制藥工業(yè)基礎(chǔ)知識講座張雪梅二00六年八月制藥工業(yè)基礎(chǔ)知識一、GMP簡介

二、制藥廠總體規(guī)劃要求

三、化學(xué)制藥技術(shù)簡介

四、生物制藥技術(shù)簡介

五、中藥工業(yè)化生產(chǎn)

六、片劑生產(chǎn)工藝技術(shù)

七、注射劑生產(chǎn)工藝技術(shù)

八、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢

一、GMP簡介

1.1GMP的定義1.2實(shí)施GMP的目的1.3GMP認(rèn)證程序1.1GMP的定義GMP是《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》英文名GoodManufacturingpractices的縮寫。它是指從負(fù)責(zé)指導(dǎo)藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的人員和生產(chǎn)操作者的素質(zhì)到生產(chǎn)廠房、設(shè)施、建筑、設(shè)備、倉儲、生產(chǎn)過程、質(zhì)量管理、工藝衛(wèi)生、包裝材料與標(biāo)簽，直至成品的貯存與銷售的一整套保證藥品質(zhì)量的管理體系。簡言之，GMP的基本點(diǎn)是為了保證藥品質(zhì)量，防止生產(chǎn)中藥品的混批、混雜污染和交叉污染。

1.2實(shí)施GMP的目的是為了保護(hù)消費(fèi)者的利益，保證人們用藥的安全有效。同時(shí)也是為了保護(hù)藥品生產(chǎn)企業(yè)，強(qiáng)化藥品監(jiān)督管理。GMP使藥品生產(chǎn)企業(yè)有法可依，有法必依，執(zhí)行GMP是藥品生產(chǎn)企業(yè)生存和發(fā)展的基礎(chǔ)。GMP也使藥品監(jiān)督管理部門對藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有了依據(jù)，監(jiān)督有法可依。

1.3GMP認(rèn)證程序

藥品認(rèn)證:藥品關(guān)系人命安危，因此藥品認(rèn)證屬于安全認(rèn)證，是一種強(qiáng)制認(rèn)證。GMP認(rèn)證機(jī)構(gòu)：國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)全國藥品GMP認(rèn)證工作；負(fù)責(zé)對藥品GMP檢查員的培訓(xùn)、考核和聘任；負(fù)責(zé)國際藥品貿(mào)易中藥品GMP認(rèn)證工作。其具體辦事機(jī)構(gòu)為國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心。GMP認(rèn)證程序：藥品GMP的認(rèn)證程序是按照職責(zé)與權(quán)限依次進(jìn)行。認(rèn)證申請和資料審查→制訂現(xiàn)場檢查方案→現(xiàn)場檢查→檢查報(bào)告的審核→認(rèn)證批準(zhǔn)二、制藥廠總體規(guī)劃要求2.1廠房選址2.2廠區(qū)劃分2.3整體布局的原則2.4潔凈廠房2.5制藥車間空氣凈化2.6潔凈室空調(diào)凈化措施2.7凈化方案2.8制藥工藝用水生產(chǎn)技術(shù)及設(shè)備2.1廠房選址GMP規(guī)定,醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房與市政交通干道之間的距離不宜小于50m。選擇廠址時(shí)，應(yīng)考慮環(huán)境、供水、能源、交通運(yùn)輸、自然條件、環(huán)保、符合城市發(fā)展規(guī)劃、協(xié)作條件等等因素。環(huán)境:制劑藥廠最好選在大氣條件良好、空氣污染少、無水土污染的地區(qū)，盡量避開熱鬧市區(qū)、化工區(qū)、風(fēng)沙區(qū)、鐵路和公路等污染較多的地區(qū)，使藥品生產(chǎn)企業(yè)所處環(huán)境的空氣、場地、水質(zhì)等符合生產(chǎn)要求。供水:水在藥品生產(chǎn)中是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，廠址選擇時(shí)應(yīng)靠近水量充沛和水質(zhì)良好的水源。能源:制藥廠生產(chǎn)需要大量的動力和蒸汽。動力由電力提供,蒸汽由燃料產(chǎn)生。因此在選擇廠址時(shí)，應(yīng)考慮建在電力供應(yīng)充足和鄰近燃料供應(yīng)的地點(diǎn)，有利于滿足生產(chǎn)負(fù)荷、降低生產(chǎn)成本和提高經(jīng)濟(jì)效益。

2.2廠區(qū)劃分制藥廠主要由以下系統(tǒng)組成：1、主要生產(chǎn)車間（制劑生產(chǎn)車間、原料藥生產(chǎn)車間）；2、輔助生產(chǎn)車間（機(jī)修車間、儀表車間等）；3、倉庫（原料、輔料、包裝材料、成品庫等）；4、動力設(shè)施（鍋爐房、壓縮空氣站、變電所、配電房）；5、公用工程（水塔、冷卻塔、泵房、消防設(shè)施等）；6、環(huán)保設(shè)施（污水處理、綠化等）；7、全廠性管理設(shè)施和生活設(shè)施（廠部辦公樓、中心化驗(yàn)室、藥物研究所、計(jì)量站、動物房、食堂、醫(yī)院等）8、運(yùn)輸、道路設(shè)施（車庫、道路等）。

規(guī)劃設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)把上述管理系統(tǒng)和生產(chǎn)功能劃分為行政區(qū)、生活區(qū)、生產(chǎn)區(qū)、輔助區(qū)進(jìn)行布置。要從整體上把握這四個(gè)區(qū)的功能，分區(qū)布置合理，四個(gè)區(qū)域既不相互影響、人流、物流分開，又要保證相互便于聯(lián)系，服務(wù)以及生產(chǎn)管理。

