CYTOKINE細胞因子CYTOKINE細胞因子1

主要內容細胞因子及其受體概述細胞因子作用的共同特點細胞因子的生物學作用及其機制細胞因子與臨床主要內容2一、概念細胞因子（cytokine,CK)乃細胞分泌的具有生物活性的小分子多肽物質的統(tǒng)稱。細胞因子在免疫細胞分化發(fā)育、免疫調節(jié)、炎癥反應、造血功能中均發(fā)揮重要作用，并參與人體多種生理和病理過程的發(fā)生和發(fā)展。目前，已發(fā)現(xiàn)200余種人類細胞因子。細胞因子及其受體概述一、概念細胞因子及其受體概述3二、細胞因子的分類

（一）按產生CK的細胞類型分類1.淋巴因子（lymphokine）:IL-2\3\4\5\62.單核因子（monokine）:IL-1\6\8、TNF-α3.其他細胞產生的CK:EPO二、細胞因子的分類4(二)按CK作用的靶細胞類型分類白細胞介素（interleukin，IL）干擾素（interferon，IFN）腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）生長因子（growthfactor，GF）(二)按CK作用的靶細胞類型分類5白細胞介素（interleukin，IL）自上世紀80年代起，鑒于陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的多數(shù)細胞因子均來源于白細胞，并介導白細胞間的相互作用，故將它們統(tǒng)稱為白細胞（間）介素。目前已證實，白細胞以外的其他某些細胞也可產生IL，但仍沿用此命名。迄今已發(fā)現(xiàn)IL-1～IL-33。白細胞介素（interleukin，IL）6干擾素（interferon，IFN）

IFN具有干擾病毒復制的作用，故得名。根據(jù)干擾素的來源、生物學性質及活性，可將其分為IFN-α、IFN-β和IFN-γ。

干擾素（interferon，IFN）7IFN-α：主要由單核/巨噬細胞（及B細胞、成纖維細胞）產生，至少有15個成員；IFN-β主要由成纖維細胞產生。二者又稱I型干擾素，其主要功能是抑制病毒復制。IFN-γ又稱Ⅱ型干擾素：主要由活化的T細胞和NK細胞產生，其主要功能是免疫調節(jié)。IFN-α：主要由單核/巨噬細胞（及B細胞、成纖維細胞）產8主要的生物學活性：

抑制病毒復制、抑制多種細胞增殖、激活巨噬細胞、促進多種細胞表達MHC抗原、促進Th1細胞分化、參與炎癥反應參與免疫調節(jié)及抗腫瘤等。主要的生物學活性：9

腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）

此因子由于其在體內外均可直接殺傷腫瘤細胞而得名。其家族成員約有30個。腫瘤壞死因子10TNF-α：主要由單核/巨噬細胞及其他多種細胞產生，TNF-β：又稱為淋巴毒素（lymphotoxin，LT），主要由淋巴細胞、NK細胞等產生。TNF-α：主要由單核/巨噬細胞及其他多種細胞產生，TNF-11

具有極為廣泛的生物學活性：

參與免疫應答、抗腫瘤、介導炎癥反應、參與內毒素休克、引起惡液質等。具有極為廣泛的生物學活性：12

集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）最早發(fā)現(xiàn)此類因子能刺激造血前體細胞在半固體培養(yǎng)基中形成相應細胞集落，故得名，它們是一組在體內外均可選擇性刺激造血祖細胞增殖、分化并形成某一譜系細胞集落的細胞因子。集落刺激因子13包括macrophage-CSF（M-CSF）、granulocyte-CSF（G-CSF）和GM-CSF、erythropoietin（EPO）。此外，IL-3可刺激多譜系細胞集落形成，又稱為multi-CSF；stemcellfactor（SCF）可刺激干細胞分化為不同譜系血細胞。包括macrophage-CSF（M-CSF）14

