第十章遺傳病的診斷治療和預(yù)防第一節(jié)遺傳病的臨床診斷指從病史入手，通過患者敘述的癥狀體征以及系譜分析皮紋分析的結(jié)果，對患者所患疾病是否為遺傳病做出初步判斷。一病史、癥狀和體征病史采集

家族史婚姻史生育史第一頁，共一百三十四頁。癥狀和體征檢查環(huán)境遺傳病特有的癥狀和體征生化檢驗(yàn)、放射學(xué)、超聲波、核型分析及分子遺傳學(xué)分析第二頁，共一百三十四頁。二家系調(diào)查和系譜分析

系譜分析可以有效地記錄遺傳病的家族史，確定遺傳病的遺傳方式，還能用于遺傳咨詢中個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算和基因定位中的連鎖分析。系譜分析有助于區(qū)別某些表型相似的遺傳病，以及同一遺傳病的不同類型，也可鑒別由于遺傳異質(zhì)性造成的遺傳方式的混淆。第三頁，共一百三十四頁。系統(tǒng)、完整三代以上各個(gè)成員的資料死者的死因調(diào)查及核查近親婚配、死胎、流產(chǎn)和新生兒死亡等去偽存真患者及家屬提供資料遺傳咨詢醫(yī)師核實(shí)資料第四頁，共一百三十四頁。新的基因突變

適合度低的顯性遺傳病適合度低的XR遺傳病第五頁，共一百三十四頁。三皮膚紋理分析人體的手腳掌面具有的皮膚紋理是妊娠14周時(shí)形成的。掌面皮膚真皮向表面突出形成嵴，嵴與嵴之間形成溝，嵴和溝組成皮膚紋理，稱皮紋。皮紋的形成是遺傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果，因此皮紋可作為診斷某些遺傳病的輔助手段。其中以指紋和掌紋研究較多。第六頁，共一百三十四頁。指紋可分為弓形紋，箕形紋和斗形紋3種類型皮紋中凡有3組不同走向的嵴紋匯聚的區(qū)域稱作三叉點(diǎn)（TRC）。弓形紋沒有三叉點(diǎn)；萁形紋有一個(gè)三叉點(diǎn)，按開口方向分為尺萁和橈萁；斗形紋有2個(gè)三叉點(diǎn)。第七頁，共一百三十四頁。手紋的特點(diǎn)人各不同終身基本不變觸物留痕認(rèn)定個(gè)人穩(wěn)定性反映性同一性特定性第八頁，共一百三十四頁。（一）性質(zhì)世界上沒有手紋完全相同的兩個(gè)人同一人的不同手指、手掌或手的不同部位花紋亦不完全相同特定性第九頁，共一百三十四頁。相同是相對乳突花紋的總體構(gòu)成而言的

1、花紋的結(jié)構(gòu)組成，形態(tài)特點(diǎn)及紋線數(shù)量

2、細(xì)節(jié)特征的形態(tài)、位置、數(shù)量及特征間的相互關(guān)系等

第十頁，共一百三十四頁。相貌相似的兩人相同指位的指頭乳突線花紋形態(tài)及特征不同第十一頁，共一百三十四頁。（二）結(jié)果

手紋的特定性為人身鑒別提供了造痕體自身的客觀依據(jù)第十二頁，共一百三十四頁。（三）考證遺傳學(xué)依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)百年實(shí)踐的依據(jù)

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，一百年來指紋檔案存儲表明沒有發(fā)現(xiàn)指紋相同第十三頁，共一百三十四頁。

指紋的遺傳也同人體遺傳一樣，親代與子代指紋相似或相象的現(xiàn)象叫指紋遺傳現(xiàn)象。

指紋的形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理特性的遺傳基因，存在于DNA分子鏈的某一個(gè)位置上，并通過DNA一系列遺傳生理功能的作用實(shí)現(xiàn)遺傳。指紋遺傳性的表現(xiàn)A、

指紋的遺傳性，在種族之間表現(xiàn)顯著。B、

一般特征有一定遺傳性，如指紋結(jié)構(gòu)組成，紋型，分布特點(diǎn)具有相似性。第十四頁，共一百三十四頁。

指紋變異的表現(xiàn)：1、具有相同指紋類型、亞型，但指位不同。2、相同指位均為同一類型、亞型，但指紋形態(tài)發(fā)生不同程度的改變。3、子代指紋可能屬于父母之間不同紋型的過渡。4、紋線總數(shù)或增或減。5、紋線細(xì)節(jié)的形態(tài)，位置，相互關(guān)系絕對不同。第十五頁，共一百三十四頁。

