曲靖醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校教案至學(xué)年學(xué)期系部教研室（實驗室）課程名稱授課班級授課教師職稱使用教材教案編寫日期曲靖醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校教務(wù)處制

案（首頁）授課時間年—月_日星期節(jié)學(xué)時數(shù)授課章節(jié)第二十章一一抗生素一一大環(huán)內(nèi)脂類授課方式理論課口討論課口實踐課口習(xí)題課口其它口教學(xué)目的目標(biāo)）.掌握紅霉素類在抗菌作用，臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)等的特點。.熟悉林可霉素類抗菌作用，臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)等的特點。.了解紅霉素類的進(jìn)展和多肽類一般情況。教學(xué)重點難點紅霉素類的抗菌作用，不良反應(yīng)，與青霉素比較。教學(xué)方法理論教學(xué)：板書+講解教材參考文獻(xiàn)《藥理學(xué)》，周家茂，周麗玲主編，世界圖書出版公司，2009.

教學(xué)內(nèi)容板書或旁注一大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1概述大環(huán)內(nèi)酯類(macrolides^一類含有14、15和16元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的具有抗菌作用的抗生素。其療效肯定，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，常用做需氧G+菌、G-球菌和厭氧球菌等感染的首選藥，以及對-內(nèi)酰胺類抗生素過敏患者的替代品。第一代代表藥物紅霉素，第二代代表藥是阿奇霉素、羅紅霉素和克拉霉素，第三代代表藥有泰利霉素和喹紅霉素。2分類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：.14元大環(huán)內(nèi)酯類，包括紅霉素(erythromycin)、竹桃霉素(oleandomycin)、克拉霉素(clarithromycin)、羅紅霉素(roxithromycin)、地紅霉素(dirithromycin)、泰利霉素(telithromycin，替利霉素)和喹紅霉素(cethromycin)等。.15元大環(huán)內(nèi)酯類，包括阿奇霉素(azithromycin)。.16元大環(huán)內(nèi)酯類包括麥迪霉素(medecamycin)、乙酰麥迪霉素(acetylmedecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、乙酰吉他霉素(acetylkitasamycin)、交沙霉素(josamycin)、螺旋霉素(spiramycin)、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)、羅他霉素(rokitamycin)等。3抗菌作用及機制抗菌作用：抗菌譜較窄，第1代主要對大多數(shù)G+菌、厭氧球菌和部分G一菌有強大抗菌活性，對嗜肺軍團菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲、非典型分枝桿菌等也具有良好作用。對MRSA有一定抗菌活性。第2代增加和提高了對G-菌的抗菌活性。大環(huán)內(nèi)酯類通常為抑菌作用，高濃度時為殺菌作用。傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類和新大環(huán)內(nèi)酯類比較傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類新大環(huán)內(nèi)酯類G+菌，G-球菌，厭O2球菌，支原體、衣原體、軍團菌等有效。抗菌作用T胃酸不穩(wěn)定，口服吸收差。胃腸反應(yīng)多胃酸穩(wěn)定，生物利用度3組織內(nèi)藥物濃度3t1/2f胃腸反應(yīng)少作用機制:大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。其機制為不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基的靶位上，14元大環(huán)內(nèi)酯類阻斷肽酰基t-RNA移位，而16元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應(yīng)，選擇性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。