A、、下風(fēng)風(fēng)原原則則。。潔潔凈凈區(qū)區(qū)、、辦辦公公區(qū)區(qū)、、生生活活區(qū)區(qū)應(yīng)應(yīng)放放置置于于該該地地區(qū)區(qū)主主風(fēng)風(fēng)向向的的上上風(fēng)風(fēng)處處，，產(chǎn)產(chǎn)生生有有害害氣氣體體、、粉粉塵塵的的生生產(chǎn)產(chǎn)區(qū)區(qū)、、輔輔助助生生產(chǎn)產(chǎn)區(qū)區(qū)應(yīng)應(yīng)置置于于下下風(fēng)風(fēng)處處。。B、、方便便輸輸送送、、有有利利生生產(chǎn)產(chǎn)的的原原則則。。C、物流管管線、、輸變變電線線路、、通訊訊線路路等統(tǒng)統(tǒng)籌規(guī)規(guī)劃原原則。。D、因地制制宜，，結(jié)合合廠區(qū)區(qū)地形形、地地貌，，并節(jié)節(jié)約用用地的的原則則。E、考慮工工廠的的發(fā)展展，使使近期期建設(shè)設(shè)與遠(yuǎn)遠(yuǎn)期發(fā)發(fā)展相相結(jié)合合的原原則。。2.3整整體布布局的的原則則F、人、物物流分分流原原則。。工廠的的人、、物流流進(jìn)入入或離離開廠廠區(qū)，，或自自一個(gè)個(gè)區(qū)（（車間間）到到達(dá)另另一區(qū)區(qū)（車車間）），在在人、、物流流非常常集中中（如如上、、下班班）時(shí)時(shí)會給給途經(jīng)經(jīng)的生生產(chǎn)車車間造造成干干擾，，因此此潔凈凈生產(chǎn)產(chǎn)車間間區(qū)在在全廠廠總圖圖中應(yīng)應(yīng)放在在最上上風(fēng)與與最少少人、、物流流的地地方。。v2.4潔潔凈廠廠房潔凈廠廠房是是對空空氣潔潔凈度度有一一定要要求的的廠房房。潔凈廠廠房和和其他他工業(yè)業(yè)廠房房的顯顯著區(qū)區(qū)別在在于潔潔凈廠廠房是是有一一定潔潔凈度度要求求的車車間。。它除除了具具有一一般工工業(yè)廠廠房的的建筑筑特點(diǎn)點(diǎn)外，，還必必須滿滿足潔潔凈廠廠房的的要求求。制制藥業(yè)業(yè)與其其它行行業(yè)潔潔凈廠廠房的的區(qū)別別在于于，醫(yī)醫(yī)藥工工業(yè)潔潔凈廠廠房是是以微微粒和和微生生物兩兩者為為控制制對象象，而而電子子、航航天、、精密密機(jī)械械等行行業(yè)潔潔凈廠廠房只只控制制微粒粒。潔凈廠廠房可可以分分為潔潔凈生生產(chǎn)區(qū)區(qū)、潔潔凈輔輔助區(qū)區(qū)和潔潔凈動動力區(qū)區(qū)三個(gè)個(gè)部分分。潔凈生生產(chǎn)區(qū)區(qū):是潔凈凈廠房房的核核心部部分，，產(chǎn)區(qū)區(qū)內(nèi)布布置有有各級級別潔潔凈室室，通通常認(rèn)認(rèn)為經(jīng)經(jīng)過吹吹淋室室或氣氣閘室室后便便進(jìn)入入了潔潔凈生生產(chǎn)區(qū)區(qū)。潔凈動動力區(qū)區(qū):包括凈凈化空空調(diào)機(jī)機(jī)房、、純水水站、、氣體體凈化化站、、變電電站和和真空空吸塵塵泵房房等。。潔凈輔輔助區(qū)區(qū):包括人人凈、、物凈凈和生生活用用房及及管道道技術(shù)術(shù)夾層層。其其中人人凈有有洗潄潄間、、更換換衣鞋鞋及吹吹淋室室；物物凈有有粗凈凈化和和精凈凈化兩兩個(gè)準(zhǔn)準(zhǔn)備間間以及及可能能的物物料通通道；；生活活用房房有餐餐室、、休息息室、、飲水水室、、雜物物和雨雨具存存放室室以及及潔凈凈廁所所等。。2.5制制藥車車間空空氣凈凈化空氣潔潔凈度度：是指環(huán)環(huán)境中中空氣氣含塵塵（微微粒））量多多少的的程序序，含含塵濃濃度高高則潔潔凈度度低，，含塵塵濃度度低則則潔凈凈度高高。車間環(huán)環(huán)境參參數(shù)：：⑴室內(nèi)內(nèi)溫濕濕度。。我國GMP要求，，潔凈凈區(qū)一一般控控制溫溫度為為22-24℃℃，相相對濕濕度為為45%-60%，，吸濕濕性強(qiáng)強(qiáng)的無無菌藥藥物的的生產(chǎn)產(chǎn)和分分裝采采用局局部低低濕工工作臺臺；控控制區(qū)區(qū)一般般控制制溫度度在18-28℃，，相對對濕度度為50%-65%。⑵潔凈凈室換換氣次次數(shù)。。我國GMP一般情情況下下要求求的換換氣次次數(shù):潔凈凈度1萬級級的為為≥25次次/h，潔凈度度10萬級級的為為≥15次次/h。垂直層層流的的100級級潔凈凈室，，房間間斷面面風(fēng)速速≥0.25m/s；水平層層流的的100級級潔凈凈室，，房間間斷面面風(fēng)速速≥0.35m/s。一般情情況下下盡可可能在在萬級級或10萬萬級環(huán)環(huán)境內(nèi)內(nèi)，用用局部部層流流方式式來達(dá)達(dá)到百百級的的要求求。⑶潔凈凈室壓壓力。。根據(jù)我國國《潔凈凈廠房設(shè)設(shè)計(jì)規(guī)劃劃》規(guī)定定，潔凈凈室與鄰鄰室的壓壓差應(yīng)不不小于4.9Pa，潔凈室與與室外的的壓差不不應(yīng)小于于9.81Pa。在無菌制制劑的作作業(yè)區(qū)內(nèi)內(nèi)更衣室室和潔凈凈走廊，，以及具具有不同同生物潔潔凈等級級的無菌菌操作室室，按無無菌等級級的高低低依次相相連。彼彼此相連連的房間間，按潔潔凈等級級應(yīng)依相相差4.9Pa以上壓差差，壓差差偏小，，根本無無法防止止強(qiáng)風(fēng)時(shí)時(shí)產(chǎn)生縫縫隙滲透透或開關(guān)關(guān)門時(shí)產(chǎn)產(chǎn)生壓差差變化；；壓差過過大，開開門往往往比較困困難，比比較理想想的辦法法是在保保持合理理壓差的的同時(shí)采采用氣閘閘室。⑷青霉素素等藥品品的特殊殊措施。。青霉素類類抗生素素屬于微微量也會會引起過過敏反應(yīng)應(yīng)的藥物物，因此此規(guī)定，，青霉素素類制劑劑與非青青霉素類類制劑操操作室不不能共用用空調(diào)系系統(tǒng)，以以防止交交叉污染染。2.6潔潔凈室空空調(diào)凈化化措施空調(diào)措施施包括：：制冷措措施，熱熱、濕處處理措施施，送風(fēng)風(fēng)措施。。2.7凈凈化方案案凈化方案案可分為為全室凈凈化、局局部凈化化、全室凈化化與局部部凈化相相結(jié)合。全室凈化化：以集中凈凈化空調(diào)調(diào)系統(tǒng)，，在整個(gè)個(gè)房間內(nèi)內(nèi)造成具具有相同同潔凈度度環(huán)境的的凈化處處理方式式，叫全全室凈化化。這種種方式適適于工藝藝設(shè)備高高大，數(shù)數(shù)量很多多，且室室內(nèi)要求求相同潔潔凈度的的場所。。但是這這種方式式投資大大、運(yùn)行行管理復(fù)復(fù)雜、建建設(shè)周期期長。局部凈化化：以凈化空空調(diào)器或或局部凈凈化設(shè)備備（如潔潔凈工作作臺、棚棚式垂直直層流單單元、層層流罩等等），在在一般空空調(diào)環(huán)境境中造成成局部區(qū)區(qū)域具有有一定潔潔凈度級級別環(huán)境境的凈化化處理方方式叫局局部凈化化。這種種方式適適合于生生產(chǎn)批量量較小或或利用原原有廠房房進(jìn)行技技術(shù)改造造的場所所。