可見，指紋的遺傳是相對的，變異是絕對的。差異是遺傳過程中形成的，正是指紋遺傳的變異性，才使指紋具體形態(tài)、細(xì)節(jié)特征總和具有特定性。第十六頁，共一百三十四頁。（一）性質(zhì)1.不變：

A、從個(gè)體上講，在人從六個(gè)月胎兒起的一生中，人手乳突花紋的類型、具體形態(tài)、細(xì)節(jié)特征的種類、數(shù)量、位置和相互關(guān)系所構(gòu)成的特征總和始終不變

B、從總體上講2.變化：乳突花紋的面積增大，紋線變粗，某紋線的局部形態(tài)、兩條紋線之間的距離，以及產(chǎn)生了兩條乳突紋線之間的細(xì)點(diǎn)線等3.結(jié)論：不變是本質(zhì)的，變化是非本質(zhì)的穩(wěn)定性第十七頁，共一百三十四頁。通過對夏、商代、秦代指印的考察，發(fā)現(xiàn)4000年前人的指紋與現(xiàn)代人的指紋是相近的，的指紋類型有逆螺斗、順螺斗、箕型紋，有起點(diǎn)、終點(diǎn)、分歧、結(jié)合、小棒、小眼、小點(diǎn)等細(xì)節(jié)特征，以及指節(jié)紋、屈肌褶紋的組成形態(tài)，表明：指紋的遺傳在人類進(jìn)化的長河中是相對穩(wěn)定的，而變異則是微小的，指紋既具有個(gè)體的終生不變性，更具有人類指紋的整體穩(wěn)定性。第十八頁，共一百三十四頁。

同一個(gè)人不同年齡階段指紋基本不變第十九頁，共一百三十四頁。（二）結(jié)果手紋的穩(wěn)定性為個(gè)人鑒別提供了時(shí)間的延續(xù)性，即提供了延時(shí)條件。第二十頁，共一百三十四頁。（三）論證遺傳學(xué)依據(jù)

從生理學(xué)研究分析，DNA分子組成和結(jié)構(gòu)具有高度穩(wěn)定性，對于指紋的遺傳和后天發(fā)育都具有穩(wěn)定的控制作用皮膚組織學(xué)依據(jù)

表皮（由角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層和生長層組成）的生長層細(xì)胞分裂，增生功能強(qiáng)產(chǎn)生新的表皮細(xì)胞補(bǔ)充角質(zhì)層脫落的損失，是表皮指紋穩(wěn)定的依據(jù)。真皮組織支撐著表皮組織，但真皮組織的真皮乳突層無增殖的功能，乳突層不改變其形態(tài)，使乳突層的乳突線花紋結(jié)構(gòu)亦不會改變其形態(tài)和結(jié)構(gòu)，顯示了紋線、形態(tài)、紋線細(xì)節(jié)的穩(wěn)定性。乳突花紋非本質(zhì)變化的依據(jù)

只是紋線的面積，彼此間隔、紋線粗細(xì)上變化，是非本質(zhì)的。指紋鑒別實(shí)踐的依據(jù)第二十一頁，共一百三十四頁。（一）性質(zhì)

1.只要人手與物體接觸，就會留下痕跡，即手印。這是客觀事實(shí)，是不以人的意志為轉(zhuǎn)移的客觀規(guī)律。2.能否提取手印，受到很多條件的制約，如顯現(xiàn)方法、技術(shù)水平、客體條件、現(xiàn)有的科技水平以及工作責(zé)任心。反應(yīng)性第二十二頁，共一百三十四頁。（二）結(jié)果

手紋的反映性為檢驗(yàn)鑒定手印，提供訴訟證據(jù)提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。第二十三頁，共一百三十四頁。（三）論證觸物留痕是造痕體、承痕體、作用力、中`介質(zhì)等四要素綜合作用的必然結(jié)果

1、人手掌面上附有汗液或汗垢、灰塵、油垢等，手掌與客體接觸時(shí)，將附著物轉(zhuǎn)移到客體上，形成加層手??；

2、客體上附有灰塵、油垢、水汽等，手指與其接觸時(shí)，將附著物帶走，形成減層手印。第二十四頁，共一百三十四頁。認(rèn)定人身（同一性）手紋是人的手掌面的固有特征，而手印是手紋在客體上的反映形象，根據(jù)同一認(rèn)定理論，利用手印可以進(jìn)行人身鑒別。第二十五頁，共一百三十四頁。手紋各特點(diǎn)的意義

