口服抗高血糖藥臨床應(yīng)用進(jìn)展安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科李素梅面臨挑戰(zhàn)：高血糖，低血糖，血糖波動(dòng)血糖控制策略抗高血糖藥物的種類及作用機(jī)制總結(jié)內(nèi)容2型糖糖尿尿病病的的主主要要病病理理生生理理缺缺陷陷中國國糖糖尿尿病病患患病病率率迅迅速速增增長長患者者達(dá)達(dá)9240萬中國國糖糖尿尿病病患患者者控控糖糖達(dá)達(dá)標(biāo)標(biāo)者者不不足足50%DIABC研究究中國國糖糖尿尿病病控控制制面面臨臨的的挑挑戰(zhàn)戰(zhàn)低血血糖糖是是血血糖糖達(dá)達(dá)標(biāo)標(biāo)的的重重要要障障礙礙血糖糖控控制制策策略略美國國糖糖尿尿病病協(xié)協(xié)會(huì)會(huì)ADA(2008)達(dá)標(biāo)標(biāo)就就是是盡盡可可能能使使HbA1c接近近正正常常值值而而無無明明顯顯低低血血糖糖發(fā)發(fā)生生1.ADA.DiabetesCare.2008;31(suppl1):S12––S54.2.SkylerJSetal.DiabetesCare.2009;32(1):187––192.3.JointstatementfromACC,ADAandAHArevisesrecommendationsforglycemictargetsforsomepatients[pressrelease].December17,2008.4.GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.2009;15(No.6)541血糖控制策略略美國臨床內(nèi)分分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)會(huì)AACE/ACE(2010)：2型糖尿病藥物物選擇時(shí)要首首先考慮低血血糖風(fēng)險(xiǎn)和程程度最小化EndocrinePractice,2009Sept/Oct;15(6):540–559血糖控制目標(biāo)標(biāo)---個(gè)體化■病程較短、預(yù)預(yù)期壽命較長長、沒有并發(fā)發(fā)癥、未合并并心血管疾病病的2型糖尿病患者者，在不發(fā)生生低血糖的情情況下，應(yīng)使使HbA1C水平盡可能接接近正常水平平?！鰞和?、老年人人、有頻發(fā)低低血糖傾向、、預(yù)期壽命較較短以及合并并心血管疾病病和嚴(yán)重急、、慢性疾病等等患者，血糖糖控制目標(biāo)宜宜適當(dāng)放寬，，但應(yīng)避免放放寬控制標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)而出現(xiàn)急性性高血糖癥狀狀或與其相關(guān)關(guān)的并發(fā)癥。?！鲆话闱闆r下HbA1C控制目標(biāo)應(yīng)小小于7%，治療調(diào)整中中可將HbA1C≥≥7%作為2型糖尿病啟動(dòng)動(dòng)臨床治療或或需調(diào)整治療療老年糖尿病治治療注意事項(xiàng)項(xiàng)老年糖尿病的的治療原則與與一般成人糖糖尿病相似，，但應(yīng)考慮到到老年人的特特點(diǎn)：1.老年人隨年齡齡增加常伴有有器官功能減減退，伴心、、腎、肝、肺肺功能不全者者，應(yīng)注意口口服降糖藥物物的適應(yīng)癥癥和禁忌癥；；2.老年人對低血血糖耐受差，，特別是在病病程長，已有有高危心腦血血管風(fēng)險(xiǎn)的老老年患者，低低血糖可以誘誘發(fā)心，腦腦血管事件，，甚至導(dǎo)致死死亡。因此治治療中重點(diǎn)是是避免低血糖糖。老年人不僅對對低血糖感知知閾值下降而且嚴(yán)重低血血糖的閾值高高于年輕人老年患者更易易發(fā)生嚴(yán)重低低血糖年輕患者老年患者動(dòng)脈血糖mmol/L2.53.03.54.0感知低血糖發(fā)發(fā)生閾值發(fā)生嚴(yán)重低血血糖閾值0.0±0.2P<0.0070.8±0.12型糖尿病的血血糖波動(dòng)顯著著增大陸菊明，等中中華醫(yī)學(xué)雜志志，2009,89（10）；669-672.