全室凈化化與局部部凈化相相結(jié)合：：是目前應(yīng)應(yīng)用最廣廣的凈化化處理方方式，這這是潔凈凈技術(shù)發(fā)發(fā)展中產(chǎn)產(chǎn)生的凈凈化方式式，它既既能保證證室內(nèi)具具有一定定潔凈度度，又能能在局部部區(qū)域?qū)崒?shí)現(xiàn)高潔潔凈度環(huán)環(huán)境，從從而達(dá)到到既滿足足生產(chǎn)對對高潔凈凈度環(huán)境境的要求求，又節(jié)節(jié)約能源源的雙重重目的。。2.8制制藥工藝藝用水生生產(chǎn)技術(shù)術(shù)及設(shè)備備制藥工業(yè)業(yè)用水分分為非工工藝用水水和工藝藝用水兩兩大類非工藝用用水（自來水水或水質(zhì)質(zhì)較好的的進(jìn)水））：是指指主主要用用于產(chǎn)生生蒸汽和和冷卻、、洗滌等等的用水水。工藝用水水：是指藥品品生產(chǎn)過過程中使使用的水水，包括括飲用水水、純化化水和注注射用水水。純化水：：是使用經(jīng)經(jīng)過濾、、吸附預(yù)預(yù)處理的的飲用水水，采用用離子交交換法、、反滲透透法、蒸蒸餾法或或其他適適宜方法法制得的的水，未未含有任任何附加加劑。注射用水水：是用于制制備注射射劑的水水。純化水的的制備流流程注射用水水的制備備流程注射用水水的制備備有兩種種工藝：：一是以以純化水水為原料料經(jīng)過蒸蒸餾來制制備；另另一種是是以飲用用水為原原料，經(jīng)經(jīng)過反滲滲透、過過濾、殺殺菌等過過程來制制備。離子交換換法制備備純水設(shè)設(shè)備三、化學(xué)學(xué)制藥技技術(shù)簡介介3.1化學(xué)制藥藥技術(shù)研研究的對對象3.2化學(xué)藥物物生產(chǎn)工工藝3.3藥物工藝藝路線的的評價(jià)與與選擇技技術(shù)3.4單元反映映的次序序安排3.5最佳反應(yīng)應(yīng)條件選選擇技術(shù)術(shù)3.6催化技術(shù)術(shù)3.1化化學(xué)制藥藥技術(shù)研研究對象象化學(xué)制藥藥技術(shù)是是研究、、設(shè)計(jì)和和選擇最最安全、、經(jīng)濟(jì)和和最合理理的化學(xué)學(xué)合成藥藥物工業(yè)業(yè)生產(chǎn)途途徑的一一門科學(xué)學(xué)，也是是研究、、選用適適宜的中中間體和和確定最最佳、高高產(chǎn)的合合成路線線、工藝藝原理和和工業(yè)生生產(chǎn)過程程，實(shí)現(xiàn)現(xiàn)制藥生生產(chǎn)最優(yōu)優(yōu)化的一一門科學(xué)學(xué)。3.2化化學(xué)藥物物生產(chǎn)工工藝化學(xué)藥物物生產(chǎn)工工藝研究究分為實(shí)實(shí)驗(yàn)室工工藝研究究、中試試放大研研究兩個(gè)個(gè)階段。。第一階段段是實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室工藝藝研究（（習(xí)稱小小試工藝藝研究或或小試）），包括括：考查查工藝技技術(shù)條件件、設(shè)備備與材質(zhì)質(zhì)的要求求、勞動動保護(hù)、、安全生生產(chǎn)技術(shù)術(shù)、“三三廢”防防治、綜綜合利用用，以及及對原輔輔材料消消耗和成成本等初初步估算算。在實(shí)實(shí)驗(yàn)室工工藝研究究中，要要求初步步了解各各步化學(xué)學(xué)反應(yīng)規(guī)規(guī)律并不不斷對所所獲得的的數(shù)據(jù)進(jìn)進(jìn)行分析析、優(yōu)化化、整理理，最后后寫出實(shí)實(shí)驗(yàn)室工工藝研究究總結(jié)，，為中試試放大研研究做好好技術(shù)準(zhǔn)準(zhǔn)備。第二階段段為中試試放大研研究（習(xí)習(xí)稱中試試放大或或中試）），是確確定藥物物生產(chǎn)技技術(shù)的最最后一個(gè)個(gè)環(huán)節(jié)，，既把實(shí)實(shí)驗(yàn)室研研究中所所確定的的工藝路路線和工工藝條件件，進(jìn)行行工業(yè)化化生產(chǎn)的的考察、、優(yōu)化，，為生產(chǎn)產(chǎn)車間的的設(shè)計(jì)、、施工安安裝、““三廢””處理和和中間體體監(jiān)控，，制訂各各步產(chǎn)物物的質(zhì)量量要求和和工藝操操作規(guī)程程等提供供數(shù)據(jù)和和資料，，并在車車間試生生產(chǎn)若干干批號后后，制定定出生產(chǎn)產(chǎn)工藝規(guī)規(guī)程。3.3藥藥物工藝藝路線的的評價(jià)與與選擇技技術(shù)從理論上上講，一一個(gè)化學(xué)學(xué)合成藥藥物往往往可有多多種合成成途徑，，它們各各有特點(diǎn)點(diǎn)。通常常將具有有工業(yè)生生產(chǎn)價(jià)值值的合成成途徑稱稱為該藥藥物的工工藝路線線。至于于哪條路路線更適適合當(dāng)?shù)氐氐那闆r況，進(jìn)而而可以開開發(fā)成為為工業(yè)生生產(chǎn)上的的工藝路路線，則則必須通通過深入入細(xì)致地地綜合比比較和論論證，以以選擇出出最為合合理的合合成路線線，并制制訂出具具體的實(shí)實(shí)驗(yàn)室工工藝研究究方案。。在化學(xué)制制藥工業(yè)業(yè)生產(chǎn)中中，必須須把藥物物工藝路路線的工工業(yè)化、、最優(yōu)化化和降低低生產(chǎn)成成本放在在首位，，通過工工藝路線線的設(shè)計(jì)計(jì)和選擇擇，以確確定一條條經(jīng)濟(jì)、、有效的的生產(chǎn)工工藝路線線。藥物合成成步驟、、操作方方法、收收率。最佳合成成路線：：是合成成步驟少少，操作作簡便，，設(shè)備要要求低，，總收率率較高。。一般來說說，藥物物或有機(jī)機(jī)化合物物的合成成方式主主要有兩兩種，即即直線型型合成和和匯聚型型合成。。若將A、B、、C、D、E和F連結(jié)成化化合物ABCDEF，，采用直線線型合成成，那么么至少需需要經(jīng)過過下列5步反應(yīng)應(yīng)。總收率是是各步反反應(yīng)收率率的乘積積。假設(shè)設(shè)每步反反應(yīng)收率率為90%，則則總收率率是（0.9））5×100%=59%。。如果采用用匯聚型型方式合合成，一一個(gè)可能能的方法法是先合合成單元元ABC和DEF，，再將它們們結(jié)合成成ABCDEF：：假設(shè)每步步收率仍仍為90%，則則總收率率是（0.9））3×100%=73%因此，要要提高總總收率，，就要減減少直線線型反應(yīng)應(yīng)，采用用匯聚型型方式，，先單獨(dú)獨(dú)制成大大致相等等的兩個(gè)個(gè)部分，，然后再再把這兩兩個(gè)部分分連接起起來。而而且在匯匯聚合成成中，如如果偶然然損失一一個(gè)批號號的中間間體，也也不至于于影響整整個(gè)合成成過程的的進(jìn)展。?？傊潭搪肪€的的合成可可使用直直線型方方式，而而長路線線合成則則以匯聚聚型方式式結(jié)合使使用直線線型方式式為佳。。3.4單單元反應(yīng)應(yīng)的次序安安排在同一條合合成路線中中，有時(shí)其其中的某些些單元反應(yīng)應(yīng)的先后順順序可以顛顛倒，而最最后都得到到同樣的產(chǎn)產(chǎn)物。這時(shí)時(shí)，就需要要研究單元元反應(yīng)的次次序如何安安排最為有有利。安排排不同，所所得中間體體就不同，，反應(yīng)條件件和要求以以及收率也也不同。