2010年版藥典三部

疫苗相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)修訂簡介

二O一0年三月介紹內(nèi)容凡例通則病毒類制品修訂情況制劑通則凡例簡介凡例總則《中國藥典》三部:凡例+通則+各論+附錄(制劑通則、通用檢定方法、指導(dǎo)原則）凡例:是為正確使用《中國藥典》三部進行生物制品生產(chǎn)和檢定的基本原則?！胺怖睂φ钠贩N的生產(chǎn)、質(zhì)量檢定及附錄中有關(guān)的共性問題的統(tǒng)一規(guī)定，避免在全書中重復(fù)說明?！胺怖敝械挠嘘P(guān)規(guī)定具有法定的約束力凡例和附錄中“除另有規(guī)定外”這一用語，表示存在與凡例或附錄有關(guān)規(guī)定不一致的情況時，則在各論中另作規(guī)定，并按此規(guī)定執(zhí)行實施《中國藥典》的前提：符合GMP凡例簡介凡例基本要求設(shè)施與生產(chǎn)質(zhì)量管理：符合GMP的要求菌毒種、細(xì)胞株：經(jīng)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)原輔材料的使用要求

《中國藥典》三部2010年版凡例擬修訂為：使用藥用級，本藥典未收載者，必須制定符合產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制要求的標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)過程中抗生素的使用相關(guān)要求除另有規(guī)定外，不得使用青霉素或其他β-內(nèi)酰胺類抗生素成品中嚴(yán)禁使用抗生素作為防腐劑生產(chǎn)過程中，應(yīng)盡可能避免使用抗生素，必須使用時，應(yīng)選擇安全性風(fēng)險相對較低的抗生素使用抗生素的種類不得超過一種，且產(chǎn)品的后續(xù)工藝應(yīng)保證可有效去除制品中的抗生素，去除工藝應(yīng)經(jīng)驗證

凡例簡介生產(chǎn)過程中抗生素的使用相關(guān)要求病毒性疫苗生產(chǎn)中僅限于在細(xì)胞制備過程中使用抗生素生產(chǎn)過程中使用抗生素時，成品檢定中應(yīng)檢測抗生素殘留量，并規(guī)定殘留量限值包裝規(guī)程規(guī)定：生產(chǎn)過程使用抗生素時，應(yīng)在制品的說明書中注明對所使用抗生素過敏史者不得使用的相關(guān)警示語

凡例簡介生產(chǎn)過程中防腐劑的使用相關(guān)要求應(yīng)盡可能避免在中間品和成品中添加防腐劑，尤其是含汞類的防腐劑

單劑量注射用凍干制劑中不得添加任何防腐劑供靜脈用的注射液不得添加任何防腐劑單劑量注射液應(yīng)盡可能避免添加防腐劑

凡例簡介生產(chǎn)過程中防腐劑的使用相關(guān)要求對于多劑量制品，根據(jù)使用時可能發(fā)生的污染與開蓋后推薦的最長使用時間來確定是否使用有效的防腐劑。如需使用，應(yīng)證明防腐劑不會影響制品的安全性與效力成品中含防腐劑的制品，其防腐劑應(yīng)在有效抑菌范圍內(nèi)采用最小加量，且應(yīng)設(shè)定控制范圍（附錄XVIIA：抑菌劑（防腐劑）效力檢測法指導(dǎo)原則

凡例簡介凡例簡介生產(chǎn)及檢定用動物用于制備注射用活疫苗的動物細(xì)胞應(yīng)來源于無特定病原體（SPF級）動物用于制備口服疫苗和滅活疫苗的動物細(xì)胞應(yīng)來自清潔級或清潔級以上動物檢定用動物，除另有規(guī)定外，均應(yīng)用清潔級或清潔級以上的動物；小鼠至少應(yīng)來自封閉群動物（封閉群動物：是指一個動物種群在五年以上不從外部引進其他任何品種的新血緣，由同一血緣的動物進行隨意交配，在固定場所保持繁殖的動物群。）