行業(yè)研究行業(yè)研究/醫(yī)藥生物/證券研究報告2022年12月07日【投資要點】◆雙抗結構的多樣性由需要實現(xiàn)的功能需求決定，包括與抗原結合的親衰期。雙抗平臺構由異源非對稱性雙抗擴展至對稱性同源二聚體及融合蛋白的靈活商業(yè)擁有自研雙抗技術平臺的企業(yè)主要包括以藥明生物及金斯瑞等為主【配置建議】◆確組裝，國內(nèi)雙抗平臺及抗原結合域融有較高的技術壁壘，平臺生物-B、康寧杰瑞制藥-B、和鉑醫(yī)藥-B等；3)大量引進成熟雙抗物、百濟神州-U等?！簟撅L險提示】◆◆◆研發(fā)及臨床進展存在較大風險；新藥審批和商業(yè)化不及預期；挖掘價值投資成長東方財富證券研究所析師：何瑋分析師：侯偉青：侯偉青相對指數(shù)表現(xiàn)4%9%1%4%-21.66%12/62/64/66/68/610/612/6-28.29%相關研究《創(chuàng)新藥之雙抗：靶點組合精彩紛2.01《關注中醫(yī)藥、醫(yī)美消費潛力》5.19《看好醫(yī)美機構集中度提升之路》1.25保內(nèi)外尋求投資機會》2.23《連鎖?？漆t(yī)院發(fā)展趨勢不變》2021.08.10敬請閱讀本報告正文后各項聲明21.雙抗結構：設計決定功能，同靶點可實現(xiàn)差異化創(chuàng)新 41.1Fab段：抗原結構域、價位等多方面影響親和力 71.1.1生物學功能的需求決定親和力大小的設計 71.1.2抗原結合區(qū)域及價位影響親和力 71.2Fc段：具備效應器功能，可影響分子特征 91.2.1Fc段可發(fā)揮效應器功能 91.2.2Fc影響分子特征 10源結合技術 102.1非對稱性異源結合雙抗技術平臺 132.1.1重鏈異源二聚化技術 132.1.2輕鏈防錯配技術 152.2對稱性雙抗技術平臺 16 3.國內(nèi)雙抗技術百花齊放，平臺授權獲國際認可 193.1國內(nèi)平臺授權海外制藥，技術處于國際水平 193.2代表性的國內(nèi)自研平臺 213.2.1藥明生物WuXiBody 213.2.2恒瑞醫(yī)藥HOT-Ig 213.2.3康寧杰瑞CRIB 223.2.4齊魯制藥MabPair 23 3.2.6康方生物Tetrabody 243.2.7金斯瑞SMABody 243.2.8岸邁生物FIT-Ig 253.2.9和鉑醫(yī)藥HBICE 254.投資建議 265.風險提示 26圖表1：雙抗候選藥物篩選的原則及標準 4 圖表3：五大抗原結合域功能片段結構 5 A 圖表6：DART(左)和BiTE(右)分子的示意圖 8 圖表12：雙抗開發(fā)難點在于提升目標雙抗的占比 11 圖表14：雙抗全球上市情況 12敬請閱讀本報告正文后各項聲明3 圖表16：Knobs-into-Holes(KiH)技術示意圖 14 圖表25：DAF(Two-in-one)技術平臺 17 敬請閱讀本報告正文后各項聲明4之雙抗：靶點組合精彩紛呈，商業(yè)化浪潮來襲(2022-11-30)》系統(tǒng)地介紹了雙抗的生物學機制及靶點組合的巧組合下，雙抗產(chǎn)品也會因平臺技術及相應的結構設計的商業(yè)化生產(chǎn)、免疫原性等。圖表1：雙抗候選藥物篩選的原則及標準場上涌現(xiàn)出數(shù)百種雙抗及其衍生物結構，為雙抗的計及功能實現(xiàn)提供了技術平臺基礎。大小及半衰期、空間位阻及結構靈活性等因素。雙抗為雙特異性單克隆抗的簡稱，由單抗的基本結構衍生而來。市場上常見的雙抗結構可根據(jù)是否包cA敬請閱讀本報告正文后各項聲明5圖表2：CD3/TAA類雙抗結構示意圖能片段的兩兩組合構成雙抗的抗原結合域，根據(jù)抗原結合域和Fc結構域的存圖表3：五大抗原結合域功能片段結構結合片段述SDA(singledomainantibody)單域抗體，也稱為VHH，是指只含有抗體重鏈可變區(qū)結構HVL同樣包含重鏈可變區(qū)VH和輕鏈可變區(qū)VL，但是通過linker的形式將VH和VL鏈接在一起成為單一肽鏈個含有輕鏈可變區(qū)VL和恒定區(qū)CL；通過linker將Fab的兩個肽鏈連接起來。