生長因子（growthfactor，GF）

GF乃一類可介導不同類型細胞生長和分化的細胞因子，包括：生長因子15transforminggrowthfactor-β（TGF-β）、nervegrowthfactor（NGF）、epithelialgrowthfactor（EGF）、fibroblastgrowthfactor（FGF）、platelet-derivedgrowthfactor（PDGF）、vascularendothelialcellgrowthfactor（VEGF）等。其中TGF-β具有強免疫抑制作用，在細胞因子網(wǎng)絡中發(fā)揮重要的下調免疫應答的作用。某些腫瘤細胞可分泌TGF-β，可能與腫瘤細胞的免疫逃逸有關。

transforminggrowthfactor-β（16趨化因子（chemokine）

乃一類對不同靶細胞具有趨化效應的細胞因子家族，已發(fā)現(xiàn)60余個成員。該家族成員依據(jù)其分子N端半胱氨酸的數(shù)目及排列方式，可分為CC、CXC、C、CX3C四個亞家族。趨化因子（chemokine）17CXC亞家族（如IL-8）主要對中性粒細胞具有趨化和激活作用。

CXC亞家族（如IL-8）主要對中性粒細胞具18CC亞家族：如單核細胞趨化蛋白（monocytechemoattractantprotei，MCP）和RANTES（reduceduponactivationnormalTexpressionandsecretion），主要對中性粒細胞以外的白細胞，尤其是單核/巨噬細胞具有趨化和激活作用。CC亞家族：19C亞家族（如lymphotactin）對淋巴細胞有趨化作用。CX3C家族，以fractalkine為代表，對T細胞、單核細胞等有趨化作用。

C亞家族（如lymphotactin）對淋巴20三、細胞因子受體（CKR）

細胞因子的重要生物學特征之一是其須與相應受體結合才能發(fā)揮生物學作用。細胞因子受體主要表達于細胞表面。某些情況下（尤其受強免疫原性物質刺激），許多種類的細胞因子受體可從膜表面脫落，成為可溶性分子。這些游離形式的可溶性細胞因子受體（solublecytokinereceptor）可與膜型受體競爭，從而負向調節(jié)相應細胞因子的生物學作用。三、細胞因子受體（CKR）21*CKR分類：

細胞因子受體主要根據(jù)其胞外區(qū)氨基酸序列的同源性和結構特點分為5個家族。1．I型細胞因子受體家族,包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、G-CSF、GM-CSF等的受體。其胞外區(qū)均含約200個的同源區(qū)，有4個保守的半胱氨酸和WSXWS基序。

*CKR分類：22*CKR分類：2．II型細胞因子受體家族,包括所有類型IFN和IL-10等的受體。其胞外區(qū)含4個保守的半胱氨酸，但無WSXWS基序。*CKR分類：23*CKR分類：3．免疫球蛋白超家族,包括IL-1、IL-6、M-CSF、SCF等的受體。其胞外區(qū)含1個或多個Ig樣結構域。*CKR分類：24*CKR分類：4．TNF受體家族,包括TNFR及其他重要的膜分子如CD40及死亡受體Fas、DR4、DR5等。其胞外區(qū)含若干個由約40個氨基酸組成的區(qū)域，每個區(qū)域含4～6個半胱氨酸。*CKR分類：25*CKR分類：

5．趨化因子受體家族，其跨膜區(qū)重復7次穿膜。

*CKR分類：26CK細胞解說課件27細胞因子受體的公有亞基I型和II型細胞因子受體家族的多數(shù)成員由2個或2個以上亞單位組成，其中一個為細胞因子特異性結合亞單位，也稱私有鏈(privatechain);另一個為信號轉導亞單位，參與信號轉導，常為若干種細胞因子受體共同使用，也稱公有鏈(commonchain)。細胞因子受體的公有亞基I型和II型細胞因子受體家族的多數(shù)成員28CK細胞解說課件29(一)理化特性

*屬低分子量（6~60kD）的多肽或糖蛋白*以單體、雙體或三聚體存在*可分為分泌型和跨膜型

細胞因子的共同特性(一)理化特性細胞因子的共同特性30(二)產生與分泌特點

*多細胞來源，主要由激活的T細胞等產生；*分泌是短暫的自限過程。(二)產生與分泌特點31(三)生物學作用特點

作用的多樣性作用的高效性作用的局部性作用的短暫性作用的復雜性

(三)生物學作用特點32CK細胞解說課件33CK細胞解說課件34作用的短暫性細胞因子通常并非預先合成，儲存在細胞內，而是刺激因子作用于細胞后，激活細胞因子基因，經轉錄、翻譯、加工后分泌至胞外。上述過程具有短暫性和自我調控的特點。另外，細胞因子的半衰期十分短暫。作用的短暫性細胞因子通常并非預先合成，儲存在細胞內，而是刺激35作用的復雜性