林可霉素、克林霉素和氯霉素在細(xì)菌核糖體50S亞基上的結(jié)合點與大環(huán)內(nèi)酯類相同或相近，故合用時可能發(fā)生拮抗作用，也易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥。由于細(xì)菌核糖體為70S，由50S和30S亞基構(gòu)成，而哺乳動物核糖體為80S，由60S和40S亞基構(gòu)成，因此，對哺乳動物核糖體幾無影響。4耐藥機制細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生耐藥的方式主要有以下幾種：.產(chǎn)生滅活酶：包括酯酶(esterase)、磷酸化酶(phosphorylase)、甲基化酶(methylase)、葡萄糖酶(glycosidase)、乙酰轉(zhuǎn)移酶(acetyltransferase)和核苷轉(zhuǎn)移酶(nucleotidyltransferase)，使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙?；蚝塑栈Щ睢?靶位的結(jié)構(gòu)改變：細(xì)菌可以針對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生耐藥基因，由此合成一種甲基化酶，使核糖體的藥物結(jié)合部位甲基化而產(chǎn)生耐藥。.改變細(xì)胞滲透性：攝入減少——細(xì)菌可以使膜成分改變或出現(xiàn)新的成分，導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進(jìn)入菌體內(nèi)的量減少。外排增多一一某些細(xì)菌可以通過基因編碼產(chǎn)生外排泵，可以針對性的泵出大環(huán)內(nèi)酯。.染色體突變、耐藥質(zhì)粒獲得等。.多藥耐藥：如細(xì)菌可同時對大環(huán)內(nèi)酯類-林可霉素類-鏈陽菌素耐藥(macrolides-lincomycins-streptograminsresistance,乂匕5口)，簡稱MLS耐藥。5藥代動力學(xué).吸收紅霉素不耐酸，易被破壞，口服吸收少，故臨床一般服用其腸衣片或酯化物。新大環(huán)內(nèi)酯類不易被胃酸破壞，生物利用度提高，血藥濃度和組織細(xì)胞內(nèi)藥物濃度均增加。.分布大環(huán)內(nèi)酯類能廣泛分布到除腦脊液以外的各種體液和組織。.代謝紅霉素主要在肝臟代謝，并能通過與細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)相互反應(yīng)而抑制許多藥物的氧化。.排泄紅霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚積和分泌在膽汁中，部分藥物經(jīng)肝腸循環(huán)被重吸收?？死顾丶捌浯x產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。6常用藥物紅霉素【概述】紅霉素(erythromycin)在中性水溶液中穩(wěn)定。紅霉素對G+菌抗菌作用強，對部分G-菌高度敏感。對某些螺旋體、肺炎支原體、立克次體和螺桿菌也有抗菌作用，但效力不及青霉素，臨床常用于治療耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染和對青霉素過敏者，還用于上述敏感菌所致的各種感染，也能用于厭氧菌引起的口腔感染和肺炎支原體、肺炎衣原體、溶脲脲原體等非典型病原體所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)感染?！究咕V】G+菌，G-球菌作用與PG似(較弱)G-桿菌：百日咳、流感、布氏、軍團菌、空腸彎曲桿菌作用強。對螺旋體，肺炎支原體，沙眼衣原體，立克次氏等有效?！九R床應(yīng)用】1、白喉帶菌；支原體肺炎；沙眼衣原體致嬰兒肺炎，結(jié)腸炎；彎曲桿菌致敗血癥，腸炎及軍團病的首選藥。2、耐PG的金葡及PG過敏者作為PG替代藥?！静涣挤磻?yīng)】主要為胃腸道反應(yīng)，少數(shù)病人可發(fā)生肝損害，個別病人可有過敏性藥疹、藥熱、耳鳴、暫時性耳聾等?！境Ｓ玫膭┬汀考t霉素(erythromycin)，為腸溶衣片或腸溶薄膜衣片，口服后在腸道中吸收。依托紅霉素(erythromycinestolate)，為紅霉素丙酸酯的十二烷基硫酸鹽，耐酸，吸收好。