治療癲癇藥物的研究論文〔共2篇〕第1篇：關(guān)于治療癲癇藥物的分析論述抗癲癇新藥包含：非爾氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯、氨己烯酸、唑尼沙胺、噻加賓等。自從左乙拉西坦、拉莫三嗪、奧卡西平、托吡酯引入國內(nèi)以來，給醫(yī)生提供了治療癲癇的更多的選擇，療效與傳統(tǒng)抗癲癇藥物不相上下，保證新抗癲癇藥物的合理使用，有效控制癲癇發(fā)作非常需要。長期以來，醫(yī)生治療癲癇重要采取經(jīng)歷體驗(yàn)療法，缺乏嚴(yán)格的科學(xué)根據(jù)，療效沒有保障。治療藥物監(jiān)測(therapeuticdrugmonitoring，TDM)是抗癲痛藥物合理應(yīng)用的一種主要手段。了解個體的藥代/藥效學(xué)規(guī)律，找到最佳的個體化藥物劑量和療法。TDM加上親密的臨床觀察，是抗癲癇治療成功的關(guān)鍵?？拱d癇藥物的TDM已經(jīng)有50多年的歷史，但很多醫(yī)生不了解TDM的臨床價(jià)值，使癲癇控制欠安，藥物毒性反應(yīng)發(fā)生頻率增長。為了更有效的控制癲癇發(fā)作，需要了解抗癲癇新藥的TDM。1TDMTDM是通過測定體液中藥物濃度，運(yùn)用藥物代謝動力學(xué)和臨床藥理學(xué)原理，借助計(jì)算機(jī)專業(yè)軟件，擬合各種數(shù)學(xué)模型求出藥代學(xué)參數(shù)；根據(jù)病人臨床特點(diǎn)設(shè)計(jì)個體化給藥方案〔包含給藥劑量、途徑、間隔及療程等〕，指點(diǎn)臨床個體化藥物治療，使療效最高而毒性作用最低，病人獲最大收益冒最小風(fēng)險(xiǎn)。在治療經(jīng)過中，為了更有效的控制癲癇發(fā)作，了解TDM指征、抗癲癇新藥的藥代動力學(xué)〔pharmacokinetics，PK)參數(shù)等相關(guān)知識很有需要。1.1抗癲癇新藥進(jìn)行TDM指征：1.1.1成人〔1)藥物互相作用，抗癲癇藥物之間以及抗癲癇藥物與其他藥物，存在廣泛的互相作用。這種互相作用影響血藥濃度以及藥物的療效，可能增長藥物不良反應(yīng)；〔2)具有劑量依靠性抗癲癇藥物，需要在初始治療時進(jìn)行TDM；(3)對濃度依靠的抗癲癇藥物毒性作用癥狀或者診斷不明確時，需要做TDM；(4)癲癇完全控制，劑量最優(yōu)化，此時有需要做TDM，確定其最佳治療藥物濃度時，需要進(jìn)行TDM；(5)癲癇未控制或疑心有毒性反應(yīng)時，需要做TDM；(6)難治性癲癇，需要聯(lián)合用藥，尤其是藥物之間互相作用，需要做TDM；(7)同類藥物的藥物劑型改變：病人改變服藥劑型或者服藥方式時，需要做TDM；(8)由于藥物或心理原因，為減少癲癇的復(fù)發(fā)，需要做TDM。1.1.2特殊人群〔1)兒童：抗癲癇藥物的藥代動力學(xué)受病人的年齡影響，尤其是嬰兒和兒童，與成人相比，藥物去除半衰期縮短，用藥劑量增長；藥物的參考濃度資料來源于成人，兒童資料少之又少，應(yīng)監(jiān)測血藥濃度避免不良反應(yīng)；控制不同類型的癲癇，所需的血藥濃度不同，而兒童可能同時患有不同類型的癲癇；抗癲癇藥物副作用對于兒童尚未成熟的神經(jīng)系統(tǒng)有損害。因而對于兒童進(jìn)行抗癲癇藥物的TDM愈加需要。(2)孕婦：對孕婦來說，母體的血藥濃度，不僅影響婦女自己的治療濃度和副反應(yīng)，而且使胎兒暴露于藥物作用之下。