1．交叉性（或重疊性）不同的細胞因子受體可具有公有鏈，故不同細胞因子可能顯示相同或相似的生物學作用。2．雙向性特定的細胞因子，在不同微環(huán)境中或作用的靶細胞不同，可能顯示完全相反的生物學效應。3．網(wǎng)絡性網(wǎng)絡性具體表現(xiàn)為：同一種細胞因子可由多種細胞產生；一種細胞可產生多種細胞因子；不同細胞因子對同一細胞的作用可表現(xiàn)為相互協(xié)同或拮抗；某些細胞因子可誘導或抑制其他細胞因子的產生；細胞因子可調節(jié)本身及其他細胞因子受體表達。作用的復雜性1．36細胞因子的抑制性調節(jié)

（1）天然細胞因子受體拮抗物（2）可溶性細胞因子受體（3）具有負向調節(jié)作用的細胞因子如IL-4、IL-10、IL-11、TGF-β等。（4）假受體（decoyreceptor）：某些細胞膜表面可表達細胞因子結合分子，其與細胞因子結合后并不啟動胞內信號轉導，即不引發(fā)細胞應答。細胞因子的抑制性調節(jié)37

細胞因子的生物學作用及其機制

細胞因子的生物學作用及其機制38細胞因子的生物學作用

（一）參與免疫細胞的分化和發(fā)育（二）參與免疫應答和免疫調節(jié)（三）介導天然免疫和炎癥反應（四）決定免疫應答類型（五）其他細胞因子的生物學作用39參與免疫細胞的分化和發(fā)育參與免疫細胞的分化和發(fā)育40參與免疫細胞的分化和發(fā)育此外，T細胞與B細胞的分化與成熟；IL4、GM-CSF誘導單核細胞分化為DC；IFN-γ促進Th0分化為Th1，IL4促進Th0分化為Th2。參與免疫細胞的分化和發(fā)育此外，41參與免疫應答與免疫調節(jié)IFN-γ誘導APC表達MHC分子，促進抗原遞呈；IL1,2,4,5,6等分別促進T/B細胞活化、增殖、分化；Th1產生IL2IFN-γTNF-β參與細胞免疫，Th2產生IL4,5,6,10等，參與體液免疫；多數(shù)CK具有正向免疫調節(jié)作用，某些CK如IL10TGF-β則發(fā)揮負調節(jié)效應。參與免疫應答與免疫調節(jié)IFN-γ誘導APC表達MHC分子，促42

T細胞亞群與細胞因子T細胞亞群與細胞因子43CK細胞解說課件44介導天然免疫和炎癥反應IL2,12,15可激活NK細胞殺傷病毒感染細胞；IL1,TNF,IFN-γ可激活單核巨噬細胞，增強其吞噬殺傷功能；IL1,6,TNF-α,IFN-γ促進肝細胞合成多種急性期蛋白，促進對病原體的清除；某些細胞因子可直接發(fā)揮效應，如IFN抑制病毒復制，TNF殺傷腫瘤細胞；某些細胞因子稱為促炎細胞因子，如IL1,IL6,TNF,IFN-γ和趨化因子等。IL1,IL6,TNF-α可引起發(fā)熱，屬于內源性致熱源。介導天然免疫和炎癥反應IL2,12,15可激活NK細胞殺傷病45二、細胞因子的效應機制①CK+CKR誘導酪氨酸激酶等激活，啟動信號轉導途徑MAP激酶途徑、PI-3激酶途徑、STAT途徑、死亡信號傳導途徑等）。二、細胞因子的效應機制46②胞內信息分子所轉導的信號使轉錄因子激活，后者轉入細胞核內，與特異性基因序列結合，啟動基因轉錄，促進或調節(jié)相應效應分子的合成，最終引起細胞應答，并顯示廣泛的生物學效應。②胞內信息分子所轉導的信號使轉錄因子激活，后者轉入細胞核內，47CK細胞解說課件48細胞因子與臨床