從從收率角度度看，應(yīng)把把收率低的的單元放在在前頭，把把收率高的的放在后頭頭。在考慮慮合理安排排工序次序序的問題時(shí)時(shí)，應(yīng)盡可可能把價(jià)格格較貴的原原料放在最最后使用，，這樣可降降低貴重原原料的單耗耗，有利于于降低生產(chǎn)產(chǎn)成本。最最佳的安排排要通過實(shí)實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)產(chǎn)實(shí)踐的驗(yàn)驗(yàn)證。需要注意，，并不是所所有單元反反應(yīng)的合成成次序都可可以交換，，有的單元元元反應(yīng)經(jīng)經(jīng)前后交換換后，反而而較原工藝藝路線的情情況更差，，甚至改變變了產(chǎn)品的的結(jié)構(gòu)。所所以要根據(jù)據(jù)具體情況況安排操作作工序。3.5最最佳反應(yīng)條條件選擇技技術(shù)在設(shè)計(jì)和選選擇了較為為合理的合合成路線后后，接下來來的工作就就是進(jìn)行生生產(chǎn)工藝條條件研究。。藥物的生生產(chǎn)工藝是是各種化學(xué)學(xué)單元反應(yīng)應(yīng)與化工單單元操作的的有機(jī)組合合應(yīng)用。因因此，工藝藝路線中各各個(gè)化學(xué)單單元反應(yīng)的的優(yōu)劣直接接影響工藝藝路線的先先進(jìn)性與可可行性。制藥工藝要要求原料價(jià)價(jià)廉易得，，反映時(shí)間間短，操作作簡便，收收率高，產(chǎn)產(chǎn)品純度高高，“三廢廢”污染少少，污染物物易綜合利利用或無害害化處理等等。工藝路線的的研究一般般要經(jīng)過實(shí)實(shí)驗(yàn)室小試試階段、中中試放大階階段、大生生產(chǎn)階段的的研究。對對每一步反反應(yīng)條件進(jìn)進(jìn)行探索和和優(yōu)化以獲獲得最佳反反應(yīng)條件，，同時(shí)也為為制藥工程程設(shè)計(jì)提供供有力的實(shí)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。。要獲得最最佳反應(yīng)條條件，需要要研究反應(yīng)應(yīng)物分子的的變革及過過程，既要要弄清反應(yīng)應(yīng)過程的內(nèi)內(nèi)因，又要要搞清楚影影響它們的的外因。3.6催催化技技術(shù)在藥物合成成中估計(jì)有有80%-85%的的化學(xué)反應(yīng)應(yīng)雖然能進(jìn)進(jìn)行,但反反應(yīng)速度慢慢,時(shí)間長長,收率低低,無法在在工業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)中應(yīng)用,一旦在這這些反應(yīng)中中應(yīng)用催化化技術(shù),可可使反應(yīng)加加速,反應(yīng)應(yīng)時(shí)間和周周期縮短,反應(yīng)收率率提高。因因此，催化化技術(shù)的研研究和應(yīng)用用已經(jīng)成為為化學(xué)合成成領(lǐng)域里的的一個(gè)重要要前沿?；瘜W(xué)藥物的的制備中常常見的催化化技術(shù)有酸酸堿催化、、酶催化等等。催化劑：在化學(xué)反應(yīng)應(yīng)系統(tǒng)中，，當(dāng)加入某某種物質(zhì)后后能改變化化學(xué)反應(yīng)的的速度，而而其本身在在反應(yīng)前后后化學(xué)性質(zhì)質(zhì)并無變化化，加入的的這種物質(zhì)質(zhì)稱之為催催化劑。有有催化劑參參與的反應(yīng)應(yīng)稱為催化化反應(yīng)。催催化劑使用用反應(yīng)速度度加快時(shí)，，稱為正催催化作用；；使反應(yīng)速速度減慢時(shí)時(shí)，稱為負(fù)負(fù)催化作用用。負(fù)催化化作用的應(yīng)應(yīng)用比較少少。衡量催化劑劑質(zhì)量的三三大指標(biāo)，，主要是指指它的活性性、選擇性性和穩(wěn)定性性。一種良良好的催化化劑必須具具備高活性性、高選擇擇和高穩(wěn)定定性?；钚裕捍呋瘎┑幕罨钚跃褪谴叽呋瘎┑拇叽呋芰Γ?；它是評價(jià)價(jià)催化劑的的好壞的重重要指標(biāo)。。在工業(yè)上上，常用單單位時(shí)間內(nèi)內(nèi)單位質(zhì)量量（或單位位表面積））的催化劑劑在指定條條件下所得得的產(chǎn)品的的量來表示示。例如，在接接觸法生產(chǎn)產(chǎn)硫酸時(shí)，，24h生產(chǎn)1000kg硫酸需要催催化劑100kg，則活性A為：選擇性：催化劑對復(fù)復(fù)雜反應(yīng)有有選擇地發(fā)發(fā)生催化作作用的性能能，稱為催催化劑的選選擇性。催催化劑并不不是對熱力力學(xué)所允許許的所有化化學(xué)反應(yīng)都都能起催化化作用，而而是特別有有效地加速速平行反應(yīng)應(yīng)或串聯(lián)反反應(yīng)中的一一個(gè)反應(yīng)。。穩(wěn)定性：催化劑的穩(wěn)穩(wěn)定性通常常以壽命表表示，指催催化劑在使使用條件下下維持一定定活性水平平的時(shí)間（（單程壽命命），或者者每次下降降后再生而而又恢復(fù)到到許可活性性水平的累累計(jì)時(shí)間（（總壽命））。催化劑劑的穩(wěn)定性性包括對高高溫?zé)嵝?yīng)應(yīng)的耐穩(wěn)定定性，對摩摩擦、沖擊擊、重力作作用的機(jī)械械穩(wěn)定性和和對毒質(zhì)毒毒化作用的的抗毒穩(wěn)定定性。四、生物制制藥技術(shù)簡簡介4.1生物制藥概概念及分類類4.2抗生素簡介介4.3生化藥品簡簡介4.4生物制品簡簡介4.1生生物制制藥概念及及分類生物制藥：：是利用生物物體或生物物過程在人人為設(shè)定的的條件下生生產(chǎn)各種生生物藥物的的技術(shù).生物藥物：：是指運(yùn)用生生物學(xué)、醫(yī)醫(yī)學(xué)、生物物化學(xué)等的的研究成果果，利用生生物體，生生物組織、、體液或其其代謝產(chǎn)物物（初級代代謝產(chǎn)物和和次級代謝謝產(chǎn)物），，綜合應(yīng)用用化學(xué)、生生物技術(shù)、、分離純化化工程和藥藥學(xué)等學(xué)科科的原理與與方法加工工、制成的的一類用于于預(yù)防，治治療和診斷斷疾病的物物質(zhì)。生物藥藥物的的分類類：1、按按照藥藥物的的化學(xué)學(xué)本質(zhì)質(zhì)和化化學(xué)特特性分分類：：氨基基酸類類藥物物及其其衍生生物、、多肽肽和蛋蛋白質(zhì)質(zhì)類藥藥物、、酶類類藥物物、核核酸及及其降降解物物和衍衍生物物、多多糖類類藥物物、脂脂類藥藥物、、維生生素與與輔酶酶。2、按按原料料來源源分類類：人人體組組織來來源的的生物物藥物物、動動物組組織來來源的的生物物藥物物、微微生物物來源源的生生物藥藥物、、植物物來源源的生生物藥藥物、、海洋洋生物物來源源的生生物藥藥物。。3、按按功能能用途途分類類：治治療藥藥物、、預(yù)防防藥物物、診診斷藥藥物、、其他他用途途藥物物。生物物藥藥物物的的范范疇疇：：生物物藥藥物物包包括括從從動動物物、、植植物物、、海海洋洋生生物物、、微微生生物物等等生生物物原原料料制制取取的的各各種種天天然然生生物物活活性性物物質(zhì)質(zhì)及及其其人人工工合合成成或或半半合合成成的的天天然然物物質(zhì)質(zhì)類類似似物物。。