中國老年雜志志，2010,30；2557-9.血糖波動(dòng)的危危害性甚于單單純高血糖血糖波動(dòng)誘發(fā)發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)應(yīng)激，對糖尿尿病慢性并發(fā)發(fā)癥的危險(xiǎn)甚甚至超過單純純高血糖的影影響臨床造成T2DM患者血糖波動(dòng)動(dòng)過大主要有有2個(gè)原因：未經(jīng)控制的餐餐后高血糖治療不當(dāng)導(dǎo)致致的低血糖中華內(nèi)分泌雜雜志，2010,26（3）；261-4.中國老年雜志志，2010,30；2557-9.HbA1c持續(xù)達(dá)標(biāo)減少血糖波動(dòng)動(dòng)理想的血糖控控制改善餐后高血血糖避免低血糖長期有效的控控制HbA1c水平個(gè)體化安全性耐受性方便性價(jià)格降糖之外的額額外益處？（（未能證實(shí)））增加劑量與聯(lián)聯(lián)合用藥2008ADA/EASD共識(shí)降糖藥物物選擇依據(jù)進(jìn)餐后糖代謝謝過程及藥物物作用部位抗高血糖藥物物分類降血糖藥：磺脲類可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素抗高血糖藥物：雙胍類：二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋）新型降糖藥GLP-1類似物DPP-IV抑制劑胰淀粉樣多肽類似物磺脲類藥物藥藥代動(dòng)力學(xué)特特點(diǎn)比較藥物循環(huán)半衰期（h）峰值（h）作用時(shí)將（h）日劑量（mg）日服次數(shù)代謝和排除途徑格列本脲2-4420-242.5-201-2肝臟代謝、腎臟排除格列吡嗪1-51-212-142.5-301-2同上格列齊特6-153-610-1540-3201-2同上格列美脲5-82-3241-61同上格列喹酮1.52-34-615-1202-3肝臟代謝、膽汁排出用敏感方法測測定半衰期及及其半衰期均均叫表中列出出的長37刺激胰島素分泌降低肝糖生成肝臟血糖控制增加葡萄糖攝取肌肉胰腺ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994磺脲類藥物的的作用機(jī)制磺脲類藥物的的臨床應(yīng)用非肥胖的2型糖尿病病人人一線用藥SUDPP-IV抑制劑長效胰島素二甲雙胍TZDa卡博糖糖尿病急性并并發(fā)癥磺脲類藥物過過敏者嚴(yán)重肝腎功能能不全1型糖尿病患者者造血系統(tǒng)受抑抑制、白細(xì)胞胞缺乏者磺脲類藥物禁禁忌（慎用））副作用低血糖體重增加非磺脲類胰島島素促泌劑作作用機(jī)理作用機(jī)制：關(guān)關(guān)閉KATP通道作用用快，持續(xù)時(shí)時(shí)間短與磺脲類差別別：恢復(fù)餐后早相相胰島素分泌泌更好的的降餐后血糖糖臨床上應(yīng)用:瑞格列奈那那格列奈副作用低血糖體重增加為了提高治療療順應(yīng)性，長效（每日1次）、高效（降糖作作用強(qiáng)）、安全（低血糖糖發(fā)生率低））、雙向（即刺激激胰島素分泌泌，又改善胰胰島素敏感性性）的方向發(fā)發(fā)展，如控釋片格列列吡嗪、緩釋釋片格列齊特特、格列美脲脲等。一般空腹和餐餐后血糖均升升高者選用中中長效制劑，，以餐后血糖升升高為主者選選用短效制劑劑?；酋ｋ孱愃幬镂锸褂靡欢ㄒ獜男┝块_開始，根據(jù)血血糖情況逐漸漸加量。年齡大，腎功功能輕中度受受損、易有低低血糖傾向者者，應(yīng)避免選選用格列本脲脲，而使用格格列喹酮較為為安全，因其其主要從肝膽膽汁排泄。