2015藥物性肝損傷指南解讀臨床藥學(xué)室2015藥物性肝損傷指南解讀臨床藥學(xué)室內(nèi)容一、概念二、流行病學(xué)三、發(fā)病機制四、DILI的病理分類五、DILI的臨床分型和表現(xiàn)六、實驗室、影像和病理檢查七、診斷和鑒別診斷八、治療2內(nèi)容一、概念2概念藥物性肝損傷（DILI）

是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。3概念藥物性肝損傷（DILI）3流行病學(xué)4法國DILI年發(fā)病率約為13.9/100000冰島DILI年發(fā)病率約為19.1/100000我國急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%流行病學(xué)4法國DILI年發(fā)病率約為13.9/100引起DILI的藥物5藥物比例（%）傳統(tǒng)中藥23抗感染藥17.6抗腫瘤藥15激素類藥

14心血管藥10NSAIDs8.7免疫抑制劑4.7鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物2.6

中草(成)藥所致DILl以中成藥常見，單一用藥以雷公藤及土三七多見；抗腫瘤藥物所致DILl多以化療聯(lián)合用藥多見。兩類文獻(xiàn)中，中草(成)藥和保健品引起的DILl均在20％左右，單獨報道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子。引起DILI的藥物5藥物比例（%）傳統(tǒng)中藥23抗感染藥17.

NSAIDs肝毒性對乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損；

＞5g肝損發(fā)生率很?。?/p>

＞10g引起肝功能衰竭；藥物名稱發(fā)生頻率主要病變毒性機制潛伏期 對乙酰氨基酚劑量相關(guān)壞死直接毒作用1～3天阿司匹林劑量相關(guān)壞死（局灶）直接毒作用數(shù)周雙氯芬酸少見 壞死免疫易感性數(shù)周~數(shù)月布洛芬罕見壞死 免疫易感性1～5周萘普生 罕見 壞死？1～5周NSAIDs肝毒性對乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損；

引起肝損的常見中藥菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉、天花粉、斑蝥、合歡皮、鉛丹、葛根素、黃藥子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黃、黃芪、柴胡、獨活等壯骨關(guān)節(jié)丸、大小柴胡湯、復(fù)方青黛丸、牛黃解毒片、克銀丸、白癜風(fēng)膠囊、昆明山海棠片、腸清茶等菊科的千里光屬、澤蘭屬、菊三七屬和蜂斗菜屬；紫草科的所有屬；豆科的豬屎豆屬和野百合屬；蘭科的羊耳蒜屬；引起肝損的常見中藥菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉危險因素危險因素宿主因素遺傳因素非遺傳因素藥物因素化學(xué)性質(zhì)、相互作用環(huán)境因素飲酒8危險因素危險因素宿主因素遺傳因素非遺傳因素藥物因素化學(xué)性質(zhì)、發(fā)病機制9高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化）第二相反應(yīng)（結(jié)合）脂溶性藥物水溶性代謝產(chǎn)物P450細(xì)胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）發(fā)病機制9高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化）第二相反應(yīng)（結(jié)合）發(fā)病機制10藥物毒性代謝物肝損害（固有型肝毒性）藥物直接肝毒性藥物間接肝毒性藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化肝毒性藥物（特異質(zhì)型肝毒性）超敏反應(yīng)代謝特異質(zhì)性肝免疫損傷毒性損傷發(fā)病機制10藥物毒性代謝物發(fā)病機制固有型肝毒性特點：短期內(nèi)（數(shù)日）引起急性肝損害劑量相關(guān)個體敏感性無關(guān)復(fù)制成動物模型11發(fā)病機制固有型肝毒性特點：11發(fā)病機制固有型釋出酶類藥物大分子蛋白共價結(jié)合肝細(xì)胞P450親電子基團自由基氧自由基（O2）