因因而而生生物物藥藥物物涵涵蓋蓋了了抗抗生生素素、、生生化化藥藥品品、、生生物物制制品品等等范范疇疇。。4.2抗抗生生素素簡簡介介抗生生素素是是來來源源于于微微生生物物，，利利用用發(fā)發(fā)酵酵工工程程生生產(chǎn)產(chǎn)的的一一類類主主要要用用于于治治療療感感染染性性疾疾病病的的藥藥物物。。自自從從青青霉霉素素正正式式投投入入工工業(yè)業(yè)化化生生產(chǎn)產(chǎn)以以來來，，已已有有100多多種種抗抗生生素素進(jìn)進(jìn)入入商商業(yè)業(yè)化化生生產(chǎn)產(chǎn)，，為為人人類類的的防防病病治治病病做做出出了了重重要要的的貢貢獻(xiàn)獻(xiàn)。。抗生生素素：：抗生生素素是是生生物物在在其其生生命命活活動動過過程程中中產(chǎn)產(chǎn)生生的的、、在在低低微微濃濃度度下下能能選選擇擇性性地地抑抑制制他他種種生生物物機(jī)機(jī)能能的的化化學(xué)學(xué)物物質(zhì)質(zhì)。。主主要要是是利利用用微微生生物物發(fā)發(fā)酵酵，，通通過過生生物物合合成成生生產(chǎn)產(chǎn)的的天天然然代代謝謝產(chǎn)產(chǎn)物物。?？股厮氐牡姆N種類類：：⑴β-內(nèi)酰酰胺胺類類抗抗生生素素（（包包括括青青霉霉素素、、頭頭孢孢菌菌素素、、硫硫霉霉素素等等））；；⑵大環(huán)環(huán)內(nèi)內(nèi)酯酯類類抗抗生生素素（（紅紅霉霉素素、、竹竹桃桃霉霉素素、、螺螺旋旋霉霉素素、、麥麥迪迪霉霉素素、、交交沙沙霉霉素素等等））；；⑶四環(huán)環(huán)類類抗抗生生素素（（金金霉霉素素、、土土霉霉素素、、四四環(huán)環(huán)素素等等）），，⑷氨基基糖糖苷苷類類抗抗生生素素（（鏈鏈霉霉素素、、卡卡那那霉霉素素、、慶慶大大霉霉素素、、大大觀觀霉霉素素、、新新霉霉素素等等））。?？股厮氐牡闹髦饕獊韥碓丛矗海和寥廊牢⑽⑸镂?，，它它們們不不但但數(shù)數(shù)量量巨巨大大，，而而且且種種類類繁繁多多，，包包括括各各種種細(xì)細(xì)菌菌、、真真菌菌和和放放線線菌菌等等。?？股厮匕l(fā)發(fā)展展趨趨勢勢：：隨著著抗抗生生素素研研究究工工作作的的深深入入開開展展，，對對抗抗生生素素的的認(rèn)認(rèn)識識也也逐逐漸漸加加深深，，抗抗生生素素的的作作用用已已超超出出了了抗抗菌菌及及抗抗腫腫瘤瘤的的范范圍圍，，擴(kuò)擴(kuò)展展到到抑抑制制或或調(diào)調(diào)解解多多方方面面生生物物機(jī)機(jī)能能的的更更大大范范圍圍。。如如新新霉霉素素有有降降低低膽膽固固醇醇的的作作用用，，多多西西環(huán)環(huán)素素（（強(qiáng)強(qiáng)力力霉霉素素））有有鎮(zhèn)鎮(zhèn)咳咳作作用用。。此此外外，，在在抗抗真真菌菌、、殺殺蟲蟲、、除除草草及及抑抑制制生生物物體體中中某某些些酶酶類類等等方方面面也也有有了了新新發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)。。我國國抗抗生生素素研研究究及及生生產(chǎn)產(chǎn)概概況況：：新中中國國成成立立前前，，我我國國抗抗生生素素藥藥物物完完全全依依靠靠進(jìn)進(jìn)口口，，1949年年以以后后北北京京、、上上海海等等地地建建立立了了抗抗生生素素研研究究室室，，1953年年5月月1日日青青霉霉素素在在上上海海第第三三制制藥藥廠廠正正式式投投入入生生產(chǎn)產(chǎn)，，開開創(chuàng)創(chuàng)了了中中國國抗抗生生素素工工業(yè)業(yè)。。隨隨后后氯氯霉霉素素、、紅紅霉霉素素、、卡卡那那霉霉素素、、新新霉霉素素、、桿桿菌菌肽肽等等20多多個(gè)個(gè)品品種種研研制制成成功功。。在在工工業(yè)業(yè)生生產(chǎn)產(chǎn)方方面面，，國國外外臨臨床床常常用用的的主主要要品品種種，，我我國國已已陸陸續(xù)續(xù)研研制制成成功功投投入入生生產(chǎn)產(chǎn)，，除除少少數(shù)數(shù)生生產(chǎn)產(chǎn)菌菌種種由由國國外外引引進(jìn)進(jìn)外外，，大大部部分分均均由由我我國國自自行行分分離離得得到到。。盡盡管管我我國國微微生生物物藥藥物物發(fā)發(fā)展展較較快快，，但但在在品品種種、、質(zhì)質(zhì)量量、、產(chǎn)產(chǎn)量量、、技技術(shù)術(shù)等等方方面面與與國國外外先先進(jìn)進(jìn)水水平平比比較較，，還還有有一一定定差差距距。。有有些些半半合合成成品品種種生生產(chǎn)產(chǎn)成成本本較較高高，，缺缺乏乏競競爭爭能能力力，，有有些些品品種種需需要要進(jìn)進(jìn)口口。?？股毓すI(yè)生產(chǎn)產(chǎn)及工藝藝：抗生素生生產(chǎn)包括括發(fā)酵和和提取兩兩部分，，抗生素素發(fā)酵一一般是在在通氣下下進(jìn)行的的純種培培養(yǎng)。所所用的設(shè)設(shè)備和培培養(yǎng)基都都必須經(jīng)經(jīng)過滅菌菌，與培培養(yǎng)液接接觸的罐罐體、管管件都應(yīng)應(yīng)密封無無泄漏，，通入的的空氣應(yīng)應(yīng)為除菌菌后的無無菌空氣氣，以避避免雜菌菌污染。?？股厣a(chǎn)工藝藝流程圖圖：菌種的選選擇：用微生物物發(fā)酵方方法生產(chǎn)產(chǎn)抗生素素，首先先要有一一個(gè)性能能良好的的菌種，，從自然然分離的的野生菌菌種由于于生產(chǎn)能能力低，，往往不不能滿足足工業(yè)上上的需求求。所以以工業(yè)上上常用的的菌種都都是經(jīng)過過人工選選育，具具備工業(yè)業(yè)生產(chǎn)要要求，性性能優(yōu)良良的菌種種。孢子制備備：對特定菌菌種來說說，抗生生素的產(chǎn)產(chǎn)量和成成品質(zhì)量量與孢子子和種子子制備的的情況有有密切關(guān)關(guān)系。生生產(chǎn)用的的孢子須須經(jīng)過純純種和生生產(chǎn)性能能的檢驗(yàn)驗(yàn)，符合合規(guī)定的的才能用用來制備備種子。。生產(chǎn)上上為了獲獲得數(shù)量量足夠的的孢子，，常采用用較大表表面積的的固體培培養(yǎng)基進(jìn)進(jìn)行擴(kuò)大大培養(yǎng)。。培養(yǎng)時(shí)時(shí)需控制制適宜的的溫度、、濕度及及通風(fēng)量量等條件件。種子培養(yǎng)養(yǎng)：種子培養(yǎng)養(yǎng)的目的的是使孢孢子發(fā)芽芽繁殖獲獲得足夠夠數(shù)量的的菌絲，，以便接接種到發(fā)發(fā)酵罐中中。發(fā)酵：發(fā)酵的目目的主要要是使微微生物分分泌大量量的抗生生素。發(fā)發(fā)酵開始始前，有有關(guān)設(shè)備備和培養(yǎng)養(yǎng)基必須須經(jīng)過嚴(yán)嚴(yán)格的滅滅菌，然然后接入入合格的的種子。。接種量量一般為為5%-20%，發(fā)酵酵周期一一般為4-5天天。在發(fā)發(fā)酵過程程中需不不斷通入入無菌空空氣和攪攪拌，維維持一定定的罐溫溫和罐壓壓，并定定時(shí)取樣樣進(jìn)行生生化分析析和無菌菌試驗(yàn)。。提取和精精制：發(fā)酵結(jié)束束后，需需對發(fā)酵酵液進(jìn)行行預(yù)處理理，利于于以后的的提取。。