人各不同：客觀依據(jù)終身基本不變：時(shí)間上的延續(xù)觸物留痕：物質(zhì)基礎(chǔ)認(rèn)定個(gè)人：證據(jù)之首第二十六頁，共一百三十四頁。用鉛筆從指紋中心點(diǎn)到距中心最遠(yuǎn)的一個(gè)三叉點(diǎn)之間劃一條連線，連線所經(jīng)過的紋嵴數(shù)目（連線起止點(diǎn)處的紋嵴線數(shù)不計(jì)算在內(nèi)）稱紋嵴數(shù)。第二十七頁，共一百三十四頁。掌紋可分為5個(gè)部分（1）大魚際區(qū)，位于拇指下方（2）小魚際區(qū)，位于小指下方（3）指間區(qū)，

I1----I4（4）第2，3，4和5指基部，各有a,b,c和d三叉點(diǎn)，并引出主線A，B，C和D（5）t三叉點(diǎn)，位于手掌基部從a三叉點(diǎn)，d三叉點(diǎn)分別至t三叉連線，兩線夾角即為atd角。第二十八頁，共一百三十四頁。正常人手掌褶紋有三條；遠(yuǎn)側(cè)橫褶紋，近側(cè)橫褶紋和大魚際褶紋。如果遠(yuǎn)側(cè)橫褶紋和近側(cè)橫褶紋連接成一條直線，從橈側(cè)至尺側(cè)呈水平橫貫手掌，則稱為通貫手。第二十九頁，共一百三十四頁。例如，21三體綜合征患者的指紋以尺箕為多，atd角常大于45度，約1/3—2/3患者有通貫手。先天愚型者皮紋異常出現(xiàn)率%

對照患者

小指單一褶0.517

雙側(cè)t`三叉382

雙側(cè)通貫手231

十指全尺箕731

第四、五指橈箕413第三十頁，共一百三十四頁。常見染色體病患者的皮膚紋理特征

皮紋特征正常人群先天愚型18三體13三體5P45X三叉點(diǎn)t`3%82%多見

三叉點(diǎn)t``3%25%81%80%

通貫手（雙手）2%31%25%62%35%

弓形紋＞71%80%多見

第五指僅一褶紋0.5%17%40%

嵴紋數(shù)低低高＞200第三十一頁，共一百三十四頁。第二節(jié)遺傳病的實(shí)驗(yàn)診斷一細(xì)胞遺傳學(xué)檢查（一）染色體檢查—適應(yīng)癥智能發(fā)育不全、生長遲緩或伴有其他先天畸形者夫婦中有染色體異常，如平衡易位、嵌合體等家族中已發(fā)現(xiàn)染色體異?；蛳忍旎蝹€(gè)體多發(fā)性流產(chǎn)的婦女及其丈夫原發(fā)閉經(jīng)和男女不育癥者34歲以上的高齡孕婦有兩性內(nèi)外生殖器畸形者第三十二頁，共一百三十四頁。性染色質(zhì)檢查X性染色質(zhì)檢查Y性染色質(zhì)檢查染色體檢查——核型分析第三十三頁，共一百三十四頁。FISH第三十四頁，共一百三十四頁。FISH第三十五頁，共一百三十四頁。二生物化學(xué)檢查（1）蛋白質(zhì)和酶的檢測是確定某些單基因遺傳病的重要方法。（2）代謝產(chǎn)物檢查檢測某些代謝產(chǎn)物的質(zhì)和量的改變，可以間接反映酶的變化，從而對疾病做出診斷。第三十六頁，共一百三十四頁。苯丙酮尿癥,PKUⅠ酶活性檢查PAH肝臟（活體）血液濾片法GuthrietestFeCl3顯色反應(yīng)苯丙酮酸綠色第三十七頁，共一百三十四頁。Guthrietest第三十八頁，共一百三十四頁。

三基因診斷第三十九頁，共一百三十四頁。

由于基因突變的多樣性，除了缺失，插入，倒位，動(dòng)態(tài)突變和一些高發(fā)的點(diǎn)突變外，大多數(shù)基因突變難以直接檢測。因此，目前的基因診斷主要是以先證者為線索進(jìn)行產(chǎn)前診斷。第四十頁，共一百三十四頁。1978年，KanYW——

鐮狀細(xì)胞貧血癥狀前診斷——外周靜脈血產(chǎn)前診斷——孕早期的絨毛細(xì)胞孕中期的羊水胎兒脫落細(xì)胞母親外周血中的胎兒有核紅細(xì)胞植入前診斷——受精卵卵裂細(xì)胞基因診斷第四十一頁，共一百三十四頁。直接分析法鐮狀細(xì)胞貧血(HbS)：第5～7位密碼子AAASSSMstⅡ:CCTNAGG