生產(chǎn)用菌、毒種需用動物傳代時，應(yīng)使用SPF級動物凡例簡介生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝應(yīng)經(jīng)驗證，并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)疫苗生產(chǎn)中應(yīng)確定菌、毒種和細(xì)胞基質(zhì)（病毒性疫苗）的具體代次，同一品種不同批制品生產(chǎn)用菌、毒種及細(xì)胞代次均應(yīng)保持一致生產(chǎn)工藝中涉及病毒、細(xì)菌的滅活處理時，應(yīng)確定滅活工藝的具體步驟及參數(shù)，以保證滅活效果凡例簡介生產(chǎn)工藝疫苗生產(chǎn)過過程中，應(yīng)應(yīng)規(guī)定菌毒毒種的具體體接種量半成品配制制時應(yīng)規(guī)定定有效成分分或活性單單位加入的的定值多次收獲的的病毒培養(yǎng)養(yǎng)液，如出出現(xiàn)單瓶細(xì)細(xì)胞污染，，則與該瓶瓶有關(guān)的任任何一次收收獲液均不不得用于生生產(chǎn)有效期統(tǒng)一一按生產(chǎn)之之日算起，，生產(chǎn)日日期為半成成品配制日日期凡例簡介質(zhì)量控制制品的質(zhì)量量控制應(yīng)包包括安全性性、有效性性、可控性性各種需控制制的物質(zhì)，，系指該品品種按規(guī)定定工藝進行行生產(chǎn)和貯貯藏過程中中需要控制制的物質(zhì)，，包括非目目標(biāo)成分（（如殘留溶劑、、殘留宿主主細(xì)胞蛋白白以及目標(biāo)標(biāo)成分的聚聚合體、降降解產(chǎn)物等等），改變生生產(chǎn)工藝時時需相應(yīng)地地修訂有關(guān)關(guān)檢查項目目和標(biāo)準(zhǔn)凡例簡介質(zhì)量控制----有機溶劑的使用生產(chǎn)過程中中如采用有有機溶劑或或其他物質(zhì)質(zhì)進行提取取、純化或或滅活處理理等，生產(chǎn)產(chǎn)的后續(xù)工工藝應(yīng)能有有效去除，，去除工藝藝應(yīng)經(jīng)驗證證，并在成品規(guī)規(guī)定殘留量量殘留量應(yīng)符符合殘留溶溶劑測定法法的相關(guān)規(guī)規(guī)定（附錄錄VIV)附錄VIV規(guī)定：若附附錄VIV未收載規(guī)定定的,應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)工藝的特特點,規(guī)定相應(yīng)的的限度,使其符合產(chǎn)產(chǎn)品的規(guī)范范、GMP或其他基本本的質(zhì)量要要求凡例例簡簡介介質(zhì)量量控控制制除另另有有規(guī)規(guī)定定外外，，制制品品有有效效性性的的檢檢測測應(yīng)應(yīng)包包括括有有效效成成分分含含量量和和效效力力的的測測定定應(yīng)對對制制品品的的聚聚合合物物和和降降解解產(chǎn)產(chǎn)物物進進行行檢檢測測有量量化化指指標(biāo)標(biāo)的的質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)應(yīng)應(yīng)設(shè)設(shè)定定具具體體上上、、下下限限復(fù)溶溶凍凍干干疫疫苗苗的的稀稀釋釋劑劑應(yīng)應(yīng)符符合合本本版版藥藥典典的的規(guī)規(guī)定定，，本本版版藥藥典典未未收收載載的的疫疫苗苗稀稀釋釋劑劑，，其其制制備備工工藝藝和和質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)應(yīng)應(yīng)經(jīng)經(jīng)國國家家藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理部部門門批批準(zhǔn)準(zhǔn)，，除除另另有有規(guī)規(guī)定定外外，，成成品品應(yīng)應(yīng)進進行行pH、無無菌菌、、熱熱原原和和/或細(xì)細(xì)菌菌內(nèi)內(nèi)毒毒素素以以及及異異常常毒毒性性檢檢查查凡例例簡簡介介包裝裝、、標(biāo)標(biāo