提取抗抗生素的的方法可可依所提提取抗生生素的性性質(zhì)來選選擇。成品檢驗(yàn)驗(yàn)：根據(jù)藥典典的要求求需逐項(xiàng)項(xiàng)對所生生產(chǎn)的產(chǎn)產(chǎn)品進(jìn)行行分析檢檢驗(yàn)，項(xiàng)項(xiàng)目包括括效價(jià)檢檢定、毒毒性試驗(yàn)驗(yàn)、無菌菌試驗(yàn)、、熱原質(zhì)質(zhì)試驗(yàn)、、水分測測定、水水溶液酸酸堿度及及渾濁度度測定、、結(jié)晶顆顆粒的色色澤及大大小的測測定等。。4.3生生化化藥品簡簡介生化藥物物：是從生物物體分離離純化所所得的一一類結(jié)構(gòu)構(gòu)上十分分接近于于人體內(nèi)內(nèi)的正常常生理活活性物質(zhì)質(zhì)，具有有調(diào)節(jié)人人體生理理功能，，達(dá)到預(yù)預(yù)防、治治療、診診斷疾病病，有目目的地調(diào)調(diào)節(jié)人體體生理機(jī)機(jī)能的生生化物質(zhì)質(zhì)。生化藥品品范疇：：生化藥品品是維持持生命正正?；顒觿拥谋匦栊枭沙煞?，包包括氨基基酸、多多肽、蛋蛋白質(zhì)、、多糖、、核酸、、脂肪、、維生素素、激素素等。生化藥品品的特點(diǎn)點(diǎn)：一是來源源于生物物體；二二是人體體的基本本生化成成分。因因此在醫(yī)醫(yī)療應(yīng)用用中顯示示出高效效、合理理、毒副副作用極極小的臨臨床效果果，受到到極大的的重視。。生化藥品品的生產(chǎn)產(chǎn)：傳統(tǒng)上主主要是從從動物（（植物））器官、、組織、、血漿（（細(xì)胞））中分離離、純化化制得。。雖然這這些內(nèi)源源生理活活性物質(zhì)質(zhì)作為藥藥物已有有多年，，并且在在醫(yī)學(xué)上上顯示出出很好的的療效，，但仍有有許多有有重要價(jià)價(jià)值的內(nèi)內(nèi)源生理理活性物物質(zhì)由于于原材料料來源困困難，或或制備技技術(shù)問題題而無法法研制出出產(chǎn)品，，付諸應(yīng)應(yīng)用。隨隨著現(xiàn)代代生物技技術(shù)在醫(yī)醫(yī)藥領(lǐng)域域廣泛應(yīng)應(yīng)用，正正在逐步步從根本本上獲得得解決。。生物技技術(shù)的迅迅猛發(fā)展展，尤其其是基因因工程的的發(fā)展，，使人們們已能方方便、有有效地生生產(chǎn)以往往難以大大量獲取取的生理理活性物物質(zhì)，甚甚至可以以創(chuàng)造出出活性更更高的全全新物質(zhì)質(zhì)?，F(xiàn)代代生物技技術(shù)在生生物制藥藥領(lǐng)域的的應(yīng)用，，極大地地推動了了生物藥藥物發(fā)展展，使得得人們在在解決癌癌癥、病病毒感染染、心血血管疾病病和內(nèi)分分泌疾病病等方面面取得了了明顯的的效果，，為上述述疾病的的預(yù)防、、治療、、診斷提提供了更更多的新新型藥物物。4.4生生物制品品生物制品：：是直接使用用病源生物物體及其代代謝產(chǎn)物或或以基因工工程、細(xì)胞胞工程等技技術(shù)制成的的，主要用用于人類感感染性疾病病的預(yù)防、、診斷和治治療的制品品。生物制品的的分類：⑴根據(jù)所用材材料分類分分為：菌苗苗、噬菌體體、疫苗、、抗血清與與抗毒素、、類毒素、、免疫調(diào)節(jié)節(jié)劑（如胸胸腺肽、免免疫核酸等等）、診斷斷試劑、單單克隆抗體體、混合制制劑、血液液制品。⑵根據(jù)用途分分類：分為為預(yù)防、治治療、診斷斷三大類。。五、中藥工工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)5.1中藥工業(yè)化化生產(chǎn)流程程5.2中藥材的預(yù)預(yù)處理及炮炮制5.3中藥提取浸浸膏的生產(chǎn)產(chǎn)5.1中中藥工工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)流程中藥工業(yè)化化生產(chǎn)是指指以各種中中藥材為原原料生產(chǎn)出出各種劑型型的中成藥藥。中藥工業(yè)化化生產(chǎn)流程程：中藥材的預(yù)預(yù)處理及炮炮制→中藥藥有效成分分的提取與與中藥浸膏膏的生產(chǎn)→→中藥制劑劑的生產(chǎn)5.2中中藥材材的預(yù)處理理及炮制中藥材的除除雜和切制制：中藥材的預(yù)預(yù)處理包括括中藥材非非藥用部分分、雜物的的去除以及及將藥材按按需要切制制成一定的的大、小、、形狀。為為了純凈藥藥材，保證證藥材品質(zhì)質(zhì)和用量準(zhǔn)準(zhǔn)確，除雜雜是中藥生生產(chǎn)過程質(zhì)質(zhì)量控制必必須工序。。中藥材的炮炮制：炮制是傳統(tǒng)統(tǒng)中藥材加加工不可缺缺少的環(huán)節(jié)節(jié)。炮制的的目的是消消除或降低低藥物的毒毒副作用，，增強(qiáng)藥物物作用，提提高臨床效效果，改變變或緩和藥藥性以適應(yīng)應(yīng)病情的需需要，矯味味矯臭以利利服用等。。常見的炮炮制方法有有炒、炙、、煅、蒸、、煮、煨等等。5.3中中藥提提取與浸膏膏的生產(chǎn)浸膏：在現(xiàn)代中藥藥工業(yè)化生生產(chǎn)中“浸浸膏”的含含義已經(jīng)大大大拓展，，它是一類類用以生產(chǎn)產(chǎn)包括現(xiàn)代代劑型在內(nèi)內(nèi)的中成藥藥的中間產(chǎn)產(chǎn)品，從化化學(xué)本質(zhì)上上講是純度度較高的具具有生物活活性的化合合物群。浸浸膏有多種種形式，例例如晶體、、微粉、純純化的液體體等。浸出技術(shù)：：浸出技術(shù)是是指利用適適當(dāng)?shù)娜軇﹦?水、乙乙醇)和方方法（蒸餾餾、壓榨、、），把中中藥材中的的可溶性有有效成分提提取出來的的工藝技術(shù)術(shù)。藥材的的浸出過程程是各種中中藥制劑制制備過程中中重要的基基礎(chǔ)操作。。浸出方法：：浸出有煎煮煮法、浸漬漬法、滲漉漉法。煎煮法：是將藥材加加水煎煮取取汁的一種種方法：浸漬法：是將藥材用用適當(dāng)?shù)娜苋軇┰诔販鼗驕責(zé)釛l條件下浸泡泡而浸出有有效成分的的一種方法法。滲漉法：該浸出方法法是將藥材材裝入滲漉漉筒內(nèi)，在在藥粉上添添加浸出溶溶劑使其滲滲過藥粉，，在流動過過程中浸出出有效成分分，所得浸浸出液稱““滲漉液””。如圖：：常用的浸出出設(shè)備：多能提取罐罐藥材浸出液液的工業(yè)分分離、純化化方法：浸出液的蒸蒸發(fā)與干燥燥：藥材經(jīng)過浸浸提與分離離后常得到到大量的濃濃度較低的的浸出液，，既不能直直接應(yīng)用，，亦不利于于制備其他他劑型，因因此，常通通過蒸發(fā)與與干燥過程程，來對浸浸出液進(jìn)行行濃縮，獲獲得體積較較小的濃縮縮液或固體體產(chǎn)物，蒸發(fā)：是指借加熱熱作用使溶溶液中的溶溶劑氣化并并除去，從從而提高溶溶液濃度的的工藝操作作。干燥：中藥浸出液液的干燥方方法目前主主要采用噴噴霧干燥和和冷凍干燥燥。升膜式蒸發(fā)發(fā)流程圖：：六、片劑生生產(chǎn)工藝技技術(shù)6.1片劑生產(chǎn)簡簡介6.2濕法制粒及及設(shè)備6.3干法制粒及及設(shè)備6.4噴霧制粒及及設(shè)備6.5壓片及壓片片設(shè)備6.6片劑包衣及及包衣設(shè)備備6.1片片劑生生產(chǎn)簡介片劑：是藥物與輔輔料混合均均勻后壓制制而成的片片狀制劑，，其外觀有有圓形、橢橢圓型、三三角型等。。