選擇SU類藥物注意事事項(xiàng)-----抗高血糖藥物物，單獨(dú)使用用很少引起低低血糖二甲雙胍43不刺激胰島素素分泌減少肝糖輸出出控制血糖增加肌肉葡萄萄糖攝取肌肉胰腺肝臟提高胰島素敏敏感性二甲雙胍------作用機(jī)制AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994二甲雙胍-----作用特點(diǎn)提高肝臟胰島島素敏感性抑制肝糖的產(chǎn)產(chǎn)生和輸出，，有利控制空空腹血糖改善周圍組織織胰島素抵抗抗增加骨骼肌和和脂肪組織對對葡萄糖的利利用增加葡萄糖的的無氧酵解和和利用主要降低空腹腹高血糖減輕體重肥肥胖胰島素抵抵抗的2型糖尿病病人人的首選是與與胰島素聯(lián)合合應(yīng)用的極佳佳選擇單獨(dú)獨(dú)應(yīng)應(yīng)用用，，很很少少引引起起低低血血糖糖●ReduceshyperglycemiaoftypeIIdiabetes●ReduceshyperinsulinemiaoftypeIIdiabetes●Reducesdiabeticcomplications●LittletoxicityWhyismetforminprescribedsooften?46消化化道道反反應(yīng)應(yīng)：食欲欲下降降、、惡惡心心、、嘔嘔吐吐、、口口干干、、口口苦苦、、腹腹脹脹、、腹腹瀉瀉等等體重重減減輕輕二甲甲雙雙胍胍------不良良反反應(yīng)應(yīng)47CMAJOURNAL1977;116:1034-1038.醫(yī)學(xué)學(xué)綜綜述述2005年第第11卷第第3期249-251.丙酮酸乳酸無氧酵解有氧細(xì)胞質(zhì)線粒體糖酵解腎功能不全心衰及嚴(yán)重心肺疾病嚴(yán)重感染和手術(shù)低血壓和缺氧酗酒葡萄糖H2O＋CO2二甲雙胍二甲甲雙雙胍胍的的不不良良反反應(yīng)應(yīng)----乳酸酸酸酸中中毒毒少少見見481型DM糖尿尿病病急急性性并并發(fā)發(fā)癥癥—酮癥癥酸酸中中毒毒高高滲滲昏昏迷迷腎功功能能損損害害者者（（80歲以以上上老老年年病病人人））慢性性胃胃腸腸疾疾病病、、消消瘦瘦缺氧氧性性疾疾病病者者雙胍胍類類過過敏敏者者嚴(yán)重重消消化化道道癥癥狀狀者者血管管內(nèi)內(nèi)造造影影前前后后48小時(shí)時(shí)暫暫停停服服用用雙胍胍類類：：禁禁忌忌（（或或慎慎用用））49PPAR激活劑PPARRXR基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA視黃酸增加對胰島素的反應(yīng)

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11––S19.噻唑唑烷烷二二酮酮類類（（TZD）：：作作用用機(jī)機(jī)制制50提高高胰胰島島素素敏敏感感性性起效效比比較較慢對空腹腹和和餐餐后后血血糖糖都都有有作作用用單獨(dú)獨(dú)應(yīng)應(yīng)用用，，不不易易引引起起低低血血糖糖目前前臨臨床床上上應(yīng)應(yīng)用用的的TZD藥物物羅格格列列酮酮吡格格列列酮酮TZD-----作用特點(diǎn)51禁用于于活動(dòng)動(dòng)性肝肝病或或肝酶酶顯著著升高高﹥2.5倍的病病人可引起起體液液潴留留、體體重增增加、、不用用于水水腫明明顯的的患者者不用于于心功功能不不全患患者誘誘發(fā)發(fā)和加加重心心衰、、不用于于1型糖尿尿病TZD-----禁忌及副反反應(yīng)52機(jī)制不明血管擴(kuò)張直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性可能原因1水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn)水腫患者慎用心衰NYHA分級(jí)Ⅰ和Ⅱ級(jí)密切監(jiān)測有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測心功能NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留1.RenningsAJM.DiabetesCare2006;29:581–587.2.ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.3.ADA.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.TZD的不良良反應(yīng)應(yīng)——水鈉潴潴留a-葡萄糖糖苷酶酶抑制制劑阿卡波波糖和和伏格格列波波糖。。