孕婦抗癲癇藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)受體重、血液構(gòu)成部分、血液動力學(xué)、激素水平、藥物的分布和吸收的影響有明顯的變化，因而對孕婦進(jìn)行抗癲癇藥物的TDM非常有需要。〔3)老人：隨著年紀(jì)的增長，體內(nèi)藥物的代謝、吸收、分布、排泄會發(fā)生改變，藥代動力學(xué)參數(shù)也會發(fā)生改變，進(jìn)而影響藥物的血藥濃度；老年人藥物依從性欠安，漏服、加量等普遍存在；胃腸功能降低導(dǎo)致吸收欠安，肝腎功能降低導(dǎo)致分布利用與排泄存在問題。因而老年人更需要做TDM?！?)病理狀況：某些疾病影響肝腎功能、胃腸功能、心功能而影響藥物代謝，同時服用的藥物可與抗癲癇藥物產(chǎn)生互相作用，需要做TDM。1.3抗癲癇藥物TDM的采血時間樣本收集時血藥濃度應(yīng)處于穩(wěn)態(tài)〔在服藥或者改變劑量后4~5個半衰期后〕。各種參數(shù)見表1。對于半衰期較長的藥物如苯巴比妥、唑尼沙胺和乙琥胺等，服藥期間血藥濃度的波動可忽略，樣品可任意時間搜集。對于半衰期較短的藥物〔卡馬西平、丙戊酸、加巴噴丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯、普瑞巴林、硫加賓等〕，其血藥濃度與樣本收集時間有關(guān)，血藥濃度到達(dá)穩(wěn)態(tài)前收集血樣，所得的血藥濃度偏低。此時盲目增長劑量，會增長藥物毒性反應(yīng)。不恰當(dāng)用藥會增長病人不需要的癲癇發(fā)作。這些抗癲癇藥物理想的取血時間是下次服藥前立即采血〔谷濃度〕，假如此種情況無法知足，比方門診病人，應(yīng)吩咐病人盡量不要使采血時間在理想采血時間基礎(chǔ)上再推后2~3h(半衰期小于8h的抗癲癇藥物〕，同時病人要記得采血時間以及最后一次服藥劑量。有時根據(jù)情況可以以采兩個血樣個是即時血，另外一個是谷濃度血樣。假如病人超劑量服藥，出現(xiàn)中毒癥狀時應(yīng)及時監(jiān)測濃度，應(yīng)隨時復(fù)查。2常用的抗癲癇新藥及其TDM2.1左乙拉西坦〔levetiracetam，LEV)LEV在消化道快速完全吸收，食物會影響其吸收速度。為線性藥代動力學(xué)，重要經(jīng)腎臟排泄。腎功能決定其去除率，新生兒半衰期為16~18h，妊娠婦女其左乙拉西坦血濃度明顯偏低。LEV活性代謝物不與血漿蛋白結(jié)合，與其他藥物無互相作用，但是肝酶誘導(dǎo)劑可稍微降低其濃度。左乙拉西坦的TDM需要性當(dāng)前尚無定論，但對其進(jìn)行TDM可加強(qiáng)病人的依從性，監(jiān)測超量服用LEV的病人、新生兒以及腎臟疾病的患者的LEV血藥濃度具有主要作用。多種監(jiān)測LEV血藥濃度的方法均已建立，例如高效液相色譜法〔HPLC)以及液相串聯(lián)導(dǎo)劑如卡馬西平〔CBZ)、苯妥英鈉〔PHT)可加速其代謝；肝酶抑制劑如丙戊酸鈉〔VPA)可減緩其代謝。聯(lián)合用藥留意從小劑量開始，緩慢加藥，減少皮疹的發(fā)生率。奧卡西平可使拉莫三嗪代謝增長進(jìn)而使其濃度降低。LTG血藥濃度15mg/L時，毒性反應(yīng)的幾率會增長；治療難治性癲癇時，有效血藥濃度在3~14mg/L；5~13mg/L時，出現(xiàn)副反應(yīng)緩慢；13~14mg/L時副反應(yīng)發(fā)生幾率劇增。