膜破壞

釋出溶酶體酶損害肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能Ca++自穩(wěn)機制膜泵系統(tǒng)線粒體細(xì)胞骨架破壞細(xì)胞死亡發(fā)病機制固有型釋出酶類藥物大分子蛋白共價結(jié)合肝細(xì)胞P450損發(fā)病機制13特異質(zhì)型肝毒性特點：劑量無關(guān)個體敏感性有關(guān)很難復(fù)制模型引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月）僅在少數(shù)患者產(chǎn)生肝損傷發(fā)病機制13特異質(zhì)型肝毒性特點：發(fā)病機制特異質(zhì)型氯烷異煙肼苯妥英鈉阿奇霉素氯丙嗪特定個體形成藥物代謝酶活性↑→毒性代謝物常伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹、酸性細(xì)胞↑→（過敏機制）結(jié)合肝細(xì)胞表面大分子物質(zhì)抗體→新抗原→損傷肝細(xì)胞14發(fā)病機制特異質(zhì)型14病理不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時；停藥后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化；停藥1~3個月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低；懷疑慢性ＤＩＬＩ或伴有其他慢性肝病時；長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。15病理不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時；1516/all/info-progress/show-42105_35.html16/all/i

DILI的臨床分型和表現(xiàn)17病程：急性DILI和慢性DILI發(fā)病機制：固有型和特異質(zhì)型受損靶細(xì)胞類型分類肝損類型ALT或ALPALT/ALP肝細(xì)胞型僅有ALT>正常上限2倍

或

R

≥5膽汁瘀積型僅有ALP>正常上限2倍

或

R

≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍

和

R

2~5肝血管損傷型————

DILI的臨床分型和表現(xiàn)17病程：急性DIL臨床表現(xiàn)急性DILI

臨床表現(xiàn)通常無特異性潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達(dá)數(shù)月多數(shù)患者可無明顯癥狀血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等少數(shù)患者發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或SALF18臨床表現(xiàn)急性DILI18慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。19臨床表現(xiàn)慢性DILI19臨床表現(xiàn)實驗室、影像和病理檢查實驗室檢查ALT、ALP、GGT、Tbil、INR影像超聲、CT、MRI、ERCP病理檢查新的生物標(biāo)志物細(xì)胞凋亡相關(guān)的BM、細(xì)胞壞死相關(guān)的BM、線粒體特異性BM、與免疫應(yīng)答相關(guān)的BM、反映膽汁淤積的BM、與藥物代謝相關(guān)的BM等20實驗室、影像和病理檢查實驗室檢查20診斷和鑒別診斷21診斷難點：發(fā)病時間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽所謂病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷成立必須同時具備以下三點：

1.用藥史；

2.肝損傷；

3.藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系。診斷和鑒別診斷21診斷難點：診斷要點需注意排除其他病因所致肝損傷當(dāng)有基礎(chǔ)肝病存在時，疊加的DILI易被誤認(rèn)為原有肝病的發(fā)作或加重，需注意鑒別；當(dāng)有多種病因存在時，更難診斷DIL22診斷要點需注意排除其他病因所致肝損傷22因果關(guān)系評估方案23因果關(guān)系評估方案23診斷流程24診斷流程24治療基本治療原則：

1.及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；

2.應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；

3.根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?.ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。25治療基本治療原則：25停藥最為重要的治療措施(1A)約95%患者可自行改善甚至痊愈少數(shù)發(fā)展為慢性極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF26停藥最為重要的治療措施(1A)26停藥原則出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用藥物(1B)（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔

吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒

細(xì)胞增多（＞5％）27停藥原則出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用藥物(1B)27藥物治療28治療藥物作用機制N-乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基雙環(huán)醇誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶活性甘草酸制劑控制肝臟炎癥異甘草酸鎂抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜熊去氧膽酸*促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運，促進(jìn)膽石溶解和排出水飛薊素解毒，保護(hù)和穩(wěn)定肝細(xì)胞膜腺甘蛋氨酸解毒，促進(jìn)膽汁分泌糖皮質(zhì)激素抗過敏、免疫抑制低分子肝素抗凝藥物治療28治療藥物作用機制N-乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自N-乙酰半胱氨酸APAP引起的固有型DILI(1A)早期ALF患者(1A)糖皮質(zhì)激素超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能(1B)29N-乙酰半胱氨酸29異甘草酸鎂ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI(1A)雙環(huán)醇、甘草酸制劑、水飛薊素

輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI(2B)熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸膽汁淤積型DILI(2B)低分子肝素SOS/VOD早期應(yīng)用30異甘草酸鎂30DILI的預(yù)后急性DILI預(yù)后良好；慢性DILI好于非藥物性慢性肝損傷；膽汁淤積型DILI停藥3個月～3年恢復(fù)；少數(shù)患者預(yù)后不良；藥物性ALF/SALF病死率高。31DILI的預(yù)后急性DILI預(yù)后良好；31Hy’s定律32藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸是一種嚴(yán)重的病變，死亡率是10%～50%。其血清生化檢測征象是用藥后血清ALT水平高于正常值上限3倍和總膽紅素高于正常上限2倍，而血清堿性磷酸酶正常美國FDA按此定律監(jiān)測判定藥物肝毒性(藥物警戒定律)他索沙坦、地來洛爾HymanZimmerman1917-1999Hy’s定律32藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸是一種嚴(yán)重的病變，死預(yù)防嚴(yán)格按病情需要合理選擇藥物種類、劑量和療程用藥期間定期進(jìn)行肝臟生化監(jiān)測加強患者的用藥教育消除TCM-NM-HP-DS無毒的錯誤認(rèn)識33預(yù)防嚴(yán)格按病情需要合理選擇藥物種類、劑量和療程33小結(jié)1、藥物性肝損傷是臨床常見的肝病；2、藥物性肝損傷的機制有藥物的固有型和特異質(zhì)型肝毒性；3、藥物性肝損傷的治療主要是停藥和保肝治療；4、根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?、34小結(jié)1、藥物性肝損傷是臨床常見的肝?。?435謝謝！35謝謝！2015藥物性肝損傷指南解讀臨床藥學(xué)室2015藥物性肝損傷指南解讀臨床藥學(xué)室內(nèi)容一、概念二、流行病學(xué)三、發(fā)病機制四、DILI的病理分類五、DILI的臨床分型和表現(xiàn)六、實驗室、影像和病理檢查七、診斷和鑒別診斷八、治療37內(nèi)容一、概念2概念藥物性肝損傷（DILI）

是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。38概念藥物性肝損傷（DILI）3流行病學(xué)39法國DILI年發(fā)病率約為13.9/100000冰島DILI年發(fā)病率約為19.1/100000我國急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%流行病學(xué)4法國DILI年發(fā)病率約為13.9/100引起DILI的藥物40藥物比例（%）傳統(tǒng)中藥23抗感染藥17.6抗腫瘤藥15激素類藥

14心血管藥10NSAIDs8.7免疫抑制劑4.7鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物2.6

中草(成)藥所致DILl以中成藥常見，單一用藥以雷公藤及土三七多見；抗腫瘤藥物所致DILl多以化療聯(lián)合用藥多見。兩類文獻(xiàn)中，中草(成)藥和保健品引起的DILl均在20％左右，單獨報道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子。引起DILI的藥物5藥物比例（%）傳統(tǒng)中藥23抗感染藥17.

NSAIDs肝毒性對乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損；

＞5g肝損發(fā)生率很小；

＞10g引起肝功能衰竭；藥物名稱發(fā)生頻率主要病變毒性機制潛伏期 對乙酰氨基酚劑量相關(guān)壞死直接毒作用1～3天阿司匹林劑量相關(guān)壞死（局灶）直接毒作用數(shù)周雙氯芬酸少見 壞死免疫易感性數(shù)周~數(shù)月布洛芬罕見壞死 免疫易感性1～5周萘普生 罕見 壞死？1～5周NSAIDs肝毒性對乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損；

引起肝損的常見中藥菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉、天花粉、斑蝥、合歡皮、鉛丹、葛根素、黃藥子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黃、黃芪、柴胡、獨活等壯骨關(guān)節(jié)丸、大小柴胡湯、復(fù)方青黛丸、牛黃解毒片、克銀丸、白癜風(fēng)膠囊、昆明山海棠片、腸清茶等菊科的千里光屬、澤蘭屬、菊三七屬和蜂斗菜屬；紫草科的所有屬；豆科的豬屎豆屬和野百合屬；蘭科的羊耳蒜屬；引起肝損的常見中藥菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉危險因素危險因素宿主因素遺傳因素非遺傳因素藥物因素化學(xué)性質(zhì)、相互作用環(huán)境因素飲酒43危險因素危險因素宿主因素遺傳因素非遺傳因素藥物因素化學(xué)性質(zhì)、發(fā)病機制44高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化）第二相反應(yīng)（結(jié)合）脂溶性藥物水溶性代謝產(chǎn)物P450細(xì)胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）發(fā)病機制9高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化）第二相反應(yīng)（結(jié)合）發(fā)病機制45藥物毒性代謝物肝損害（固有型肝毒性）藥物直接肝毒性藥物間接肝毒性藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化肝毒性藥物（特異質(zhì)型肝毒性）超敏反應(yīng)代謝特異質(zhì)性肝免疫損傷毒性損傷發(fā)病機制10藥物毒性代謝物發(fā)病機制固有型肝毒性特點：短期內(nèi)（數(shù)日）引起急性肝損害劑量相關(guān)個體敏感性無關(guān)復(fù)制成動物模型46發(fā)病機制固有型肝毒性特點：11發(fā)病機制固有型釋出酶類藥物大分子蛋白共價結(jié)合肝細(xì)胞P450親電子基團自由基氧自由基（O2）