由于片劑劑具有計(jì)量量準(zhǔn)確、含含量均勻、、性質(zhì)穩(wěn)定定、攜帶運(yùn)運(yùn)輸方便、、機(jī)械化程程度高、產(chǎn)產(chǎn)量大、便便于服用等等特點(diǎn)，因因此片劑是是現(xiàn)代藥物物制劑中應(yīng)應(yīng)用最廣泛泛的劑型之之一。片劑的制備備方法按工工藝分為兩兩大類：即制粒壓片片和直接壓壓片，制粒粒壓片又分分為濕法制制粒壓片和和干法制粒粒壓片。濕法制粒：：是將藥物和和輔料的粉粉末混合均均勻后加入入液體黏合合劑制備顆顆粒的方法法。該方法法靠黏合劑劑的作用使使粉末粒子子間產(chǎn)生結(jié)結(jié)合力。由由于濕法制制粒的顆粒粒具有外形形美觀、流流動性好、、耐磨性較較強(qiáng)、壓縮縮成型性好好等優(yōu)點(diǎn)，，是在醫(yī)藥藥工業(yè)中應(yīng)應(yīng)用最為廣廣泛的方法法。但對于于熱敏性、、濕敏性、、極易溶性性等物料可可采用其他他方法制粒粒。干法法制制粒粒：：是將將藥藥物物和和輔輔料料的的粉粉末末混混合合均均勻勻、、壓壓縮縮成成大大片片狀狀或或板板狀狀后后，，粉粉碎碎成成所所需需大大小小顆顆粒粒的的方方法法。。該該法法靠靠壓壓縮縮力力使使粒粒子子間間產(chǎn)產(chǎn)生生結(jié)結(jié)合合力力，，其其制制備備方方法法有有壓壓片片法法和和滾滾壓壓法法。。粉末末直直接接壓壓片片：：是不不經(jīng)經(jīng)過過制制粒粒過過程程直直接接把把藥藥物物和和輔輔料料的的混混合合物物進(jìn)進(jìn)行行壓壓片片的的方方法法，，具具有有省省時(shí)時(shí)節(jié)節(jié)能能、、工工藝藝簡簡潔潔、、適適用用于于濕濕熱熱不不穩(wěn)穩(wěn)定定藥藥物物等等特特點(diǎn)點(diǎn)，，但但需需要要藥藥物物及及輔輔料料粉粉末末具具有有良良好好的的流流動動性性和和可可壓壓性性。。6.2濕濕法法制制粒粒及及設(shè)設(shè)備備粉碎碎：：固體體藥藥物物的的粉粉碎碎是是將將大大塊塊物物料料借借助助機(jī)機(jī)械械外外力力粉粉碎碎成成適適宜宜程程度度的的碎碎塊塊或或細(xì)細(xì)粉粉的的過過程程。。粉粉碎碎目目的的在在于于減減小小粒粒徑徑，，增增大大表表面面積積。。粉碎碎方方式式：：根據(jù)據(jù)被被粉粉碎碎物物料料的的性性質(zhì)質(zhì)、、產(chǎn)產(chǎn)品品粒粒度度的的要要求求以以及及粉粉碎碎設(shè)設(shè)備備的的形形式式等等不不同同條條件件可可采采用用不不同同的的粉粉碎碎方方式式。。粉粉碎碎方方式式分分為為：：閉閉塞塞粉粉碎碎與與自自由由粉粉碎碎、、開開路路粉粉碎碎與與循循環(huán)環(huán)粉粉碎碎、、干干法法粉粉碎碎與與濕濕法法粉粉碎碎、、低低溫溫粉粉碎碎、、混混合合粉粉碎碎等等。。粉碎碎設(shè)設(shè)備備主主要要有有：：球磨磨機(jī)機(jī)；；沖沖擊擊式式粉粉碎碎機(jī)機(jī)；；氣氣流流式式粉粉碎碎機(jī)機(jī)。。球磨磨機(jī)機(jī)：：球磨磨機(jī)機(jī)是是最最簡簡單單的的粉粉碎碎機(jī)機(jī)之之一一，，由由筒筒體體和和傳傳動動部部分分組組成成，，如如圖圖。。沖擊擊式式粉粉碎碎機(jī)機(jī)：：沖擊擊式式粉粉碎碎機(jī)機(jī)對對物物料料的的作作用用力力以以沖沖擊擊力力為為主主，，適適用用于于脆脆性性、、韌韌性性物物料料以以及及中中碎碎、、細(xì)細(xì)碎碎、、超超細(xì)細(xì)碎碎等等，，其其應(yīng)應(yīng)用用廣廣泛泛，，因因此此具具有有““萬萬能能粉粉碎碎機(jī)機(jī)””之之稱稱。。典典型型的的粉粉碎碎機(jī)機(jī)有有錘錘擊擊式式和和沖沖擊擊柱柱式式，，如如圖圖。。氣流式式粉碎碎機(jī)：：氣流式式粉碎碎機(jī)是是通過過粉碎碎室內(nèi)內(nèi)的噴噴嘴把把壓縮縮空氣氣形成成的氣氣流束束變成成速度度能量量，促促使藥藥物之之間產(chǎn)產(chǎn)生強(qiáng)強(qiáng)烈沖沖擊、、摩擦擦達(dá)到到粉碎碎的機(jī)機(jī)器。。氣流流式粉粉碎機(jī)機(jī)適用用于粒粒子的的細(xì)碎碎和超超細(xì)碎碎，產(chǎn)產(chǎn)品粒粒度可可達(dá)200-325目。加加料粒粒度在在0.15mm以下，，一般般先在在其他他粉碎碎機(jī)預(yù)預(yù)碎后后加料料。本本機(jī)特特點(diǎn)是是粉碎碎過程程溫度度不升升高，，故適適用于于熱敏敏性物物料的的超細(xì)細(xì)碎，，其缺缺點(diǎn)是是動力力消耗耗較大大，如如圖。。篩分：：篩分是是借助助篩網(wǎng)網(wǎng)將不不同粒粒度的的混合合物料料按粒粒度大大小進(jìn)進(jìn)行分分離的的方法法，其其目的的是為為了獲獲得較較均勻勻粒度度的物物料。。在片劑劑的制制備過過程中中，粒粒度的的大小小和均均勻程程度對對物料料的混混合、、制粒粒、壓壓片等等單元元操作作都有有影響響，對對顆粒粒的填填充均均勻性性、片片重差差異、、片劑劑的硬硬度等等有顯顯著的的影響響。篩篩分法法操作作簡單單經(jīng)濟(jì)濟(jì)，且且分級級精度度較高高，在在制藥藥工業(yè)業(yè)中應(yīng)應(yīng)用廣廣泛。。篩分用用的藥藥篩的的篩面面由金金屬絲絲（低低碳鋼鋼、黃黃銅、、錫青青銅、、不銹銹鋼））、合合成纖纖維（（尼龍龍、滌滌綸））或絹絹絲編編織而而成。。我國國工業(yè)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)篩常常用““目””表示示篩號號，即即以每每英寸寸（1英寸寸=2.54cm））上篩孔孔的數(shù)數(shù)目來來表示示。例例如每每英寸寸有100個(gè)孔孔的篩篩號為為100目目篩，，能通通過100目篩篩的粉粉末稱稱100目目粉。。篩分設(shè)設(shè)備：：振蕩篩篩是常常用的的篩分分設(shè)備備，它它是利利用機(jī)機(jī)械或或電磁磁作用用使篩篩產(chǎn)生生振動動將物物料進(jìn)進(jìn)行分分離，，如圖圖?；旌希海菏前褍蓛煞N以以上的的物質(zhì)質(zhì)均勻勻混合合的操操作統(tǒng)統(tǒng)稱為為混合合。包包括固固—固固、固固—液液、液液—液液等的的混合合，但但混合合的物物系不不同、、目的的不同同，所所采用用的操操作方方法也也不同同，從從而又又有了了更具具體的的狹義義名稱稱，如如固——固粒粒子的的混合合叫固固—固固混合合或簡簡稱混混合；；大量量固體體與少少量液液體的的混合合叫捏捏合；；大量量液體體和少少量不不溶性性固體體或液液體的的混合合，如如混懸懸劑、、乳劑劑、軟軟膏劑劑等在在制備備過程程中進(jìn)進(jìn)一步步進(jìn)行行粉碎碎與混混合的的叫勻勻化。。藥物在在制粒粒前要要進(jìn)行行混合合，達(dá)達(dá)到均均勻的的相互互分布布，以以保證證藥物物劑量量準(zhǔn)確確。實(shí)實(shí)驗(yàn)室室常用用的混混合方方法有有攪拌拌混合合、研研磨混混合、、過篩篩混合合。大大批量量生產(chǎn)產(chǎn)中的的混合合過程程多采采用攪攪拌或或容器器旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)使物物料產(chǎn)產(chǎn)生整整體和和局部部的移移動而而達(dá)到到混合合目的的。常用的混混合設(shè)備備：制粒：制粒是把把粉末、、熔融液液、水溶溶液等狀狀態(tài)的物物料經(jīng)加加工制成成具有一一定形狀狀與大小小粒狀物物的操作作。