TDM的應(yīng)用能夠指點(diǎn)醫(yī)生調(diào)整用藥劑量，減少不良反應(yīng)，發(fā)揮藥物最好效果。LTG可與多種藥物發(fā)生互相作用，因而，需要對服用LTG的患者進(jìn)行TDM。北京大學(xué)第一醫(yī)院已經(jīng)成功建立HPLC方法測定LTG的血液和睡液濃度，進(jìn)行LTG單藥以及LTG聯(lián)合用藥的LTG血藥濃度監(jiān)測，LTG聯(lián)合用藥必需進(jìn)行TDM。2.3托B比酯〔topiramate，TPM)TPM為廣譜抗癲癇藥，可治療兒童多種類型癲癇：Lennox-Gastant綜合征〔Lennox-Gastantsyndrome，LGS)、嬰兒痙攣癥、青少年肌陣攣〔juvenilemyoclonicepilepsy，JME)、部分性難治性癲癇。TPM聯(lián)合其它藥物可治療2~12歲兒童和成人的部分性癲癇以及原發(fā)性全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。TPM初始劑量為1.0mg^kg?d)，天天用藥范圍3~8mg^kg?d)。TPM的有效治療濃度是5~20mg/L，大多數(shù)病人于此范圍的低中濃度即可有效控制癲癇發(fā)作。當(dāng)前國外常使用FPIA、GC、MS、NP3]等方法監(jiān)測其血藥濃度。2.4奧卡西平〔oxcarbazepine，OXC)卡馬西平類似物，其10單羥基代謝物通過阻滯鈉通道發(fā)揮抗癲癇作用。在構(gòu)造、療效及副作用上類似于CBZ，但其藥代動力學(xué)不同，沒有酶本身誘導(dǎo)作用。0XC重要用于治療部分性癲癇，可能促使或加重原發(fā)肌陣攣發(fā)作。0XC聯(lián)合用藥對治療兒童部分性難治性癲癇有療效。鑒于其治療濃度和中毒濃度相差較小，以及藥物之間的互相作用，需要對其進(jìn)行TDM，兒科患者也有需要。國外當(dāng)前可使用氣相色譜法〔GC)、HPLC8監(jiān)測其血藥濃度。3其他抗癲癇新藥及其TDM3.1唑尼沙胺〔zonisamide，ZNS)對于兒童部分性以及全身性發(fā)作有廣譜作用，尤其對于肌陣攣癲癇。通常起始劑量2~4mgKkg?d)，維持劑量4~8mg^kg?d)。治療濃度為17~50網(wǎng)/mL。酶誘導(dǎo)性抗癲癇藥物加速ZNS的代謝。常見的副反應(yīng)包含嗜睡、食納差、消瘦、頭痛、瘙癢癥、皮疹。為了合理控制抗癲癇和避免副反應(yīng)，需要對ZNS進(jìn)行TDM?？捎肏PLC法測其血藥濃度。3.2非爾氨酯(felbamate，F(xiàn)BM)最初用于單藥或聯(lián)合治療成人頑固性癲癇，聯(lián)用可治療兒童的LGS。試驗(yàn)證明FBM可作為輔助藥物用于治療嬰兒痙攣癥、兒童部分性癲癇、JME、兒童失神發(fā)作和Landau-Kleffner綜合征3。初始劑量15mg/(kg?d)，分3~4次服用，最大劑量45mg/(kg?d)。兒童咼達(dá)90mgKkg?d)可完全控制發(fā)作。FBM可使其它抗癲癇藥物血漿濃度增長20%~50%，如PHT、PB、VPA、CBZ40，11-環(huán)氧化物。常見的副反應(yīng)有厭食、消瘦、失眠、步態(tài)不穩(wěn)。FBM嚴(yán)重毒性有不可逆貧血和肝損害。