1.2Kb

0.2Kb1.40Kb1.20Kb0.20KbA:CCTGAGGAGS:CCTGTGGAG第四十二頁，共一百三十四頁。RFLP連鎖分析法STR多態(tài)連鎖分析法ASO分析法PCR技術(shù)（1）多重PCR技術(shù)（2）SSCP-PCR技術(shù)第四十三頁，共一百三十四頁。ASO斑點(diǎn)雜交1986年，胡流清等基于點(diǎn)突變原理，用寡核苷酸探針進(jìn)行基因診斷。PKU,AR正常探針突變探針第四十四頁，共一百三十四頁。PCR-RFLP第四十五頁，共一百三十四頁。PCR-SSCP1989年，Orita等建立的PCR產(chǎn)物單鏈DNA凝膠電泳技術(shù)。12345ab1：正常人2,4,5：純合體患者3：雜合體(2的弟弟)左為泳動(dòng)變位模式：a正常人；b純合體患者第四十六頁，共一百三十四頁。PCR-SSCPD4D3D1D2NN某家系SSCP突變檢測結(jié)果第四十七頁，共一百三十四頁。GAA→GAGTGT→TATCTC→CACPCR-SSCP第四十八頁，共一百三十四頁。第三節(jié)遺傳病的治療

遺傳病通常被認(rèn)為是一類無法治療的疾病，然而，大多數(shù)遺傳病是可以治療的，少數(shù)還可以治愈。隨著基因治療逐步進(jìn)入臨床，遺傳病的治療有了更光明的前景。第四十九頁，共一百三十四頁。一手術(shù)治療如果遺傳病發(fā)展到各種臨床癥狀都已顯現(xiàn)，尤其是器官組織已出現(xiàn)損傷，應(yīng)用外科手術(shù)對病損器官進(jìn)行切除、修補(bǔ)或替換，可以有效改善某些遺傳病的癥狀，減輕病痛。第五十頁，共一百三十四頁。手術(shù)治療矯正畸形手術(shù)矯正是手術(shù)治療遺傳病的主要手段，包括對受損器官的修補(bǔ)和切除。手術(shù)修補(bǔ)唇裂、腭裂先天性心臟畸形兩性畸形第五十一頁，共一百三十四頁。手術(shù)治療矯正畸形手術(shù)矯正是手術(shù)治療遺傳病的主要手段，包括對受損器官的修補(bǔ)和切除。手術(shù)修補(bǔ)手術(shù)切除遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥（脾切除）第五十二頁，共一百三十四頁。手術(shù)治療器官和組織移植腎移植家族性多囊腎遺傳性腎炎第五十三頁，共一百三十四頁。手術(shù)治療器官和組織移植腎移植骨髓移植重型地中海貧血嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病第五十四頁，共一百三十四頁。手術(shù)治療器官和組織移植腎移植骨髓移植胰島細(xì)胞移植胰島素依賴性糖尿病第五十五頁，共一百三十四頁。手術(shù)治療器官和組織移植腎移植骨髓移植胰島細(xì)胞移植角膜移植遺傳性角膜萎縮癥第五十六頁，共一百三十四頁。手術(shù)治療器官和組織移植腎移植骨髓移植胰島細(xì)胞移植角膜移植肝移植1抗胰蛋白酶缺乏癥第五十七頁，共一百三十四頁。手術(shù)治療器官和組織移植腎移植骨髓移植胰島細(xì)胞移植角膜移植肝移植酶移植（enzymetransplantation）第五十八頁，共一百三十四頁。羊水中甲基丙二酸含量增高，胎兒可能患甲基丙二酸癥，會引起新生兒發(fā)育遲緩和酸中毒，應(yīng)在出生前和出生后給母體和患兒注射大量VB12。二藥物治療原則：補(bǔ)其所缺，去其所余出生前治療羊水中T3增高，胎兒可能患甲狀腺功能低下，給孕婦服用甲狀腺素。第五十九頁，共一百三十四頁。原則：補(bǔ)其所缺，去其所余癥狀前治療患兒甲狀腺功能低下，應(yīng)給予甲狀腺素終生服用，以防患兒智能和體格發(fā)育障礙。藥物治療第六十頁，共一百三十四頁。原則：補(bǔ)其所缺，去其所余現(xiàn)癥病人治療激素替代療法X染色體畸變的女性患者垂體性侏儒癥胰島素依賴性糖尿病藥物治療第六十一頁，共一百三十四頁。原則：補(bǔ)其所缺，去其所余現(xiàn)癥病人治療激素替代療法補(bǔ)其所缺先天性丙種球蛋白缺乏癥藥物治療第六十二頁，共一百三十四頁。原則：補(bǔ)其所缺，去其所余現(xiàn)癥病人治療激素替代療法補(bǔ)其所缺藥物治療去其所余第六十三頁，共一百三十四頁?，F(xiàn)癥病人治療去其所余應(yīng)用螯合劑β地中海貧血第六十四頁，共一百三十四頁。現(xiàn)癥病人治療去其所余應(yīng)用螯合劑應(yīng)用促排泄劑家族性高膽固醇血癥第六十五頁，共一百三十四頁?，F(xiàn)癥病人治療去其所余應(yīng)用螯合劑應(yīng)用促排泄劑應(yīng)用代謝抑制劑原發(fā)性痛風(fēng)自毀容貌綜合征第六十六頁，共一百三十四頁。