)簽簽、、使使用用說說明明、、貯貯藏藏、、運運輸輸注射射劑劑容容器器的的密密封封性性要要用用適適宜宜的的方方法法確確證證除另另有有規(guī)規(guī)定定外外，，成成品品應(yīng)應(yīng)在在2-8℃℃避光光貯貯藏藏、、運運輸輸，，不得得冷冷凍凍生物物制制品品貯貯藏藏和和運運輸輸規(guī)規(guī)程程：：運運輸輸時時應(yīng)應(yīng)注注意意防防止止制制品品凍凍結(jié)結(jié)除另另有有規(guī)規(guī)定定外外，，復(fù)復(fù)溶溶凍凍干干制制劑劑的的稀稀釋釋劑劑應(yīng)應(yīng)與與制制品品復(fù)復(fù)合合包包裝裝，，獨獨立立包包裝裝的的稀稀釋釋劑劑應(yīng)應(yīng)有有生生產(chǎn)產(chǎn)批批準(zhǔn)準(zhǔn)文文號號通則則簡簡介介通則則生物物制制品品分分批批規(guī)規(guī)程程生物物制制品品分分裝裝和和凍凍干干規(guī)規(guī)程程生物物制制品品包包裝裝規(guī)規(guī)程程生物物制制品品貯貯藏藏和和運運輸輸規(guī)規(guī)程程生物物制制品品生生產(chǎn)產(chǎn)檢檢定定用用菌菌毒毒種種管管理理規(guī)規(guī)程程生物物制制品品國國家家標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)物物質(zhì)質(zhì)制制備備和和標(biāo)標(biāo)定定規(guī)規(guī)程程生物物制制品品生生產(chǎn)產(chǎn)用用動動物物細(xì)細(xì)胞胞基基質(zhì)質(zhì)制制備備及及檢檢定定規(guī)規(guī)程程生物物制制品品分分批批規(guī)規(guī)程程成品品批批號號應(yīng)應(yīng)在在半半成成品品配配制制后后確確定定配制制日日期期即即為為生生產(chǎn)產(chǎn)日日期期非同同日日或或同同次次配配制制、、混混合合、、稀稀釋釋、、過過濾濾的的半半成成品品不不得得作作為為一一批批通則簡介介生物制品品分批規(guī)規(guī)程單一批號號的亞批批編制應(yīng)應(yīng)僅限于于以下允允許制定定亞批的的一種情情況：半成品配配制后，，在分裝裝至終容容器之前前，如須須分裝至至中間容容器，應(yīng)應(yīng)按中間間容器劃劃分為不不同批或或亞批半成品配配制后，，如采用用不同濾濾器過濾濾，應(yīng)按按濾器劃劃分為不不同批或亞批半成品配配制后直直接分裝裝至終容容器時，，如采用用不同分分裝機進進行分裝裝，應(yīng)按按分裝機機劃分為為不同批批或亞批半成品配配制后經(jīng)經(jīng)同一臺臺分裝機機分裝至至終容器器，采用用不同凍凍干機進進行凍干干，應(yīng)按按凍干機機劃分為為不同亞亞批號通則簡介介生物制品品分裝和和凍干規(guī)規(guī)程分裝、凍凍干車間間及設(shè)施施的規(guī)定定以下情況況不得使使用同一一分裝間間和分裝裝、凍干干設(shè)施進進行分裝裝、凍干干：（1）不同給給藥途徑徑的疫苗苗；（2）預(yù)防類類生物制制品與治治療類生生物制品品；（3）減毒活活疫苗與與滅活疫疫苗；（4）血液制制品進行行病毒滅滅活前與與滅活后后。交替使用用同一分分裝間和和分裝、、凍干設(shè)設(shè)施時，，在一種種制品分分裝后，，必須進進行有效效的清潔潔和消毒毒，清潔潔效果應(yīng)應(yīng)定期驗驗證。通則簡介介生物制品品分裝和和凍干規(guī)規(guī)程分裝規(guī)定定半成品自自配制完完成至分分裝的放放置時間間應(yīng)不超超過規(guī)定定的檢定定時間配制后后制品品盡量量采用用原容容器直直接分分裝,同一容容器的的制品品，應(yīng)應(yīng)根據(jù)據(jù)驗證證結(jié)果果，規(guī)規(guī)定分分裝時時間，，最長長不超超過24小時不同亞亞批的的制品品不得得連續(xù)續(xù)使用用同一一套灌灌注用用具通則簡簡介生物制制品分分裝和和凍干干規(guī)程程分裝規(guī)規(guī)定熔封或或嚴(yán)封封后的的注射射劑應(yīng)應(yīng)采用用減壓壓法或或其他他適宜宜的方方法進進行容容器檢檢漏（（包裝裝規(guī)程程規(guī)定定：采采用減減壓法法，應(yīng)應(yīng)避免免將安安瓿包包入液液體中中）如分亞亞批，，應(yīng)根根據(jù)亞亞批編編制的的條件件和情情況確確定各各亞批批需分分別進進行檢檢測的的項目目，應(yīng)應(yīng)在分分裝的的前、、中、、后三三個階階段或或從不不同層層動干干柜抽抽取樣樣品通則簡簡介生物制制品生生產(chǎn)檢檢定用用菌毒毒種管管理規(guī)規(guī)程生產(chǎn)和和檢定定用菌菌毒種種，包包括DNA重組工工程菌菌菌種種，來來源途途徑應(yīng)應(yīng)合法法，并并經(jīng)國國家藥藥品監(jiān)監(jiān)督管管理部部門批批準(zhǔn)菌毒種種由國國家藥藥品檢檢定機機構(gòu)或或國家家藥品品監(jiān)督督管理理部門門認(rèn)可可的單單位保保存、、檢定定及分分發(fā)生產(chǎn)過過程中中應(yīng)規(guī)規(guī)定各各級種種子批批允許許傳代代的代代次，，并經(jīng)經(jīng)國家家藥品品監(jiān)督督管理理部門門批準(zhǔn)準(zhǔn)菌毒種種的傳傳代及及檢定定實驗驗室應(yīng)應(yīng)符合合國家家生物物安全全的相相關(guān)規(guī)規(guī)定通則簡簡介生物制制品生生產(chǎn)檢檢定用用菌毒毒種管管理規(guī)規(guī)程生物制制品生生產(chǎn)用用菌（（毒））種生生物安安全分分類：：以《人間傳傳染的的病原原微生生物名名錄》為基礎(chǔ)礎(chǔ)，根根據(jù)病病原微微生物物的傳傳染性性、感感染后后對個個體或或者群群體的的危害害程度度，將將生物物制品品生產(chǎn)產(chǎn)用菌菌（毒毒）種種分為為四類類應(yīng)對生生產(chǎn)用用菌毒毒種已已知的的主要要抗原原表位位的遺遺傳穩(wěn)穩(wěn)定性性進行行檢測測，并并證明明在規(guī)規(guī)定的的使用用代次次內(nèi)其其遺傳傳性狀狀是穩(wěn)穩(wěn)定的的減毒活活疫苗苗中所所含病病毒或或細(xì)菌菌的遺遺傳性性狀應(yīng)應(yīng)與原原始種種子批批和/或主種子批一一致通則簡介生物制品生產(chǎn)產(chǎn)用動物細(xì)胞胞基質(zhì)制備及及檢定規(guī)程用于生物制品品生產(chǎn)的細(xì)胞胞系/株均須通過全全面檢定，并并經(jīng)國務(wù)院藥藥品監(jiān)督管理理部門批準(zhǔn)神經(jīng)系統(tǒng)來源源的細(xì)胞不得得用于生物制制品生產(chǎn)細(xì)胞培養(yǎng)液中中不得含有人人血清消化細(xì)胞用胰胰蛋白酶應(yīng)進進行檢測，證證明其無細(xì)菌菌、真菌、支支原體或病毒毒污染。特別別應(yīng)檢測胰蛋蛋白酶來源的的動物可能攜攜帶的病毒，，如細(xì)小病毒毒等通則簡介生物制品生產(chǎn)產(chǎn)用動物細(xì)胞胞基質(zhì)制備及及檢定規(guī)程培養(yǎng)物中不得得使用青霉素素或β-內(nèi)酰胺(β-Lactam)類抗生素在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)不不得進行非生生產(chǎn)制品用細(xì)細(xì)胞或微生物物的操作在同一工作日日進行細(xì)胞操操作前，不得得操作或接觸觸有感染性的的微生物或動動物通則簡介生物制品生產(chǎn)產(chǎn)用動物細(xì)胞胞基質(zhì)制備及及檢定規(guī)程每個生產(chǎn)企業(yè)業(yè)的主細(xì)胞庫庫最多不得超超過兩個細(xì)胞胞代次每個生產(chǎn)企業(yè)業(yè)的工作細(xì)胞胞庫必須限定定為一個細(xì)胞胞代次復(fù)蘇后細(xì)胞的的傳代的水平平應(yīng)不超過批批準(zhǔn)的該細(xì)胞胞用于生產(chǎn)限限制最高限定定代次通則簡介生物制品生產(chǎn)產(chǎn)用動物細(xì)胞胞基質(zhì)制備及及檢定規(guī)程凍存后的細(xì)胞胞，應(yīng)至少作作一次復(fù)蘇培培養(yǎng)并連續(xù)傳傳代至衰老期期，檢查不同同傳代水平的的細(xì)胞生長情情況細(xì)胞庫建立后后應(yīng)至少對MCB細(xì)胞及生產(chǎn)終終末細(xì)胞進行行一次全面檢檢定。