敬請閱讀本報告正文后各項聲明6圖表4：雙抗結構分類，按照抗原結合域和Fc結構域的存在與否敬請閱讀本報告正文后各項聲明7能。Fc片段的有無也能顯著影響雙抗功能。大小是決定藥理特性的關鍵因素，需要配學功能。影響親和力的因素包括抗原結合區(qū)本身的親和力大小、抗原結合區(qū)價位數(shù)量、連接子、不同結構空間位阻等。求決定親和力大小的設計ointTAACDTcellengager。生物學功能的需求決定親和力大小的設計，為了實現(xiàn)嚴格的腫瘤依更好地識別腫瘤細胞，而與CD3結合需要較低的親和力，以避免過度激活T圖表5：TcellengagerCD3/TAA類雙抗作用機制位影響親和力。抗原結合區(qū)域的片段中存在多肽敬請閱讀本報告正文后各項聲明8圖表6：DART(左)和BiTE(右)分子的示意圖況傷腫瘤細胞表現(xiàn)CDB敬請閱讀本報告正文后各項聲明9圖表6：羅氏2:1TCB雙抗 ADCC、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)、補體依賴性細胞毒性(CDC)圖表L0：Fc段的效應器功能敬請閱讀本報告正文后各項聲明101.2.2Fc影響分子特征Fc段可以起到延長血漿內(nèi)的半衰期、提高分子的穩(wěn)定性的作用，F(xiàn)c鉸鏈人體內(nèi)的免疫球蛋白依賴于Fc段與新生兒Fc受體(FcRn)的結合，在圖表11：Fc段延長半衰期的機理從藥物相關特性及生產(chǎn)角度來看，對雙抗藥物分子結構的理解十分重要。藥物滲透性、半衰期、穩(wěn)定性、免疫原性等特性存在密樣雙抗片段化抗體也被開發(fā)出來。在于完成重鏈與重鏈，重鏈與輕鏈的準確組裝。在宿主細敬請閱讀本報告正文后各項聲明11圖表12：雙抗開發(fā)難點在于提升目標雙抗的占比親和力定向蛋白、納米抗體等形式。IgG樣雙抗和非IgG樣雙抗片段化抗體在藥物特性及開發(fā)過程中的優(yōu)劣總結如下。圖表13：不同抗體形式的優(yōu)劣勢及研發(fā)中工藝開發(fā)重點及難點樣雙抗述有三功能抗體(triomab)、“Knobsinto-holes”杵臼結構、雙可變結構域Ig(dualvariabledomainsIg，DVD-Ig)、IgG單鏈抗體(IgG-single-chainFv，scFv)等形式。合，血清半衰期相對更長，有望降低給藥頻次；ProteinA/GFc更高效；發(fā)揮Fc介導的ADCC、CDC及ADCP作用容易存在重鏈/輕鏈等錯配問題，雜質(zhì)蛋白及副產(chǎn)離難度較大重點解決重鏈/輕鏈等錯配問題；進行雜質(zhì)及副產(chǎn)物純化非IgG樣雙抗finityretargetingDART納米抗體(nanobodies)、雙價和雙特異性抗體(diabody)和雙特異性T細胞銜接器 (bispecificTcellengager，BiTE)等由Fab片段通過柔性肽連接組低，在實體瘤中穿透效率高，免疫原性較低給藥頻率高等方式提升半衰期y敬請閱讀本報告正文后各項聲明12圖表14：雙抗全球上市情況點pCAM名b公司公司(已退市)批批bDCDtora.11smab(KiH)ntyVEGF-A/Ang-2VabysmoMabDCDoInHoleCTLA物日dyCDamab24日yDuoBody、Seed、Triomabquadroma等，而IgG樣對稱性雙抗平臺則包括IgDAF敬請閱讀本報告正文后各項聲明13抗結構由異源非對稱性雙抗擴展至對稱性同源二聚體及融合蛋白的靈活設計。非對稱性異源雙抗生產(chǎn)的關鍵是促進重鏈異源二聚化及輕鏈和重鏈正確.1重鏈異源二聚化技術“Knobs”型與“Holes”型結構，利用“KiH”結構的空間位阻效應促進重鏈異源二聚化。但突變后的抗體分子穩(wěn)定性不如天然抗體，經(jīng)常需要引入鏈間二定抗體結構。敬請閱讀本報告正文后各項聲明14Knobs-into-Holes(KiH)技術示意圖CH設計，重構之后，兩段重鏈所對應的區(qū)域呈現(xiàn)出互體的成功率進一步提高到85-95%。