鑒于其致命的副反應(yīng)以及與藥物互相作用，為了避免副反應(yīng)和有效控制癲癇，需要對其進(jìn)行TDM?？捎肏PLC法測其血藥濃度。3.3加巴噴丁〔gabapentin，GBP)GBP可作為復(fù)合用藥治療成人或大于12歲兒童的部分發(fā)作性癲癇。兒童患者推薦用藥劑量為30~90mg/(kg?d)。建議初始劑量10mg/(kg?d)。GBP的吸收機(jī)制是腸道可飽和的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，因而高劑量與高血濃度無相關(guān)性。副反應(yīng)不嚴(yán)重，行為改變?nèi)缫准と腔蛘呖簥^最常見，其他還有體重增長、嗜睡、頭暈、疲憊乏力、共濟(jì)失調(diào)。重要由腸道吸收，存在許多互相干擾和影響作用，由腎臟排泄，腎功能欠好的病人尤需留意。因而，要對其進(jìn)行TDM，可用氣相色譜法測其血藥濃度。VGB治療兒童部分性發(fā)作以及LGS有效，是治療嬰兒痙攣癥，尤其是伴隨結(jié)節(jié)性硬化的嬰兒痙攣癥的首選藥物?？赡芗觿〖￡嚁伆l(fā)作。兒童用藥劑量范圍50~150mgKkg?d)。不可逆的視野毀壞是最嚴(yán)重的副反應(yīng)。服用VGB的兒科病人應(yīng)該每3個月做一次眼科檢查。VGB可使PHT的血漿濃度降低20%，使PB血液濃度降低7%，CBZ的初始濃度大于9網(wǎng)/mL時，與VGB沒有互相作用，當(dāng)CBZ初始濃度小于9網(wǎng)/mL時，其血濃度與VGB血濃度呈負(fù)相關(guān)。鑒于其嚴(yán)重的副作用以及與藥物的互相作用，應(yīng)該對其進(jìn)行TDM。可用氣相色譜法測其血藥濃度。3.5噻加賓〔tiagabine，TGB)噻加賓是一種作用機(jī)制非常明確的抗癲癇藥物。本品只選擇性的增長位于GABA能突觸的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的量。臨床資料表示清楚本品有效且耐受性良好。當(dāng)前僅批準(zhǔn)其作為局限性發(fā)作或無繼發(fā)性全身性發(fā)作的輔助療法用于青少年和成年人。本品對小發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作可能無效。PHT、CBZ、PB可使其半衰期延長，肝功能不足可影響其去除。為了使其發(fā)揮最大的抗癲癇效應(yīng)，減少其副作用，需要對其進(jìn)行TDM?？捎脷庀嗌V法測其血藥濃度。4結(jié)束語治療兒童癲癇，在藥物的選擇上應(yīng)考慮各種因素，包含藥物因素〔療效、副反應(yīng)、藥物代謝動力學(xué)、用藥規(guī)范等〕、癲癇類型、患者因素〔遺傳、性別、年齡、經(jīng)濟(jì)條件〕、地域因素〔藥物可行性及花費(fèi)〕。對兒科病人來說年齡依靠性以及對未發(fā)育成熟器官的毒性、對行為和認(rèn)知的影響、兒科的藥物代謝動力學(xué)等這些特殊問題必需考慮?？拱d癇藥物的選內(nèi)容摘要個體化。為了使抗癲癇效果到達(dá)最佳，使其副作用減至最低，進(jìn)行TDM非常需要。建立可靠的血藥濃度測定方法是TDM的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的抗癲癇藥TDM方法學(xué)日趨成熟，而抗癲癇新藥由于引入國內(nèi)的時間較短，儀器設(shè)備條件有限，方法尚未完全建立，因而需要醫(yī)務(wù)工作者的共同努力。