現(xiàn)癥病人治療去其所余應(yīng)用螯合劑應(yīng)用促排泄劑應(yīng)用代謝抑制劑血漿置換和血漿過濾家族性高膽固醇血癥第六十七頁，共一百三十四頁?，F(xiàn)癥病人治療去其所余應(yīng)用螯合劑應(yīng)用促排泄劑應(yīng)用代謝抑制劑血漿置換和血漿過濾平衡清除溶酶體貯積癥第六十八頁，共一百三十四頁。原則：補(bǔ)其所缺，去其所余現(xiàn)癥病人治療激素替代療法補(bǔ)其所缺藥物治療去其所余酶療法第六十九頁，共一百三十四頁。酶誘導(dǎo)療法現(xiàn)癥病人治療酶療法1抗胰蛋白酶缺乏癥第七十頁，共一百三十四頁。現(xiàn)癥病人治療酶療法酶誘導(dǎo)療法酶補(bǔ)充療法1抗胰蛋白酶缺乏癥第七十一頁，共一百三十四頁。原則：補(bǔ)其所缺，去其所余現(xiàn)癥病人治療激素替代療法補(bǔ)其所缺藥物治療去其所余酶療法維生素療法第七十二頁，共一百三十四頁。三飲食治療原則：禁其所忌針對因代謝過程紊亂而造成的底物或前體物質(zhì)堆積的情況，制定特殊的食譜或配以藥物，控制底物或前體物質(zhì)的攝入量，降低代謝物的堆積。第七十三頁，共一百三十四頁。飲食療法原則：禁其所忌產(chǎn)前治療半乳糖血癥第七十四頁，共一百三十四頁。飲食療法原則：禁其所忌現(xiàn)癥病人治療苯丙酮尿癥“Shewasanidiotandunabletostand,walk,ortalk;sheshowednointerestinherfoodorsurroundings,andspenthertimegroaning,crying,andbangingherhead”.第七十五頁，共一百三十四頁。苯丙氨酸水平檢測苯丙酮尿癥1歲以內(nèi)：每周一次1～12歲：每月兩次12歲以上：每月一次第七十六頁，共一百三十四頁。飲食療法0–3月：40-70mg/kg4–6月：30-50mg/kg7–12月：30–40mg/kg1–3歲：20–40mg/kg4–6歲：15–35mg/kg7–15歲：10–25mg/kg15–18歲：5–15mg/kg成人：5–10mg/kg苯丙氨酸需求水平第七十七頁，共一百三十四頁。飲食療法92%：智力低下73%：小頭畸形12%：先天性心臟病苯丙酮尿癥與懷孕婦女第七十八頁，共一百三十四頁。四基因治療（一）基因治療的策略和途徑直接策略（1）基因矯正和基因替換（2）基因添加（3）基因失活又稱反義基因治療間接策略（1）免疫性基因治療（2）化療保護(hù)性基因治療（3）自殺基因療法第七十九頁，共一百三十四頁。體細(xì)胞基因治療：使患者癥狀消失或得到緩解，但有害基因仍能傳給后代。生殖細(xì)胞基因治療：可根治遺傳病，使有害基因不再在人群中散布。第八十頁，共一百三十四頁。（二）基因治療的必要條件發(fā)病機(jī)制在DNA水平上已經(jīng)清楚要轉(zhuǎn)移的基因已經(jīng)克隆分離，其表達(dá)產(chǎn)物有詳盡的了解該基因正常表達(dá)的組織可在體外進(jìn)行遺傳操作第八十一頁，共一百三十四頁。（三）基因治療的方法（前述）（四）基因治療的臨床應(yīng)用ADA缺乏癥患者由于腺苷酸脫氨酶（ADA）缺乏，導(dǎo)致脫氨腺苷酸增多，改變甲基化能力，產(chǎn)生毒性效應(yīng)，使T淋巴細(xì)胞受損，機(jī)體可出現(xiàn)反復(fù)感染等癥狀。第八十二頁，共一百三十四頁。基因治療的臨床應(yīng)用ADA缺乏癥FrenchAnderson(NIH)LTRADASV40neoLTRSeptember14,1990Retrovirus(Mo-MLV)第八十三頁，共一百三十四頁。ADA:1%25%AshantideSilva基因治療的臨床應(yīng)用Ashantiwasthefirstpatienttobetreatedwithgenetherapy.Injectionsrepeated7timesinfirst10.5months第八十四頁，共一百三十四頁。乙型血友病基因治療的臨床應(yīng)用XR，患者凝血因子Ⅸ缺乏，Ⅸ因子基因定位在Xq26.3～q27.2。臨床表現(xiàn)：易出血，凝血時(shí)間長，輕傷、小手術(shù)后常出血不止。發(fā)病率為1/30000。第八十五頁，共一百三十四頁。乙型血友病薛京倫（復(fù)旦大學(xué)）1991，逆轉(zhuǎn)錄病毒基因治療的臨床應(yīng)用LTRFⅨSV40neoLTR第八十六頁，共一百三十四頁。導(dǎo)入倉鼠細(xì)胞（CHO）→FⅨ表達(dá)導(dǎo)入乙型血友病患者皮膚成纖維細(xì)胞（體外培養(yǎng)）→FⅨ表達(dá)導(dǎo)入乙型血友病患者皮膚成纖維細(xì)胞→回植病人皮下→FⅨ表達(dá)，