細胞因子與疾病的發(fā)生（一）細菌內毒素性休克：IL1，TNF-α（二）淋巴樣及髓樣腫瘤：骨髓瘤--IL-6細胞因子與臨床

細胞因子與疾病的發(fā)生49（三）免疫相關性疾病

1．器官移植排斥反應2．免疫缺陷病：IL-2Rγ

3．超敏反應：IL4,5,6促進IgE產生，IFN-γ抑制其促進作用4．自身免疫病：IFN-γ促進MHCⅡ表達（三）免疫相關性疾病50細胞因子與疾病的診斷*疾病的輔助診斷（類風濕性關節(jié)炎）*判斷疾病的預后（感染性疾病）*監(jiān)測機體免疫功能狀態(tài)、治療效果和病情細胞因子與疾病的診斷51細胞因子與疾病的治療

細胞因子補充/添加療法,如IFN,GM-CSF細胞因子阻斷/拮抗療法，如抗TNF，抗IL2R細胞因子與疾病的預防細胞因子與疾病的治療52CK細胞解說課件53存在問題：

細胞因子半壽期較短，且全身給藥難以達到局部的高濃度；細胞因子具有廣泛生物學活性并可在體內顯示網(wǎng)絡性效應，從而可能引發(fā)難以預料的副作用。目前，研制有效及安全的新型細胞因子治療藥物是基礎與臨床醫(yī)學家的共同目標。存在問題：54CYTOKINE細胞因子CYTOKINE細胞因子55

主要內容細胞因子及其受體概述細胞因子作用的共同特點細胞因子的生物學作用及其機制細胞因子與臨床主要內容56一、概念細胞因子（cytokine,CK)乃細胞分泌的具有生物活性的小分子多肽物質的統(tǒng)稱。細胞因子在免疫細胞分化發(fā)育、免疫調節(jié)、炎癥反應、造血功能中均發(fā)揮重要作用，并參與人體多種生理和病理過程的發(fā)生和發(fā)展。目前，已發(fā)現(xiàn)200余種人類細胞因子。細胞因子及其受體概述一、概念細胞因子及其受體概述57二、細胞因子的分類

（一）按產生CK的細胞類型分類1.淋巴因子（lymphokine）:IL-2\3\4\5\62.單核因子（monokine）:IL-1\6\8、TNF-α3.其他細胞產生的CK:EPO二、細胞因子的分類58(二)按CK作用的靶細胞類型分類白細胞介素（interleukin，IL）干擾素（interferon，IFN）腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）生長因子（growthfactor，GF）(二)按CK作用的靶細胞類型分類59白細胞介素（interleukin，IL）自上世紀80年代起，鑒于陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的多數(shù)細胞因子均來源于白細胞，并介導白細胞間的相互作用，故將它們統(tǒng)稱為白細胞（間）介素。目前已證實，白細胞以外的其他某些細胞也可產生IL，但仍沿用此命名。迄今已發(fā)現(xiàn)IL-1～IL-33。白細胞介素（interleukin，IL）60干擾素（interferon，IFN）

IFN具有干擾病毒復制的作用，故得名。根據(jù)干擾素的來源、生物學性質及活性，可將其分為IFN-α、IFN-β和IFN-γ。

干擾素（interferon，IFN）61IFN-α：主要由單核/巨噬細胞（及B細胞、成纖維細胞）產生，至少有15個成員；IFN-β主要由成纖維細胞產生。二者又稱I型干擾素，其主要功能是抑制病毒復制。IFN-γ又稱Ⅱ型干擾素：主要由活化的T細胞和NK細胞產生，其主要功能是免疫調節(jié)。IFN-α：主要由單核/巨噬細胞（及B細胞、成纖維細胞）產62主要的生物學活性：

抑制病毒復制、抑制多種細胞增殖、激活巨噬細胞、促進多種細胞表達MHC抗原、促進Th1細胞分化、參與炎癥反應參與免疫調節(jié)及抗腫瘤等。主要的生物學活性：63

腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）

此因子由于其在體內外均可直接殺傷腫瘤細胞而得名。其家族成員約有30個。腫瘤壞死因子64TNF-α：主要由單核/巨噬細胞及其他多種細胞產生，TNF-β：又稱為淋巴毒素（lymphotoxin，LT），主要由淋巴細胞、NK細胞等產生。TNF-α：主要由單核/巨噬細胞及其他多種細胞產生，TNF-65

具有極為廣泛的生物學活性：

參與免疫應答、抗腫瘤、介導炎癥反應、參與內毒素休克、引起惡液質等。具有極為廣泛的生物學活性：66

集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）最早發(fā)現(xiàn)此類因子能刺激造血前體細胞在半固體培養(yǎng)基中形成相應細胞集落，故得名，它們是一組在體內外均可選擇性刺激造血祖細胞增殖、分化并形成某一譜系細胞集落的細胞因子。集落刺激因子67包括macrophage-CSF（M-CSF）、granulocyte-CSF（G-CSF）和GM-CSF、erythropoietin（EPO）。此外，IL-3可刺激多譜系細胞集落形成，又稱為multi-CSF；stemcellfactor（SCF）可刺激干細胞分化為不同譜系血細胞。包括macrophage-CSF（M-CSF）68

生長因子（growthfactor，GF）

GF乃一類可介導不同類型細胞生長和分化的細胞因子，包括：生長因子69transforminggrowthfactor-β（TGF-β）、nervegrowthfactor（NGF）、epithelialgrowthfactor（EGF）、fibroblastgrowthfactor（FGF）、platelet-derivedgrowthfactor（PDGF）、vascularendothelialcellgrowthfactor（VEGF）等。其中TGF-β具有強免疫抑制作用，在細胞因子網(wǎng)絡中發(fā)揮重要的下調免疫應答的作用。某些腫瘤細胞可分泌TGF-β，可能與腫瘤細胞的免疫逃逸有關。

transforminggrowthfactor-β（70趨化因子（chemokine）

乃一類對不同靶細胞具有趨化效應的細胞因子家族，已發(fā)現(xiàn)60余個成員。該家族成員依據(jù)其分子N端半胱氨酸的數(shù)目及排列方式，可分為CC、CXC、C、CX3C四個亞家族。趨化因子（chemokine）71CXC亞家族（如IL-8）主要對中性粒細胞具有趨化和激活作用。

CXC亞家族（如IL-8）主要對中性粒細胞具72CC亞家族：如單核細胞趨化蛋白（monocytechemoattractantprotei，MCP）和RANTES（reduceduponactivationnormalTexpressionandsecretion），主要對中性粒細胞以外的白細胞，尤其是單核/巨噬細胞具有趨化和激活作用。CC亞家族：73C亞家族（如lymphotactin）對淋巴細胞有趨化作用。CX3C家族，以fractalkine為代表，對T細胞、單核細胞等有趨化作用。

C亞家族（如lymphotactin）對淋巴74三、細胞因子受體（CKR）

細胞因子的重要生物學特征之一是其須與相應受體結合才能發(fā)揮生物學作用。細胞因子受體主要表達于細胞表面。某些情況下（尤其受強免疫原性物質刺激），許多種類的細胞因子受體可從膜表面脫落，成為可溶性分子。這些游離形式的可溶性細胞因子受體（solublecytokinereceptor）可與膜型受體競爭，從而負向調節(jié)相應細胞因子的生物學作用。三、細胞因子受體（CKR）75*CKR分類：

細胞因子受體主要根據(jù)其胞外區(qū)氨基酸序列的同源性和結構特點分為5個家族。1．I型細胞因子受體家族,包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、G-CSF、GM-CSF等的受體。其胞外區(qū)均含約200個的同源區(qū)，有4個保守的半胱氨酸和WSXWS基序。