胃腸道反應(yīng)較紅霉素輕，但肝損害較紅霉素強。硬酯酸紅霉素(erythromycinstearate)，為糖衣片或薄膜衣片，對酸較穩(wěn)定。不良反應(yīng)同紅霉素。琥乙紅霉素(erythromycinethylsuccinate)，無味，對胃酸穩(wěn)定。肝損害較依托紅霉素輕。乳糖酸紅霉素(erythromycinlactobionate)，為水溶性的紅霉素乳糖醛酸酯，主要用做靜脈滴注給藥，用5%葡萄糖溶液稀釋后緩慢滴注，pH保持在中性。高濃度滴注時可發(fā)生靜脈炎。不可用鹽溶液稀釋，否則可析出結(jié)晶。止匕外，還有紅霉素的眼膏制劑和外用制劑。乙酰螺旋霉素/羅紅霉素抗菌作用與紅霉素相似，不良反應(yīng)較少?？死顾?clarithromycin)【主要特點】抗菌活性強于紅霉素；對酸穩(wěn)定，口服吸收迅速完全，且不受進(jìn)食影響；分布廣泛且組織中的濃度明顯高于血中濃度；不良反應(yīng)發(fā)生率和對細(xì)胞色素P-450影響均較紅霉素為低。此藥首過消除明顯，生物利用度僅有55%。阿奇霉素(azithromycin)【主要特點】抗菌譜較紅霉素廣，增加了對G-菌的抗菌作用，對某些細(xì)菌表現(xiàn)為快速殺菌作用，而其他大環(huán)內(nèi)酯類為抑菌藥；口服吸收快、組織分布廣、血漿蛋白結(jié)合率低，細(xì)胞內(nèi)游離濃度高。該藥大部分以原形由糞便排出體外，少部分經(jīng)尿排泄。不良反應(yīng)輕，絕大多數(shù)患者均能耐受，輕、中度肝、腎功能不良者可以應(yīng)用。二林可霉素類抗生素林可霉素類抗生素包括林可霉素（鏈絲菌）（lincomycin，潔霉素，林肯霉素）和克林霉素（半合成）（clindamycin，氯林可霉素，氯潔霉素）。兩藥具有相同的抗菌譜和抗菌機制，但由于克林霉素的口服吸收、抗菌活性、毒性和臨床療效均優(yōu)于林可霉素，故臨床常用。【抗菌作用及機制】兩藥的抗菌譜與紅霉素類似。最主要特點是對各類厭氧菌有強大抗菌作用，對需氧G+菌有顯著活性，對G-桿菌幾乎無作用。作用機制與大環(huán)內(nèi)酯類相同，能不可逆性結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基上，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成?！灸退幮浴看蠖鄶?shù)細(xì)菌對林可霉素和克林霉素存在完全交叉耐藥性，也與大環(huán)內(nèi)酯類存在交叉耐藥性，耐藥機制也相同?！倔w內(nèi)過程】.吸收林可霉素口服吸收差，克林霉素口服可被完全吸收。.分布兩藥血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)90%以上。能廣泛分布到全身組織和體液并達(dá)到有效治療水平。.代謝和排泄在肝臟經(jīng)氧化代謝成無活性的產(chǎn)物或經(jīng)膽汁排入腸道或經(jīng)腎小球濾過。少量原形藥物排入尿中?！九R床應(yīng)用】主要用于厭氧菌、包括脆弱類桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、放線桿菌等引起的口腔、腹腔和婦科感染。治療需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及軟組織、膽道感染及敗血癥、心內(nèi)膜炎等。對金黃色葡萄球菌引起的骨髓炎演選藥?！静涣挤磻?yīng)】胃腸道反應(yīng)。長期用藥也可引起二重感染、偽膜性腸炎。過敏反應(yīng)。大劑量/靜注過快：心血管反應(yīng)——血壓下降，心、跳、呼吸抑制。紅霉素最終排出體外。最終排出體外。血藥濃度(PlasmaConcentration)系指藥物吸收后在血漿內(nèi)的總濃度，包括與血漿蛋白結(jié)合的或在血漿游離的藥物，有時也可泛指藥物在全血中的濃度。血漿就是全血加了抗凝劑，然后離心的上清液！一般不特殊說血藥濃度都是指的血漿。血漿蛋白結(jié)合率對藥物體內(nèi)分布影響很大，結(jié)合率大的藥物，體內(nèi)游離藥物濃度低，藥效也相應(yīng)降低，但是結(jié)合率高的藥物延長藥物作用時間，容易造成藥物在體內(nèi)蓄積。游離的藥物濃度才是真正發(fā)揮藥效的。血漿蛋白結(jié)合率反應(yīng)藥物的有效利用率，目前認(rèn)為，藥物與血漿蛋白結(jié)合后，不能發(fā)揮藥效，而會被兩個都與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物伍用時，兩者結(jié)合率相同，兩者結(jié)合和游離的藥物分子相當(dāng)，但由于二者的競爭作用，相對于使用單一藥物而言，與