每次從從MCB建立一個新的的WCB，均應(yīng)按規(guī)定定項目進行檢檢定用于生物制品品生產(chǎn)的細(xì)胞胞最高限定代代次，須經(jīng)批批準(zhǔn)通則簡介生物制品生產(chǎn)產(chǎn)用動物細(xì)胞胞基質(zhì)制備及及檢定規(guī)程檢定用細(xì)胞的的要求檢定用細(xì)胞應(yīng)應(yīng)有明確的合合法來源，并并具有相關(guān)的的來源證明資資料如使用傳代細(xì)細(xì)胞系/株，應(yīng)建立細(xì)細(xì)胞庫體系，，即主細(xì)胞庫庫及工作細(xì)胞胞庫，如細(xì)胞胞使用量較少少，可建立單單一細(xì)胞庫通則簡介生物制品生產(chǎn)產(chǎn)用動物細(xì)胞胞基質(zhì)制備及及檢定規(guī)程檢定用細(xì)胞的的要求應(yīng)根據(jù)供試品品的特性在確確保檢測結(jié)果果可靠的基礎(chǔ)礎(chǔ)上，在允許許的最高限定定代次內(nèi)，規(guī)規(guī)定相應(yīng)檢定定用細(xì)胞的代代次范圍，應(yīng)應(yīng)在確定細(xì)細(xì)胞代次±1代的范圍內(nèi)檢定時從工作作細(xì)胞庫復(fù)蘇蘇的細(xì)胞，不不能再回凍保保存通則簡介病毒類制品制制品藥典標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)修訂情況序品種名稱增修訂序品種名稱增修訂1凍干乙型腦炎純化疫苗（Vero）新增15甲型乙型肝炎聯(lián)合疫苗新增2乙型腦炎減毒活疫苗修訂16麻疹減毒活疫苗修訂3凍干人用狂犬病疫苗(Vero)修訂17風(fēng)疹減毒活疫苗（人二倍體細(xì)胞）修訂4人用狂犬病疫苗(Vero細(xì)胞)修訂18風(fēng)疹減毒活疫苗（兔腎細(xì)胞）修訂5人用狂犬病疫苗(地鼠腎細(xì)胞)修訂19腮腺炎減毒活疫苗修訂6雙價腎綜合征出血熱滅活疫苗（PHK）新增20麻疹腮腺炎聯(lián)合減毒活疫苗修訂7雙價腎綜合征出血熱滅活疫苗（沙鼠腎）新增21麻疹風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗新增8雙價腎綜合征出血熱滅活疫苗（Vero）新增22麻腮風(fēng)聯(lián)合減毒活疫苗新增9森林腦炎滅活疫苗新增23流感病毒裂解疫苗新增10凍干甲型肝炎減毒活疫苗修訂24流感全病毒滅活疫苗修訂11甲型肝炎滅活疫苗（人二倍體細(xì)胞）新增25脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗糖丸（人二倍體細(xì)胞）修訂12重組乙型肝炎疫苗(酵母)修訂26口服脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗（猴腎細(xì)胞）修訂13重組乙型肝炎疫苗(漢遜酵母)新增27脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗糖丸（猴腎細(xì)胞）修訂14重組乙型肝炎疫苗(CHO細(xì)胞)修訂共27個品種，修訂16個，新增11個病毒類制品共共性問題的修修訂宿主細(xì)胞蛋白白質(zhì)殘留量測測定凡采用Vero細(xì)胞、地鼠腎腎細(xì)胞生產(chǎn)的的病毒疫苗(滅活純化)，增訂宿主細(xì)細(xì)胞蛋白質(zhì)殘殘留量檢測及及限值要求細(xì)胞基質(zhì)品種Vero細(xì)胞PHK細(xì)胞人用狂犬病疫苗總蛋白質(zhì)含量不高于80μg/劑，每劑宿主細(xì)胞蛋白殘留量應(yīng)不超過4μg，總蛋白質(zhì)含量不高于80μg/劑，每劑宿主細(xì)胞蛋白殘留量不超過24μg，乙型腦炎滅活疫苗總蛋白質(zhì)含量不高于20μg/ml，宿主細(xì)胞蛋白殘留量不超過2μg/ml總蛋白質(zhì)含量不超過30μg/ml，宿主細(xì)胞蛋白殘留量不超過5μg/ml雙價腎綜合征出血熱疫苗總蛋白質(zhì)含量不高于40μg/劑，每劑宿主細(xì)胞蛋白殘留量應(yīng)不超過2μg每劑不超過總蛋白質(zhì)含量的40μg/劑，每劑宿主細(xì)胞蛋白殘留量應(yīng)不超過12μg