5%乙型血友病基因治療的臨床應(yīng)用第八十七頁，共一百三十四頁。導(dǎo)入基因的持續(xù)表達(dá)導(dǎo)入基因的高效表達(dá)安全性問題解決方法組織特異啟動(dòng)子的應(yīng)用（靶向性）理想載體存在的問題第八十八頁，共一百三十四頁。

目前，世界上已批準(zhǔn)了90個(gè)基因治療方案，至1997年初，世界上共記錄了2103例基因治療病例（美國1700例），其中68%是治療腫瘤的（1403例），19%是治療遺傳病的，另有12%用于治療傳染性疾病及其它一些疾病?，F(xiàn)狀①只有10多種遺傳性疾病的分子發(fā)病機(jī)理了解得比較清楚②少數(shù)幾種遺傳性疾病具有基因治療的方案

第八十九頁，共一百三十四頁。

如腺苷脫氨酶基因缺陷引起的嚴(yán)重型復(fù)合性免疫缺陷癥（SCID）；凝血因子Ⅸ基因（FⅨ）缺陷引起的血友病B（HEMB）；低密度脂蛋白受體基因（LDLR）缺陷引起的家族性高血脂癥（FH）以及跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）基因缺陷引起的囊性纖維變性（CF）等。除此之外，還有多個(gè)遺傳性疾病有望可以作為基因治療的對象。第九十頁，共一百三十四頁。第九十一頁，共一百三十四頁。第九十二頁，共一百三十四頁。

SCID是由于免疫系統(tǒng)的T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞功能先天性缺乏的一種遺傳病?；颊咄耆珕适庖叻烙δ?。發(fā)病率約為新生兒的1/105。在某些人群中，如法籍加拿大人，北美Mennonite人群等有較高的發(fā)病率，可達(dá)1/500。該病約有20%是由腺苷脫氨酶（ADA）缺乏引起，常染色體隱性遺傳。1990年9月美國FDA批準(zhǔn)了人類歷史上首例基因治療的病例——用ada基因治療SCID的病例。第一名接受治療的患者是一名4歲的女孩，于1990年9月14日接受她自身的，帶有嬌正基因的T細(xì)胞的回輸。第二例病例是一名9歲的女孩。這兩名女孩經(jīng)治療后均有療效并進(jìn)入了普通小學(xué)上學(xué)。第九十三頁，共一百三十四頁。

HEMB是由于凝血因子Ⅸ缺乏而引起的患者不能凝血，臨床上表現(xiàn)為后發(fā)性或輕微外傷后出血不止。常由于關(guān)節(jié)、肌肉的反復(fù)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸型而終身殘廢，或由于內(nèi)臟或顱內(nèi)出血而死亡。該病是一種X-連鎖隱性遺傳病。

1991年7月，復(fù)旦大學(xué)與第二醫(yī)軍大學(xué)長海醫(yī)院合作，從一批志愿接受基因治療的HEMB患者中選擇了兩兄弟開始進(jìn)行基因治療的臨床研究。將目的基因?qū)牖颊咂つw成纖維細(xì)胞，并將細(xì)胞回輸。經(jīng)幾次回輸后，兩患者血中凝血因子明顯增加，且未見不良反應(yīng)。1994年8月，該研究的基因治療方案通過了國家衛(wèi)生部的評審，認(rèn)為路線可行，同意擴(kuò)大臨床試驗(yàn)。第九十四頁，共一百三十四頁。第四節(jié)遺傳病的抽樣調(diào)查與登記