幾乎乎所有的的固體制制劑的制制備過程程都離不不開制粒粒過程。。所制成成的顆粒粒可能是是最終產(chǎn)產(chǎn)品如顆顆粒劑，，也可能能是中間間體，如如片劑。。在醫(yī)藥生生產(chǎn)中廣廣泛應(yīng)用用的制粒粒方法可可分為三三大類，，即濕法法制粒、、干法制制粒、噴噴霧制粒粒，其中中濕法制制粒應(yīng)用用最為廣廣泛。濕法制粒粒方法及及常用設(shè)設(shè)備：濕法制粒粒是在藥藥物粉末末中加入入黏合劑劑，使粉粉末聚結(jié)結(jié)在一起起而制備備顆粒的的方法。。濕法制制成的顆顆粒表面面潤濕，，具有顆顆粒質(zhì)量量好、外外形美觀觀、耐磨磨性較強(qiáng)強(qiáng)、壓縮縮成型性性好等優(yōu)優(yōu)點(diǎn)，在在醫(yī)藥工工業(yè)中應(yīng)應(yīng)用最為為廣泛。。濕法制制粒有擠擠壓制粒粒、快速速混合制制粒、沸沸騰制粒粒等。搖擺式顆顆粒機(jī)：：是目前國國內(nèi)常用用的制粒粒設(shè)備，，它結(jié)構(gòu)構(gòu)簡單，，操作方方便。其其原理是是強(qiáng)制擠擠出型的的機(jī)理，，對物料料的性能能有一定定的要求求，物料料必須黏黏松恰當(dāng)當(dāng)，太松松太黏都都不利于于制粒。?？焖倩旌虾现屏＃海簩⑺幬锓鄯勰⑤o輔料和黏黏合劑加加入一個(gè)個(gè)容器內(nèi)內(nèi)，靠高高速旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)的攪拌拌器的作作用迅速速完成混混合并制制成顆粒粒的方法法。沸騰制粒粒：物料粉末末在容器器內(nèi)，在在自下而而上的氣氣流作用用下，保保持懸浮浮的流化化狀態(tài)，，液態(tài)黏黏合劑向向流化層層內(nèi)噴入入，便粉粉末狀的的物料聚聚結(jié)成顆顆粒，這這種制粒粒方法稱稱為沸騰騰制粒法法。由于于在一臺臺機(jī)器內(nèi)內(nèi)完成了了混合、、制粒、、干燥等等過程，，所以也也稱為““一步制制?！?。。6.3干干法法制粒及及設(shè)備干法制粒粒:是將藥物物與輔料料的粉末末混合均均勻后壓壓成大片片狀或板板狀，然然后再粉粉碎成所所需大小小的顆粒粒的方法法。該法法不加入入任何黏黏合劑，，靠壓縮縮力的作作用使粒粒子間產(chǎn)產(chǎn)生結(jié)合合力。不不需干燥燥的過程程，適用用于熱敏敏性物料料、遇水水易分解解的藥物物。6.4噴噴霧霧制粒及及設(shè)備噴霧制粒：噴霧制粒是將將藥物溶液或或混懸液用霧霧化器噴于干干燥室內(nèi)的氣氣流中，使水水分迅速蒸發(fā)發(fā)以制成球狀狀干燥細(xì)顆粒粒的方法。近近年來噴霧干干燥制粒法在在制藥工業(yè)中中得到廣泛的的應(yīng)用與發(fā)展展，如抗生素素粉針的生產(chǎn)產(chǎn)、微型膠囊囊的制備、固固體分散體的的研究以及中中藥提取液的的干燥都利用用了噴霧干燥燥制粒技術(shù)。。6.5壓壓片及壓片片設(shè)備壓片：壓片是片劑生生產(chǎn)過程必不不可少的操作作過程，是將將混合后的顆顆?；蚍勰┙杞柚鷻C(jī)械力壓壓縮成型的過過程。壓片機(jī)的基本本結(jié)構(gòu)由沖模模、加料、填填充、壓制、、出片等部分分組成。高速壓片機(jī)：：特點(diǎn)是轉(zhuǎn)速快快、產(chǎn)量高、、片劑質(zhì)量好好。6.6片片劑包衣及包包衣設(shè)備包衣：是壓片工序之之后常用的一一種制劑工藝藝。主要是在在壓制片芯的的表面包上適適宜材料的衣衣層。片劑包衣的主主要目的：掩蓋藥物的不不良?xì)馕?；降降低藥物對消消化道的不良良刺激性；防防潮、避光、、隔絕空氣，，保護(hù)藥物免免受空氣的降降解；提高藥藥物體內(nèi)外穩(wěn)穩(wěn)定性；控制制藥物的釋放放速度和釋放放位置；改善善片劑的外觀觀，易于區(qū)別別。高效包衣機(jī)：：由包衣鍋、、定量噴霧系系統(tǒng)、程序控控制設(shè)備等裝裝置配套而成成。七、注射劑生生產(chǎn)工藝技術(shù)術(shù)7.1注射劑7.2最終滅菌小容容量注射劑工工藝技術(shù)7.3原輔料的準(zhǔn)備備7.4注射容器的處處理7.5注射液的配制制與過濾7.6注射液的灌封封7.7滅菌與檢漏7.8注射劑的質(zhì)量量檢查7.9最終滅菌小容容量注射劑車車間潔凈區(qū)劃劃分及工藝設(shè)設(shè)計(jì)7.1注注射劑注射劑：注射劑是指專專供注入機(jī)體體的一種制劑劑，其中包括括滅菌藥物溶溶液、乳濁液液、混懸液及及臨用前配成成液體的無菌菌粉末等劑型型。注射劑由由藥物、溶劑劑、附加劑及及特制的容器器所組成，是是臨床應(yīng)用廣廣泛的劑型之之一，且是一一種不可替代代的臨床給藥藥途徑。注射射劑因其直接接注入體內(nèi)，，因此且有藥藥效迅速、作作用可靠等特特點(diǎn)，特別適適合于不宜口口服的藥物以以及不宜口服服給藥的患者者，但其制造造過程復(fù)雜，，生產(chǎn)過程要要求的潔凈級級別高。注射射劑劑按按其其生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝特特點(diǎn)點(diǎn)、、生生產(chǎn)產(chǎn)過過程程分分為為最最終終滅滅菌菌的的小小容容量量注注射射劑劑、、最最終終滅滅菌菌的的大大容容量量注注射射劑劑、、注注射射用用無無菌菌分分裝裝粉粉針針劑劑和和凍凍干干粉粉針針劑劑。。7.2最終終滅滅菌菌小小容容量量注注射射劑劑工工藝藝技技術(shù)術(shù)最終終滅滅菌菌小小容容量量注注射射劑劑是是指指裝裝量量小小于于50ml，，采用用濕濕熱熱滅滅菌菌法法制制備備的的滅滅菌菌注注射射劑劑。。最最終終滅滅菌菌小小容容量量注注射射劑劑的的生生產(chǎn)產(chǎn)過過程程包包括括原原輔輔料料的的準(zhǔn)準(zhǔn)備備、、注注射射容容器器的的處處理理、、注注射射液液的的配配制制與與過過濾濾、、注注射射液液的的灌灌封封、、滅滅菌菌與與檢檢漏漏、、質(zhì)質(zhì)量量檢檢查查、、印印字字包包裝裝等等步步驟驟。。7.3原原輔輔料料的的準(zhǔn)準(zhǔn)備備原輔輔料料的的準(zhǔn)準(zhǔn)備備：：注注射射用用的的原原料料、、必必須須符符合合《《中中國國藥藥典典》》所所規(guī)規(guī)定定的的各各項(xiàng)項(xiàng)雜雜質(zhì)質(zhì)檢檢查查與與含含量量限限度度。。注注射射用用水水及及其其他他注注射射用用溶溶劑劑均均應(yīng)應(yīng)符符合合《《中中國國藥藥典典》》的的有有關(guān)關(guān)規(guī)規(guī)定定。。7.4注射射容容器器的的處處理理最終終滅滅菌菌小小容容量量注注射射劑劑所所用用的的容容器器通通常常為為曲曲徑徑易易折折安安瓿瓿，，由由硬硬質(zhì)質(zhì)中中性性玻玻璃璃制制成成。。安安瓿瓿在在使使用用前前需需要要進(jìn)進(jìn)行行檢檢查查，，包包括括外外觀觀、、尺尺寸寸、、應(yīng)應(yīng)力力、、清清潔潔度度等等物物理理檢檢查查和和耐耐酸酸、、耐耐堿堿等等化化學(xué)學(xué)檢檢查查。。檢檢查查合合格格的的安安瓿瓿需需要要切切割割、、圓圓口口及及洗洗滌滌。。安瓿瓿的的洗洗滌滌干干燥燥滅滅菌菌設(shè)設(shè)備備：：安瓿瓿是是盛盛放放無無菌菌純純凈凈藥藥液液的的容容器器。。安安瓿瓿內(nèi)內(nèi)不不允允許許沾沾帶帶微微生生物物及及不不溶溶性性的的塵塵埃埃顆顆粒粒，，因因此此在在