病毒類制品共共性問題的修修訂抗生素殘留量量測定凡生產(chǎn)過程中中加入抗生素素的病毒性疫疫苗，成品增增訂采用ELISA法進行抗生素素殘留量測定定（脊髓灰質(zhì)質(zhì)炎糖丸除外外），應(yīng)不不高于50ug/劑且說明書中必必須明示生產(chǎn)產(chǎn)過程中使用用抗生素的種種類，及對該該抗生素過敏敏者禁忌的警警示內(nèi)容病毒類制品共共性問題的修修訂凍干疫苗配套套稀釋劑的相相關(guān)管理和質(zhì)質(zhì)控要求凍干疫苗配套套稀釋劑應(yīng)符符合藥典二部部的規(guī)定，對對藥典二部未未收載的其他他疫苗稀釋劑劑，應(yīng)增訂訂制備工藝和和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，，除另有規(guī)規(guī)定外，檢定定項目應(yīng)包括括pH、無菌、熱熱原或細(xì)菌菌內(nèi)毒素以及及異常毒性檢檢查根據(jù)來源不同同，凍干疫疫苗配套稀釋釋劑可分為企企業(yè)自制和外外購疫苗稀釋釋劑，質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確確稀釋劑的生生產(chǎn)企業(yè)，批批準(zhǔn)文號、執(zhí)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)以及及包裝、裝量量規(guī)格、保存存條件及有效效期等如變更疫苗稀稀釋劑的來源源、包裝、、裝量規(guī)格格等應(yīng)得到國國家藥品管理理部門的批準(zhǔn)準(zhǔn)病毒類制品共共性問題的修修訂毒種接種規(guī)定定了MOI(multiplicityofinfection感染復(fù)數(shù))范圍，并要要求同一工作作種子批按同同一MOI接種明確生產(chǎn)用毒毒種各級種子子批的限定代代次增加單次病毒毒收獲液的檢檢定，包括病病毒滴度、無無菌、支原體體檢查病毒毒類類制制品品共共性性問問題題的的修修訂訂明確確原原代代細(xì)細(xì)胞胞批批的的有有關(guān)關(guān)規(guī)規(guī)定定采用用同同一一批批動動物物同同一一容容器器消消化化制制備備的的細(xì)細(xì)胞胞為為一一個個細(xì)細(xì)胞胞消消化化批批采用用同同一一批批動動物物于于同同一一天天消消化化制制備備的的細(xì)細(xì)胞胞為為一一個個細(xì)細(xì)胞胞批批同一一細(xì)細(xì)胞胞批批的的不不同同細(xì)細(xì)胞胞消消化化批批制制備備的的病病毒毒液液經(jīng)經(jīng)檢檢定定合合格格后后可可合合并并為為單單次次病病毒毒收收獲獲液液同一一細(xì)細(xì)胞胞批批制制備備的的多多個個單單次次病病毒毒收收獲獲液液檢檢定定合合格格后后可可合合并并為為一一批批原原液液病毒毒類類制制品品共共性性問問題題的的修修訂訂病毒毒收收獲獲次次數(shù)數(shù)的的規(guī)規(guī)定定病毒毒培培養(yǎng)養(yǎng)如如進進行行多多次次病病毒毒收收獲獲，，不不同同批批間間的的病病毒毒收收獲獲次次數(shù)數(shù)只只能能相相差差1次同時時還還應(yīng)應(yīng)對對多多次次收收獲獲的的細(xì)細(xì)菌菌污污染染情情況況作作出出相相應(yīng)應(yīng)的的規(guī)規(guī)定定，，如如：：必必須須限限定定每每次次收收獲獲物物造造成成細(xì)細(xì)菌菌污污染染的的比比例例在在一一定定水水平平以以下下一旦旦某某一一培培養(yǎng)養(yǎng)瓶瓶出出現(xiàn)現(xiàn)細