*CKR分類：76*CKR分類：2．II型細胞因子受體家族,包括所有類型IFN和IL-10等的受體。其胞外區(qū)含4個保守的半胱氨酸，但無WSXWS基序。*CKR分類：77*CKR分類：3．免疫球蛋白超家族,包括IL-1、IL-6、M-CSF、SCF等的受體。其胞外區(qū)含1個或多個Ig樣結構域。*CKR分類：78*CKR分類：4．TNF受體家族,包括TNFR及其他重要的膜分子如CD40及死亡受體Fas、DR4、DR5等。其胞外區(qū)含若干個由約40個氨基酸組成的區(qū)域，每個區(qū)域含4～6個半胱氨酸。*CKR分類：79*CKR分類：

5．趨化因子受體家族，其跨膜區(qū)重復7次穿膜。

*CKR分類：80CK細胞解說課件81細胞因子受體的公有亞基I型和II型細胞因子受體家族的多數(shù)成員由2個或2個以上亞單位組成，其中一個為細胞因子特異性結合亞單位，也稱私有鏈(privatechain);另一個為信號轉導亞單位，參與信號轉導，常為若干種細胞因子受體共同使用，也稱公有鏈(commonchain)。細胞因子受體的公有亞基I型和II型細胞因子受體家族的多數(shù)成員82CK細胞解說課件83(一)理化特性

*屬低分子量（6~60kD）的多肽或糖蛋白*以單體、雙體或三聚體存在*可分為分泌型和跨膜型

細胞因子的共同特性(一)理化特性細胞因子的共同特性84(二)產生與分泌特點

*多細胞來源，主要由激活的T細胞等產生；*分泌是短暫的自限過程。(二)產生與分泌特點85(三)生物學作用特點

作用的多樣性作用的高效性作用的局部性作用的短暫性作用的復雜性

(三)生物學作用特點86CK細胞解說課件87CK細胞解說課件88作用的短暫性細胞因子通常并非預先合成，儲存在細胞內，而是刺激因子作用于細胞后，激活細胞因子基因，經轉錄、翻譯、加工后分泌至胞外。上述過程具有短暫性和自我調控的特點。另外，細胞因子的半衰期十分短暫。作用的短暫性細胞因子通常并非預先合成，儲存在細胞內，而是刺激89作用的復雜性

1．交叉性（或重疊性）不同的細胞因子受體可具有公有鏈，故不同細胞因子可能顯示相同或相似的生物學作用。2．雙向性特定的細胞因子，在不同微環(huán)境中或作用的靶細胞不同，可能顯示完全相反的生物學效應。3．網(wǎng)絡性網(wǎng)絡性具體表現(xiàn)為：同一種細胞因子可由多種細胞產生；一種細胞可產生多種細胞因子；不同細胞因子對同一細胞的作用可表現(xiàn)為相互協(xié)同或拮抗；某些細胞因子可誘導或抑制其他細胞因子的產生；細胞因子可調節(jié)本身及其他細胞因子受體表達。作用的復雜性1．90細胞因子的抑制性調節(jié)

（1）天然細胞因子受體拮抗物（2）可溶性細胞因子受體（3）具有負向調節(jié)作用的細胞因子如IL-4、IL-10、IL-11、TGF-β等。（4）假受體（decoyreceptor）：某些細胞膜表面可表達細胞因子結合分子，其與細胞因子結合后并不啟動胞內信號轉導，即不引發(fā)細胞應答。細胞因子的抑制性調節(jié)91

細胞因子的生物學作用及其機制

細胞因子的生物學作用及其機制92細胞因子的生物學作用

（一）參與免疫細胞的分化和發(fā)育（二）參與免疫應答和免疫調節(jié)（三）介導天然免疫和炎癥反應（四）決定免疫應答類型（五）其他細胞因子的生物學作用93參與免疫細胞的分化和發(fā)育參與免疫細胞的分化和發(fā)育94參與免疫細胞的分化和發(fā)育此外，T細胞與B細胞的分化與成熟；IL4、GM-CSF誘導單核細胞分化為DC；IFN-γ促進Th0分化為Th1，IL4促進Th0分化為Th2。參與免疫細胞的分化和發(fā)育此外，95參與免疫應答與免疫調節(jié)IFN-γ誘導APC表達MHC分子，促進抗原遞呈；IL1,2,4,5,6等分別促進T/B細胞活化、增殖、分化；Th1產生IL2IFN-γTNF-β參與細胞免疫，Th2