口服吸吸收很很少，，僅為為1.7%-6%，不引引起體體重增增加和和低血血糖（（單獨(dú)獨(dú)使用用）。。聯(lián)合使使用出出項(xiàng)低低血糖糖，應(yīng)應(yīng)靜脈脈推注注葡萄萄糖。。副作用用：胃脹50%，腹脹30%，腹瀉15%，胃腸痙痙攣性性疼痛痛8%，頑固性性便秘秘5%，其他不不良反反應(yīng)如如皮膚膚瘙癢癢或皮皮疹等等則很很少見見?？诜掀咸烟翘庆o靜脈脈注射射葡萄萄糖靜脈血漿葡萄糖(mg/dL)時(shí)間(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時(shí)間(min)0202腸促胰素效應(yīng)*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.腸促胰胰島素素效應(yīng)應(yīng)－－口口服葡葡萄糖糖和靜靜脈注注射葡葡萄糖糖的效效應(yīng)比比較DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhréénBCurrDiabRep2003;3:365––372.腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)進(jìn)餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1類似物以腸促促胰島島激素素為基基礎(chǔ)的的治療療:作用機(jī)機(jī)制56利拉魯魯肽（（諾和和力3ml/18mg,每天注注射一一次））艾塞那那肽（（百泌泌達(dá)5ug-bid---10ugbid皮下注注射））二肽基基肽酶酶IV-----列汀類沙克列列汀、、維格格列汀汀西他列列汀、、瑞格格列汀汀。。。。。。。種類類服藥后后兩小小時(shí)進(jìn)進(jìn)行的的OGTT試驗(yàn)中中，西西格列列汀25或者200mg可以顯顯著降降低血血糖(P<0.001)，與安安慰劑劑相比比較，，血糖糖線下下面積積(AUC0–240min)分別降降低22和26%。*西格列列汀100mgqd降糖作作用與與200mgqd類似。。N=55，2型糖尿尿病患患者葡萄糖糖負(fù)荷荷給藥1201602002402803200123456時(shí)間(小時(shí))血糖26%p<0.001forbothdosecomparisonstoplaceboforAUC安慰劑西格列汀25mg西格列汀200mg*西格列汀汀(捷諾維)2小時(shí)快速速起效降降糖1）Hermanetal.J.Clin.Endocrinol.Metab.2006;91:4612–-46192）RazIetal.Diabetologia,2006;49:2564-257158活性GLP-1和GIP釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004;145:2653––2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365––372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507––2514.數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖葡萄糖依賴性

胰島素b細(xì)胞a細(xì)胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性24小時(shí)西格列汀汀(捷諾維)24小時(shí)增強(qiáng)強(qiáng)GLP-159第52周LSM自基線的的改變:格列吡嗪嗪:+1.1kg;西格列汀汀:–1.5kg(P<0.001).第52周LSM的組間差差異(95%CI):體重差值值=–2.5kg[––3.1,––2.0](P<0.001);體重(kg±SE)格列吡嗪嗪+二甲雙胍胍(n=416)西格列汀汀+二甲雙胍胍(n=389)Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.西格列汀汀(捷諾維)降低體重重而格列吡吡嗪增加加體重60.