(xì)細(xì)菌菌污污染染，，則則來來源源于于該該培培養(yǎng)養(yǎng)瓶瓶的的任任何何一一次次收收獲獲物物一一律律不不得得用用于于生生產(chǎn)產(chǎn)病毒毒類類制制品品共共性性問問題題的的修修訂訂中間間產(chǎn)產(chǎn)品品的的保保存存時時間間中間間產(chǎn)產(chǎn)品品的的放放置置時時間間應(yīng)應(yīng)不不得得超超過過所所需需的的檢檢定定時時間間可根據(jù)中間間產(chǎn)品的穩(wěn)穩(wěn)定性情況況于適宜的的溫度下保保存，檢定定合格后應(yīng)應(yīng)立即進行行后續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)工藝病毒類制品品共性問題題的修訂病毒滅活應(yīng)應(yīng)在確定的的蛋白質(zhì)含含量范圍內(nèi)內(nèi)進行，因因各企業(yè)生生產(chǎn)工藝不不同，對滅滅活疫苗中中間產(chǎn)品抗抗原含量和和蛋白質(zhì)含含量的限度度要求不做做統(tǒng)一規(guī)定定，按批準(zhǔn)準(zhǔn)的執(zhí)行使用β-丙內(nèi)酯作為為病毒滅活活劑的，在在病毒滅活活適宜時間間后應(yīng)補充充規(guī)定：““于適宜的的溫度放置置適宜的時時間，以確確保β-丙內(nèi)酯完全全水解”病毒滅活驗驗證試驗病毒液如在在不同容器器內(nèi)進行病病毒滅活，，病毒滅活活到期后，，每個病毒毒滅活容器器應(yīng)立即取取樣，分別別進行病毒毒滅活驗證證試驗病毒類制品品共性問題題的修訂Vero細(xì)胞DNA殘留量的檢檢定：凡采用Vero細(xì)胞生產(chǎn)的的疫苗，能能夠在成品品中進行Vero細(xì)胞DNA殘留量測定定的，均應(yīng)應(yīng)由原液改改為在成品品中進行該該項檢定減毒活疫苗苗半成品配配制按同一一病毒滴度度進行適當(dāng)當(dāng)稀釋；滅滅活疫苗半半成品配制制按同一蛋蛋白質(zhì)含量量和抗原含含量進行適適當(dāng)稀釋液體制品成成品檢定增增訂裝量檢檢查項減毒活疫苗苗分裝過程程中半成品品疫苗原為為“應(yīng)置冰冰浴中”修修訂為“應(yīng)應(yīng)于2-8℃放置”病毒制品說說明書統(tǒng)一一修訂要求求說明書的內(nèi)內(nèi)容和描述述應(yīng)按照““藥品說明明書和標(biāo)簽簽管理規(guī)定定（局令24號）”以及及國食藥監(jiān)監(jiān)注[2006]202號“關(guān)于印印發(fā)化學(xué)藥藥品和生物物制品說明明書規(guī)范細(xì)細(xì)則的通知知”的有關(guān)關(guān)要求進行行統(tǒng)一規(guī)范范說明書修訂訂的重點是是完善增補補【不良反應(yīng)】、【禁忌】和【注意事項】項有關(guān)內(nèi)容容，其他相相關(guān)項內(nèi)容容均按照國國家食品藥藥品監(jiān)督管管理局批準(zhǔn)準(zhǔn)要求作出出規(guī)定【成分與性狀狀】中明確了疫疫苗的“有有效成分””和“輔料料成分”，，凍干制品品還應(yīng)標(biāo)明明配套用““疫苗稀釋釋劑”病毒制品說說明書統(tǒng)一一修訂要求求制品中所含含任何成分分，包括加加入的輔料料以及可能能引起過敏敏反應(yīng)的殘殘留物，如如抗生素、、病毒裂解解劑、滅活活劑等，應(yīng)應(yīng)注明具體體的成分，，并警示對對該物質(zhì)過過敏者禁用用【不良反應(yīng)】按常見不良良反應(yīng)、罕罕見不良良反應(yīng)、極極機罕見不不良反應(yīng)進進行劃分和和規(guī)定病毒制品說說明書統(tǒng)一一修訂要求求【禁忌】已知對該疫疫苗所含任任何成分，，包括輔料料以及抗生生素過敏者者【注意事項】（對于減毒毒活疫苗））注射免疫球球蛋白者應(yīng)應(yīng)至少間隔隔3個月以上接接種本疫苗苗，以免影影響免疫效效果本品為減毒毒活疫苗，，不推薦在在該疾病流流行季節(jié)使使用企業(yè)在標