要預(yù)防遺傳病并控制其在群體中的流行，首先要對某一地區(qū)進(jìn)行選點(diǎn)抽樣調(diào)查，以了解該地區(qū)所存在的遺傳病種類，發(fā)病率和遺傳方式等基本情況，估算各種遺傳病的基因頻率和攜帶者頻率，并對遺傳病患者進(jìn)行登記，以便進(jìn)一步觀察。第九十五頁，共一百三十四頁。遺傳醫(yī)學(xué)中心為控制遺傳病的發(fā)生，在遺傳咨詢的基礎(chǔ)上進(jìn)行遺傳登記。遺傳登記保存先證者及家系成員資料與家系成員保持長期聯(lián)系，充分利用新成就控制遺傳病保存隨訪資料，以利于檢查遺傳服務(wù)的效果第九十六頁，共一百三十四頁。

登記時(shí)要求內(nèi)容準(zhǔn)確、全面，至少包括：

個(gè)人背景資料：年齡、性別、姓名、民族、籍貫、身高、體重等。病情及檢出依據(jù)：疾病名稱、發(fā)病年齡、癥狀、檢驗(yàn)手段等。發(fā)育史：出生時(shí)父母親的年齡、是否近親、懷孕時(shí)是否正常、出生時(shí)是否正常等。婚姻和生育史：包括配偶的背景資料及生育狀況，后代健康狀況等。親屬的健康狀況：一級親、二級親、三級親等盡可能多的親屬的健康狀況。

第九十七頁，共一百三十四頁。遺傳登記遺傳登記的內(nèi)容嚴(yán)重的AD病，且生過孩子的患者嚴(yán)重的XR患者嚴(yán)重的AR病多基因病患者染色體平衡易位攜帶者第九十八頁，共一百三十四頁。

常染色體顯性遺傳（AD）：目前已知有3711種，遺傳特征主要有：（1）與性別無關(guān)，男女受累機(jī)會相等。（2）每代均有人受累，呈世代連續(xù)垂直分布。（3）患者大多是雜合子，所以父母一方患病，子女0.5的概率患病，父母雙方患病，子女0.75的概率患病。（4）父母均正常，則子女一般不患?。ǔ切峦蛔儯?。第九十九頁，共一百三十四頁。

常見的AD遺傳病有：

（1）Huntington舞蹈?。喊l(fā)病年齡15~60歲（高峰在30~45歲）。表現(xiàn)為舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)，不能控制的肌肉痙攣和書寫樣動(dòng)作，智能障礙等。（2）Marfan綜合征：也稱蜘蛛腳樣指（趾）病，患者骨骼發(fā)育畸形病累及心血管系統(tǒng)及眼部。臨床表現(xiàn)為身高體瘦、肢長、兩臂長于身高、顱骨細(xì)而長、雞胸或漏斗胸；眼部損傷表現(xiàn)為晶狀體脫位、高度近視、白內(nèi)障等；心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為破裂性主動(dòng)脈瘤，可致死。第一百頁，共一百三十四頁。Marfan綜合征，蜘蛛腳樣指、雞胸、脊柱畸形。第一百零一頁，共一百三十四頁。

常染色體隱性遺傳病（AR）：已知有1631種。主要遺傳特征有：（1）男女均可發(fā)病，幾率相同。（2）患者為隱性純合子，一般情況下父母表型正常。（3）不呈世代連續(xù)分布，多為散發(fā)或隔代遺傳（在同胞中水平分布——與AD不同。（3）患者相互婚配，子代全是患者——與AD不同。（4）常見的AR遺傳病有：白化癥、鐮刀型細(xì)胞貧血癥、苯丙酮尿癥、半乳糖血癥等生化遺傳病大多屬于這種類型。第一百零二頁，共一百三十四頁。常見的AR遺傳病有：

血紅蛋白病除了象鐮刀型細(xì)胞貧血癥（β鏈第六位氨基酸由Glu突變?yōu)閂al）這種結(jié)構(gòu)變異型以外，還有另外一類是肽鏈相對不足。根據(jù)不足肽鏈的不同，分為α地中海貧血和β地中海貧血兩種。嚴(yán)重的地中海貧血，大部分的紅細(xì)胞在被釋放到循環(huán)前被變形，從而對血液產(chǎn)生重大的影響。骨皮質(zhì)變薄將導(dǎo)致病理性骨折，進(jìn)而影響到顏面骨及顱骨的變形；肝脾也顯著增大并成為紅細(xì)胞再生的另一場所。如不治療，通常在10歲前由于貧血、虛弱和感染而死亡。第一百零三頁，共一百三十四頁。鐮刀型細(xì)胞貧血癥正常紅細(xì)胞第一百零四頁，共一百三十四頁。18個(gè)月，未治療，肝脾腫大輸血治療，外表基本正常第一百零五頁，共一百三十四頁。X-連鎖隱性遺傳?。╔R）：XR遺傳病的主要遺傳特征有：與性別有關(guān)，由于男性是半合子，因此男性的發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性。呈交叉遺傳及隔代遺傳（或斜行遺傳）的特征。第一百零六頁，共一百三十四頁。常見的XR主要有：