EEDIgG4抗體在生理條件下自然發(fā)生的半抗體隨機交換過程的啟示，GenMab公司開發(fā)了FAE(Fab-armexchange)技術，通過對CH3區(qū)利用溫和的氧化劑系統(tǒng)可在體外實現(xiàn)異源半抗體之間的精確裝配，形成雙抗。敬請閱讀本報告正文后各項聲明15圖表19：Duobody技術示意圖圖表20：蛋白A親和層析策略構建雙抗.2輕鏈防錯配技術ab敬請閱讀本報告正文后各項聲明16圖表23：CrossMab技術原理敬請閱讀本報告正文后各項聲明17Fc更接近于天然抗體，可以采用現(xiàn)有通用抗體技術進行生重復性和穩(wěn)定性。Fv體結合表面進行重塑，從而賦予其結合第二抗原的高親的靶抗原為第一個抗原，在抗原結合區(qū)引入突變可以識IgG體的結構，不降低其穩(wěn)定性，可以采用現(xiàn)有通用抗體生產(chǎn)。VHHScFv敬請閱讀本報告正文后各項聲明18價48億美元收購。參考駱駝及美洲駝的體內(nèi)缺失輕鏈的重鏈抗體的可變區(qū)即單域抗體結構(VHH)，又被稱為納米抗體(Nanobody)。Bi-Nanobody技術。TandAb技術是由Affimed公司利用ROCK平臺開發(fā)的四價雙抗，包含IgGBiTEh飾，產(chǎn)品更為均一，免疫原性低。敬請閱讀本報告正文后各項聲明193.國內(nèi)雙抗技術百花齊放，平臺授權獲國際認可雙抗研發(fā)具有較高的技術壁壘，平臺依賴性強。為了快速布局并商業(yè)化，等平臺，類似于KiH技術的友芝友生物YBODY；后者同源二聚體及融合蛋白g以及普米斯生物納米雙抗平臺等。岸邁生物、友芝友、康寧杰瑞等公司專注雙抗平臺及產(chǎn)品的研臺。恒瑞醫(yī)藥自研HOT-Ig平臺入局雙、百濟神州等則采取引進平臺或合作開發(fā)產(chǎn)品的方式布局雙使用權。圖表30：國內(nèi)企業(yè)雙抗平臺研發(fā)及合作概況公司公司W(wǎng)uXibody公司金斯瑞dy瑞物DYBODYCHECKBODY、康哲藥業(yè)瑞思藥業(yè)dy敬請閱讀本報告正文后各項聲明20TCBdyzymetricorks雙抗領域的平臺技術授權交易量增多，部分平臺技術已授權至海外藥企，圖表31：近年國內(nèi)雙抗平臺技術授權交易敬請閱讀本報告正文后各項聲明21構式。險及延長其體內(nèi)半衰期。圖表32：WuXiBody平臺技術原理敬請閱讀本報告正文后各項聲明22mprovedBispecific方面、體內(nèi)半衰期與野生型母本抗體相當。并采用共同輕鏈結構防止錯配。Fab序列或其他效應蛋白(如細胞因子)，從而使得一個分子可以同時識別多高其療效，并在保留母本抗體療效的同時，起到效應蛋白圖表34：CRIB平臺技術原理敬請閱讀本報告正文后各項聲明23絡防止重鏈與重鏈，或者重鏈與輕鏈錯配。MabPair可動物細胞中生產(chǎn)兩種完全不同的單克隆抗體，實質(zhì)上是兩圖表35：MabPair平臺技術原理過鹽橋(Salt-Bridge)和KiH改造的FC段，可促進異源雙抗的形成，并在鉸不對稱性避免了輕鏈錯配。Fab-Fc具有高親和力，接近其母抗體，而單鏈scFv-Fc親和力明顯弱化，可將二者分別設計為TAA及CD3，利于TcellCHECKBODY為友芝友生物開發(fā)的新一代雙抗平臺，為四價(2:2)對稱配問題。敬請閱讀本報告正文后各項聲明24的工藝開發(fā)障礙、缺乏穩(wěn)定性而導致的藥物圖表38：Tetrabody技術平臺SMABodySingle-DomainAntibodyfusedtoMonoclonalAb)平臺為同圖表39：CRIB平臺技術原理敬請閱讀本報告正文后各項聲明25Fabs其對稱性結構可以避免不同的重鏈與輕鏈間錯FITIg需要任何氨基酸突變、也不包含連接肽鏈及任何非抗cDVDIg術優(yōu)勢類似，但保留了單抗的結力，解決了空間位阻問題，可廣泛地適用于多種靶點及靶點組合制。HCAb生高度多樣化和穩(wěn)定的全人源重鏈抗體及其衍生的全人源單域抗體，HBICE為基于HCAb的免疫細胞銜接器平臺，通過融合納米抗具有不同結構和結合方式的分子。敬請閱讀本報告正文后各項聲明