格列吡嗪嗪+二甲雙胍胍HbA1C基線分組組HbA1c自基線的的改變(%)1171121791678282n=3321<7%≥7to<8%≥8to<9%39%-0.14-0.59-1.11-1.76-0.26-0.53-1.13-1.68-2.0-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0西格列汀汀+二甲雙胍胍完成方案案集Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194––205二甲雙胍胍控制不不佳的患患者加用用

西格格列汀與與格列吡吡嗪(最大至20mg/d)降糖療效效相似61格列吡嗪嗪+二甲雙胍胍(n=584)西格列汀汀+二甲雙胍胍(n=588)低血糖P<0.0010102030405052周低血糖發(fā)發(fā)生率(%)第52周LSM的組間差差異(95%CI):體重差值值=–2.5kg[––3.1,––2.0](P<0.001);第52周LSM自基線的改變變:格列吡嗪:+1.1kg;西格列汀:–1.5kg(P<0.001).Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.52周西格格列汀汀與格格列吡吡嗪的的比較較研究究西格列列汀(捷諾維維)低血糖糖發(fā)生生率顯顯著低低于格列吡吡嗪DDP-4抑制劑劑降糖藥藥物與與低血血糖

代謝狀態(tài)降糖藥餐后高血糖α糖苷酶抑制劑、短效磺脲類、格列奈類、短效常規(guī)胰島素或胰島素類似物空腹高血糖雙胍類、長效磺脲類、格列奈類、長效胰島素或胰島素類似物胰島素抵抗雙胍類、格列奈類、α糖苷酶抑制劑胰島素缺乏磺脲類、格列奈類、胰島素根據(jù)糖糖代謝謝情況況選擇擇藥物物ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.一天之之中多多數(shù)時(shí)時(shí)間都都處于于餐后后或吸吸收后后狀態(tài)態(tài)治療措措施要要兼顧顧餐后后和空空腹血血糖DiabetesCare2009;32(Suppl2):S199早餐中餐晚餐0點(diǎn)4點(diǎn)早餐餐后狀狀態(tài)餐后吸吸收狀狀態(tài)空腹?fàn)顮顟B(tài)降糖藥研究心血管風(fēng)險(xiǎn)阿卡波糖STOPNIDDM降低IGT人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)阿卡波糖MeRIA

7降低糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)二甲雙胍UKPDS降低肥胖的糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)二甲雙胍DPPNS吡格列酮PROactive

次要終點(diǎn)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低羅格列酮DREAMNS羅格列酮ADOPTNS羅格列酮薈萃分析增加心血管風(fēng)險(xiǎn)胰島素DIGAMI1改善心?；颊哳A(yù)后胰島素DIGAMI2NS甲苯磺丁脲UGDP增加心血管風(fēng)險(xiǎn)各種降降糖藥藥與心心血管管受益益胰島素素促泌泌劑與與缺血血預(yù)適適應(yīng)（（IPC）胰島B細(xì)胞ATP敏感鉀鉀通道道-SUR1胰島素素促泌泌劑的的藥理理作用用是使使SUR關(guān)閉心肌、、血管管平滑滑肌細(xì)細(xì)胞上上為SUR2A、SUR2B，其生生理功功能為為在缺缺血缺缺氧時(shí)時(shí)通道道開放放，降降低心心肌耗耗氧需需求及及擴(kuò)張張血管管不同胰胰島素素促泌泌劑對對B細(xì)胞和和心肌肌、血血管平平滑肌肌細(xì)胞胞上SUR作用的的選擇擇性不不同因因而影影響不不同總結(jié)科學(xué)、、合理理、個(gè)個(gè)體化化應(yīng)用用降糖糖藥物物在使用用降糖糖藥物物時(shí)，，應(yīng)該將將指南南與個(gè)個(gè)體化化相結(jié)結(jié)合，，達(dá)標(biāo)獲獲益與與風(fēng)險(xiǎn)