膜破壞

釋出溶酶體酶損害肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能Ca++自穩(wěn)機制膜泵系統(tǒng)線粒體細(xì)胞骨架破壞細(xì)胞死亡發(fā)病機制固有型釋出酶類藥物大分子蛋白共價結(jié)合肝細(xì)胞P450損發(fā)病機制48特異質(zhì)型肝毒性特點：劑量無關(guān)個體敏感性有關(guān)很難復(fù)制模型引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月）僅在少數(shù)患者產(chǎn)生肝損傷發(fā)病機制13特異質(zhì)型肝毒性特點：發(fā)病機制特異質(zhì)型氯烷異煙肼苯妥英鈉阿奇霉素氯丙嗪特定個體形成藥物代謝酶活性↑→毒性代謝物常伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹、酸性細(xì)胞↑→（過敏機制）結(jié)合肝細(xì)胞表面大分子物質(zhì)抗體→新抗原→損傷肝細(xì)胞49發(fā)病機制特異質(zhì)型14病理不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時；停藥后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化；停藥1~3個月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低；懷疑慢性ＤＩＬＩ或伴有其他慢性肝病時；長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。50病理不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時；1551/all/info-progress/show-42105_35.html16/all/i

DILI的臨床分型和表現(xiàn)52病程：急性DILI和慢性DILI發(fā)病機制：固有型和特異質(zhì)型受損靶細(xì)胞類型分類肝損類型ALT或ALPALT/ALP肝細(xì)胞型僅有ALT>正常上限2倍

或

R

≥5膽汁瘀積型僅有ALP>正常上限2倍

或

R

≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍

和

R

2~5肝血管損傷型————

DILI的臨床分型和表現(xiàn)17病程：急性DIL臨床表現(xiàn)急性DILI

臨床表現(xiàn)通常無特異性潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達(dá)數(shù)月多數(shù)患者可無明顯癥狀血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等少數(shù)患者發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或SALF53臨床表現(xiàn)急性DILI18慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。54臨床表現(xiàn)慢性DILI19臨床表現(xiàn)實驗室、影像和病理檢查實驗室檢查ALT、ALP、GGT、Tbil、INR影像超聲、CT、MRI、ERCP病理檢查新的生物標(biāo)志物細(xì)胞凋亡相關(guān)的BM、細(xì)胞壞死相關(guān)的BM、線粒體特異性BM、與免疫應(yīng)答相關(guān)的BM、反映膽汁淤積的BM、與藥物代謝相關(guān)的BM等55實驗室、影像和病理檢查實驗室檢查20診斷和鑒別診斷56診斷難點：發(fā)病時間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽所謂病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷成立必須同時具備以下三點：

1.用藥史；

2.肝損傷；

3.藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系。診斷和鑒別診斷21診斷難點：診斷要點需注意排除其他病因所致肝損傷當(dāng)有基礎(chǔ)肝病存在時，疊加的DILI易被誤認(rèn)為原有肝病的發(fā)作或加重，需注意鑒別；當(dāng)有多種病因存在時，更難診斷DIL57診斷要點需注意排除其他病因所致肝損傷22因果關(guān)系評估方案58因果關(guān)系評估方案23診斷流程59診斷流程24治療基本治療原則：

1.及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；

2.應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；

3.根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?.ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。60治療基本治療原則：25停藥最為重要的治療措施(1A)約95%患者可自行改善甚至痊愈少數(shù)發(fā)展為慢性極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF61停藥最為重要的治療措施(1A)26停藥原則出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用藥物(1B)（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔

吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒

細(xì)胞增多（＞5％）62停藥原則出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用藥物(1B)27藥物治療63治療藥物作用機制N-乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基雙環(huán)醇誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶活性甘草酸制劑控制肝臟炎癥異甘草酸鎂抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