中藥藥理教研室

吳斐華AntianginalDrugs第28章抗心絞痛藥AntianginalDrugs第一節(jié)概述一、心絞痛冠狀動脈性心臟?。╟oronaryheartdisease），簡稱冠心病（缺血性心臟?。汗跔顒用}粥樣硬化或痙攣時所導(dǎo)致的心肌缺血缺氧。缺血性心臟病的臨床癥狀主要為心絞痛心絞痛：是冠狀動脈供血不足引起心肌急劇的、暫時的缺血和缺氧而引起的臨床綜合癥。

第一節(jié)概述臨床表現(xiàn)：胸骨后部或左前胸出現(xiàn)陣發(fā)性絞痛悶痛或壓榨性痛感，常放射至左肩，左上肢及肢端。一般歷時1~5min，很少超過10~15min。休息或用藥物治療后?？删徑?。痛覺的因素：缺血缺氧時積聚過多的代謝產(chǎn)物，如乳酸、丙酮酸、K+，以及組胺，刺激心肌植物神經(jīng)傳人纖維末梢。第一節(jié)概述三、心絞痛的病理生理機(jī)制-----心肌耗氧與心肌供氧平衡失調(diào)供氧：取決于動靜脈的氧分壓差及冠狀動脈的血流量

增加氧供應(yīng)：主要依靠增加冠狀動脈的血流量耗氧因素：

1、心室壁張力(ventricularwalltension)↑----耗氧量↑心室壁張力:與心室內(nèi)壓力（相當(dāng)收縮期動脈血壓）和心室容積成正比，與心室壁厚度成反比。2、心肌收縮力(ventricularcontractility)↑和收縮速率↑：心肌耗氧↑

3、心率(heartrate)↑----耗氧量↑每分輸出量↑（與心率和每博輸出量有關(guān)）：耗氧↑第一節(jié)概述四、抗心絞痛藥物作用機(jī)制（一）降低心肌耗氧量1、擴(kuò)張血管：靜脈擴(kuò)張，則回心血量下降，降低前負(fù)荷；動脈擴(kuò)張，降低后負(fù)荷，降低心肌耗氧量2、減慢心率、降低心肌收縮力（二）提高心肌供氧，增加冠脈血流量1、舒張冠狀動脈，解除動脈痙攣2、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成

第一節(jié)概述（三）藥物分類1、硝酸酯類及亞硝酸酯類：療效最好2、β受體阻斷藥3、鈣拮抗藥4、其他如卡維地洛，尼可地爾第二節(jié)硝酸酯類硝酸酯類：-O-NO2是關(guān)鍵結(jié)構(gòu)硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨醇酯（消心痛）硝酸甘油nitroglycerin（首選藥）1864年合成[藥動學(xué)]口服效果差，首關(guān)效應(yīng)大，主要用于舌下含服（一定程度避免首關(guān)效應(yīng)），維持20~30分鐘；肝中代謝，被谷胱甘肽還原酶代謝為二硝酸代謝產(chǎn)物腎臟排出

長效：消心痛,維持45-60分鐘(舌下)第二節(jié)硝酸酯類2、擴(kuò)張冠狀動脈

增加缺血區(qū)血液灌注

1）擴(kuò)張較大的心外膜血管、輸送血管及側(cè)支血管－－冠狀動脈痙攣更為明顯，對阻力血管舒張作用弱。

2）用藥后血液順壓力差從輸送血管經(jīng)側(cè)支流向缺血區(qū)。

[作用機(jī)制]1、作為NO的供體，在平滑肌細(xì)胞內(nèi)經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化釋放出NO，NO激活GC，細(xì)胞內(nèi)cGMP含量，激活蛋白激酶，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放和外Ca2+內(nèi)流，胞漿中Ca2+，促使肌球蛋白輕鏈（MLCK)去磷酸化而松弛血管平滑肌?！诙?jié)硝酸酯類[不良反應(yīng)]

1、血管舒張作用所繼發(fā)：面頸部皮膚發(fā)紅；搏動性頭痛（腦膜血管舒張）：升高眼內(nèi)壓（眼內(nèi)血管擴(kuò)張）2、大劑量：體位性低血壓及暈厥3、劑量過大：加重心絞痛發(fā)作此時灌注壓力過低，反射性引起心率加快，心肌收縮力增加，使得心絞痛加重4、超劑量：高鐵血紅蛋白血癥（嘔吐和紫紺）5、連續(xù)用藥出現(xiàn)耐受性，停藥1~2周后，耐受性可消失。1)與反復(fù)用藥引起血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)巰基耗竭，NO生成障礙有關(guān)。－－－－血管耐受2）硝酸酯類使血管內(nèi)壓力，反射性增強(qiáng)交感活性，激活腎素－血管緊張素系統(tǒng)等－－偽耐受

克服：1.間歇給藥

2.補(bǔ)充含巰基的藥物，如卡托普利、甲硫氨酸第三節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥腎上腺素β受體阻斷藥—普萘洛爾（心得安）不適于變異型心絞痛（冠狀動脈痙攣誘發(fā)）

心絞痛發(fā)作次數(shù)↓，心電圖改善，BP↓[作用機(jī)制]1、降低心肌耗氧量

阻斷心肌β受體使心率↓，收縮力↓，耗氧量↓，但抑制心肌收縮力可增加心室容積，同時因收縮力↓，心室射血時間↑，心肌耗氧量↑，

總效應(yīng)還是減少心肌耗氧量。

第三節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥2、改善心肌缺血區(qū)的供血，

1）心率↓，舒張期相對↑血液從心外膜流入易缺血的心內(nèi)膜區(qū)。

2）非缺血區(qū)與缺血區(qū)血管張力差增加血液流向已代償性擴(kuò)張的缺血區(qū)。

3）增加缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)血液灌注量3、抑制脂肪分解酶活性，

心肌游離脂肪酸↓；

改善缺血區(qū)對葡萄糖的攝取和利用，改善糖代謝，耗氧↓；也能增加組織供氧。【臨床應(yīng)用】1、尤其適用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛可減少發(fā)作次數(shù)，對伴有高血壓或心律失常者更為適用。2.對心肌梗死也有效，能縮小梗死范圍。3.禁用于冠狀動脈痙攣誘發(fā)的變異型心絞痛

冠脈受體阻斷受體占優(yōu)勢，易導(dǎo)致冠狀動脈收縮。4、β受體阻斷藥與硝酸酯類合用----協(xié)同

心收縮力心室容積射血時間心率 硝酸酯類↑↓↓↑ 普萘洛爾↓↑↑↓互為對抗彌補(bǔ)，使耗氧↓↓[臨床應(yīng)用]各種類型心絞痛，尤其是變異型心絞痛優(yōu)點：1、適合心肌缺血伴有支氣管哮喘者鈣通道阻滯藥松弛支氣管平滑肌2、強(qiáng)大的擴(kuò)張冠狀動脈作用，

適合變異型心絞痛3、抑制心肌作用較弱

不易誘發(fā)心衰4、擴(kuò)張外周血管適合心肌缺血伴外周血管痙攣者硝苯地平：變異型心絞痛最有效，對伴高血壓患者尤為適用。β受體阻斷藥與鈣拮抗藥合用－－協(xié)同（β受體阻斷藥與硝苯地平合用）第五節(jié)其他抗心絞痛藥物卡維地洛（Carvedilol)1、阻斷1、2、受體2、具有一定的抗氧化作用3、可用于心絞痛、慢性心功能不全和高血壓

尼可地爾1、激活K