH與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后雌激素水平降低被認為是骨質(zhì)疏松發(fā)病的主要原因。第10頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六兩種雌激素受體敲除小鼠僅表現(xiàn)為輕微的骨量減少，僅敲除一種受體骨量正常。去除卵巢的大鼠進一步切除垂體后，則對由于卵巢切除引起的骨丟失響應遲鈍。婦女圍絕經(jīng)期已發(fā)生顯著骨丟失，F(xiàn)SH水平在該期已升高，而雌激素水平還未降低。FSH而非雌激素含量與絕經(jīng)后婦女的骨轉(zhuǎn)換標志物水平相關。雌激素治療過程中，血清FSH水平的降低與骨量增加緊密相關。矛盾第11頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六2006年，Sun等用FSH受體敲除的小鼠模型研究了FSH對骨骼的作用FSH水平的升高才是引起絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的真正原因。FSH是直接作用于破骨細胞上Gi2a耦合的FSHR，激活MEK/Erk,NF-kB和Akt信號通路，從而刺激破骨細胞的形成和功能。第12頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六催產(chǎn)素與妊娠哺乳期骨代謝催產(chǎn)素是一種重要的垂體后葉激素，它的經(jīng)典生理功能是通過外周作用促進分娩期的子宮收縮與哺乳期的排乳。研究表明，人的成骨細胞和破骨細胞表面均在催產(chǎn)素受體，通過受體催產(chǎn)素直接調(diào)節(jié)骨代謝。Zaidi小組發(fā)現(xiàn)妊娠后期孕婦體內(nèi)催產(chǎn)素水平的升高參與調(diào)節(jié)母體的骨重建。第13頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六促腎上腺皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素引起的骨壞死大量使用糖皮質(zhì)激素后會產(chǎn)生很多并發(fā)癥，如糖尿病、骨質(zhì)疏松、骨壞死等。骨細胞凋亡以及成骨細胞的骨形成能力減弱被認為是糖皮質(zhì)激素誘發(fā)骨丟失的主要原因。骨壞死的原因包括成骨細胞和骨細胞凋亡、脂肪代謝紊亂發(fā)生脂肪栓塞、骨質(zhì)疏松骨小塌陷引起局部缺血等第14頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六現(xiàn)象ACTH腺瘤患者雖然糖皮質(zhì)激素過量分泌，但股骨頭壞死并不多。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)醇增多癥的患者ACTH分泌受抑制，與垂體高ACTH水平引起的繼發(fā)性皮質(zhì)醇增多癥的患者相比，骨丟失更嚴重。第15頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六ACTH能夠促進成骨細胞的成熟與存活，并刺激血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的生成來維持骨重建壞境中良好的血管網(wǎng)絡，起到預防糖皮質(zhì)激素引起骨壞死作。第16頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六軟骨發(fā)育不全綜合癥第17頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六診斷干骺端發(fā)育異常李森航，男，2011年5月出生，身高97cm，第一胎，37+W，剖宮產(chǎn)，BW3.6KG，生后良好。16個月會走，學走路時發(fā)現(xiàn)“O”型腿，多方就診。曾用過維生素D3，每次30IU，羅蓋全一天一粒，半年。智力，運動發(fā)育正常父159CM，母165CM查體面容正常，牙（-），肋外翻，“O”型腿X線顯示干骨雙膝雙髖內(nèi)翻，雙股骨及脛骨內(nèi)側骨質(zhì)質(zhì)增厚，片內(nèi)長骨干骺端增寬，臨時鈣化帶略致密。片內(nèi)諸骨骺略顯大。第18頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六第19頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六軟骨發(fā)育不全綜合癥定義發(fā)病的分子機制分型是屬于骨-軟骨發(fā)育不全綜合征。包括軟骨不發(fā)育癥、軟骨發(fā)育低下病、致死性軟骨發(fā)育不良癥和顱縫早閉等類型。這些疾病均是因FGFR基因突變所致的一組代謝性骨病，也稱為FGF過敏性綜合征。膠原蛋白病成纖維細胞生長因子（FGF）及受體（FGFR）病軟骨寡聚體基質(zhì)蛋白病甲狀旁腺受體病硫酸鹽轉(zhuǎn)運體病類固醇病轉(zhuǎn)錄因子病胱氨酸蛋白酶突變組織蛋白酶K突變第20頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六CHD的臨床表現(xiàn)軟骨發(fā)育不全矮小骨結構和骨礦化的各種異常第21頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六FGF與骨代謝FGF是上皮細胞、神經(jīng)外胚層和間充質(zhì)來源的細胞分化和功能調(diào)節(jié)的主要生長因子。FGF家族由至少23種結構與功能不同的類似物組成。（FGF1，。。，F(xiàn)GF23，F(xiàn)GFR1至FGFR4）在骨的發(fā)育過程中，F(xiàn)GF通過其受體在骨的發(fā)育構朔和重建中根據(jù)不同時期發(fā)揮著有序的調(diào)節(jié)作用。由于FGF主要與軟骨細胞的發(fā)育和軟骨內(nèi)成骨有關，因而FGFR基因的突變主要引起軟骨發(fā)育不良癥和先天性骨畸形綜合征。第22頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六FGF/FGFR對骨的作用一覽表第23頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六臨床表型和分類軟骨不發(fā)育癥此型最常見，為雜合子FGFR3基因穿膜區(qū)的點突變所致。軟骨發(fā)育低下病此型屬常染色體顯性遺傳，主要是FGFR3基因的第1620號核苷酸C被A替代，導致受體蛋白突變?；颊呱眢w矮小，其父母可分別表現(xiàn)為軟骨不發(fā)育癥和軟骨發(fā)育低下癥，頭顱和面部相稱，但椎體后緣仍有扇形凹陷。軀干大致正常，手臂短、頂恥距大于恥跟距。腰椎前突多見，部分病人伴膝內(nèi)翻或肘外展受限。致死性軟骨發(fā)育不良癥“三葉草”樣頭顱，前額突出，四肢短小，多數(shù)出生后夭折，存活者少。顱縫早閉第24頁，共27頁，2022年，5月20日，16點35分，星期六軟骨發(fā)育不全綜合癥實驗室檢查與特殊檢查診斷與鑒別診斷CHD屬于體質(zhì)性骨病的范疇，一般無骨代謝的生化異常發(fā)生，血鈣、血磷、血ALP及其他骨代謝生化標志物均正常。X線檢查FGFR3基因突變檢查臨床診斷主要依賴骨和軟骨的X線發(fā)現(xiàn)。分子的病因診斷和鑒別則十分困難。第25頁，共27頁，2