（1）紅綠色盲：色盲分為全色盲與紅綠色盲兩種，全色盲一般認(rèn)為是AR，紅綠色盲則為XR。（2）血友?。貉巡〖诪閂III因子缺失，血友病乙為IX因子缺失，兩者都為XR，還有其它型的血友病屬于AR。（3）肌營養(yǎng)不良癥：包括Becker及Duchenne兩種。主要影響腰帶與臀部肌群發(fā)育，患兒行走較晚、左右搖擺、最后肌組織被結(jié)締組織所取代，發(fā)病10年臥床，多于20歲前死亡。第一百零七頁，共一百三十四頁。第一百零八頁，共一百三十四頁。血友病甲患者右膝關(guān)節(jié)急性出血。第一百零九頁，共一百三十四頁。

多基因遺傳病

多基因遺傳也稱數(shù)量性狀遺傳。人類有許多常見病如：哮喘、精神分裂癥、原發(fā)性高血壓、消化性潰瘍、II型糖尿病、冠心病、癲癇及動(dòng)脈粥樣硬化等；許多先天畸形如：唇裂、腭裂、無腦兒、脊柱裂、先天性心臟病等都表現(xiàn)為多基因遺傳現(xiàn)象。多基因遺傳的特征是：有一定的家族聚集性，但不符合孟德爾式遺傳，是基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果。這類疾病通常在一般人群的發(fā)病率約1‰~1%，而患者的一級親屬發(fā)病率可達(dá)1%~10%。近親婚配多基因病的發(fā)病率明顯高于隨機(jī)婚配。第一百一十頁，共一百三十四頁。精神分裂癥子代復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)雙親子代風(fēng)險(xiǎn)（%）父母均正常

<0.5父為患者

43.5母為患者

56.2雙親均為患者

67.3第一百一十一頁，共一百三十四頁。唇裂（±腭裂）發(fā)病率的家系研究親屬受累親屬（%）同群體相比的親屬發(fā)病率一級親同胞4.1X40子女3.5X35二級親姑、叔、舅0.7X7侄兒（女）0.8X8三級親一級表親0.3X3第一百一十二頁，共一百三十四頁。雙側(cè)唇裂+額裂單側(cè)唇裂第一百一十三頁，共一百三十四頁。第一百一十四頁，共一百三十四頁。第五節(jié)遺傳咨詢一遺傳咨詢的對象⑴原發(fā)不孕的夫婦⑵近親夫婦⑶原發(fā)性閉經(jīng)或原因不明的繼發(fā)閉經(jīng)患者⑷原因不明的習(xí)慣性流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)、死胎史的夫婦⑸有遺傳病家族史的夫婦⑹遺傳病患者及致病基因的攜帶者⑺兩性畸形患者及原因不明的患者及攜帶者⑻早孕時(shí)有致畸史⑼高齡夫婦（35歲上）⑽曾生有畸形兒的夫婦⑾羊水過多或過少的孕婦⑿生育過血型不和的嬰兒的夫婦第一百一十五頁，共一百三十四頁。二遺傳咨詢的時(shí)機(jī)（1）理想的初次咨詢時(shí)間是婚前或孕前。（2）有些遺傳病患者可在婚前或孕前通過遺傳咨詢被診斷或作為攜帶者被檢出，獲得婚姻或生育指導(dǎo)。（3）已生出某種遺傳病患兒的家庭，應(yīng)盡早遺傳咨詢，以免失去適當(dāng)治療時(shí)機(jī)。第一百一十六頁，共一百三十四頁。三遺傳咨詢的步驟（1）明確診斷：最重要、最基本的一環(huán)（2）分析遺傳方式：大多數(shù)遺傳病的遺傳方式已經(jīng)知道，但要注意遺傳異質(zhì)性。（3）估計(jì)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：這是遺傳咨詢的核心（4）婚姻生育指導(dǎo)：包括避孕及節(jié)育、禁婚、可懷孕但需進(jìn)行產(chǎn)前診斷以決定生育、不影響生育或?qū)ι绊懞苄?、領(lǐng)養(yǎng)、人工受精、試管嬰兒等。第一百一十七頁，共一百三十四頁。第六節(jié)產(chǎn)前診斷在遺傳