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)執(zhí)行中應(yīng)應(yīng)注意的問問題針對不同的的生產(chǎn)企業(yè)業(yè)：毒種/細(xì)胞種子批/細(xì)胞庫代次次:固定（改變變需經(jīng)申報報批準(zhǔn)）種子批/細(xì)胞庫建立立：均一毒種接種、、接種細(xì)胞胞的代次：：唯一、規(guī)規(guī)定、在限限定內(nèi)毒種保存通常情況下下，主種子子批可規(guī)定定保存時間間，工作種種子批應(yīng)根根據(jù)穩(wěn)定性性情況制定定相應(yīng)的保保存時間企業(yè)在標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)執(zhí)行中應(yīng)應(yīng)注意的問問題抗生素的使使用:應(yīng)符合凡例例的有關(guān)要要求盡量避免加加入抗生素素僅培養(yǎng)液中中可加入適適量的抗生生素加入抗生素素的種類不不得超過2種應(yīng)在培養(yǎng)中中規(guī)定加入入抗生素的的種類以及及終濃度對于聯(lián)合減減毒活疫苗苗,各單價疫苗苗使用的抗抗生素種類類應(yīng)一致毒種制備過過程中使用用的抗生素素種類一致致企業(yè)在標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行行中應(yīng)注注意的問問題病毒接種種病毒接種種量以MOI表示,制定適宜宜的范圍圍應(yīng)在藥藥典標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)限定的的范圍內(nèi)內(nèi),同一工作作種子批批應(yīng)按同同一MOI接種病毒收獲獲單瓶污污染的控控制按照凡例例的統(tǒng)一一要求,無論單次次收獲還還是多次次收獲,應(yīng)對制定定單瓶污污染率的的控制要要求,超過一定定的污染染比例,則來源于于該細(xì)胞胞批的所所有病毒毒收獲物物均不得得用于生生產(chǎn)企業(yè)在標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行行中應(yīng)注注意的問問題半成品配配制每個生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)應(yīng)應(yīng)按規(guī)定定的同一病毒毒滴度進行半成成品配制制進行長期期的穩(wěn)定定性監(jiān)測測滴度設(shè)定定范圍保存運輸輸及有效效期由2-8℃℃以下保存存修訂為為2-8℃℃保存2.原液制備備培養(yǎng)瓶第1次收獲同一細(xì)胞批第2次收獲單次病毒毒收獲液液單次病毒收獲液檢定無菌支原體滴度合并原液原液檢定無菌支原體滴度半成品檢定新生牛血血清質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)增增修訂內(nèi)內(nèi)容藥典三部2005年版藥典三部（2010年版）定義無本品系從出生14小時內(nèi)未進食的新生牛采血分離血清，經(jīng)除菌過濾后制成。牛血清生產(chǎn)過程中不得任意添加其他物質(zhì)成分。新生牛血清用于生產(chǎn)前應(yīng)逐批進行以下檢查，并應(yīng)符合規(guī)定。蛋白含量3.5%-5.0%無菌檢查符合要求細(xì)菌內(nèi)毒素不高于10EU/ml大腸桿菌噬菌體采用噬斑法和增殖法檢測。不得有噬菌體污染。支原體檢查符合要求新生牛血血清質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)增增修訂內(nèi)內(nèi)容藥典三部(2005年版)藥典三部（2010年版）滲透壓摩爾濃度無應(yīng)為250-400mOsmol/kg病毒檢查牛腹瀉病毒細(xì)胞培養(yǎng)法（1）非血吸附病毒檢查（2）血吸附病毒檢查免疫熒光抗體檢查法（1）牛腹瀉病毒（2）牛腺病毒（3）牛細(xì)小病毒（4）呼腸孤病毒（5）狂犬病病毒