王穎慧，王麗〔北京大學(xué)第一醫(yī)院，北京100034)第2篇：應(yīng)用抗癲癇藥物的治療方案研究應(yīng)用抗癲癇藥物(aritiepilepticdrugs，AEDs)的理想目的是完全控制發(fā)作而沒有不良反應(yīng)，然而即便是使用最新的AEDs也有部分患者不能到達(dá)完全控制。造成這一情況的原因許多，如對發(fā)作類型的誤診而導(dǎo)致的選擇藥物不正確，藥物代謝的個體差別，藥物產(chǎn)生耐受，患者的依從性差，以及醫(yī)生的藥物調(diào)整欠妥等。治療藥物監(jiān)測〔therapeuticdrugmoni?toring，TDM)是通過測定血中藥物濃度并利用藥動學(xué)、藥效學(xué)原理和公式，使給藥方案個體化，能夠增長AEDs的發(fā)作控制率并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。根據(jù)大量的回首性和前瞻性研究，癲癇發(fā)作完全控制率由施行TDM前的39.2%提升到TDM后的78.9%，難治性癲癇完全控制率提升到了55.7%。1舊AEDs的特點(diǎn)促成了TDM的使用常用的舊AEDs的藥動學(xué)的特點(diǎn)促使臨床醫(yī)生開始使用TDM。最常用的藥物如苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、卡馬西安然平靜丙戊酸有增長藥物毒性的一些藥動學(xué)特點(diǎn)。例如，苯妥英的代謝經(jīng)過是零級動力學(xué)；丙戊酸的蛋白結(jié)合經(jīng)過是零級動力學(xué)；臨床上經(jīng)常碰到的藥物與藥物之間的互相作用；相對較窄的治療指數(shù)等。于是，臨床醫(yī)生就利用TDM來測定AEDs的藥動學(xué)參數(shù)，研宄藥物之間的互相作用，確定有效濃度范圍的上限，以及判定患者的依從性。在藥效學(xué)方面，苯妥英、卡馬西安然平靜苯巴比妥可逆性地與受體結(jié)合，直接作用于離子通道，以及臨床上起效的藥物濃度低于EC這樣，臨床醫(yī)生就能夠利用TDM來確定血藥濃度與觀察到的藥效的直接關(guān)系，能逐步調(diào)節(jié)患者的藥物劑量到達(dá)預(yù)期的血藥濃度，于是就提升了發(fā)作控制率，并確立了有效濃度范圍的下限。2新AEDs在6種情況下需要進(jìn)行TDM1993年后，8種新AEDs在美國陸續(xù)被批準(zhǔn)上市。新AEDs與舊AEDs存在很多的不同。這些不同影響到了TDM在新AEDs中的使用.新AEDs的作用機(jī)制是通過一種或多種途徑發(fā)揮作用，而不僅僅直接作用于離子通道。這樣，即新AEDs的藥效強(qiáng)度在低濃度時就不能與血藥濃度線性相關(guān)了.新AEDs通常不影響其他AEDs的代謝〔非氨酷除外)力。一些新AEDs(如拉莫三嗪、吡托酷、奧卡西安然平靜唑尼沙胺〕的代謝受能誘導(dǎo)肝藥酶的AEDs的影響除了加巴噴丁的吸收經(jīng)過外，所有新AEDs的藥動學(xué)經(jīng)過均是一級動力學(xué)。新AEDs的治療指數(shù)通常較大，有效治療濃度范圍大多沒有建立。有人以為，上述不同之處使新AEDs沒需要被進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。但是，本研宄以為，這些不同之處促使臨床醫(yī)生有選擇地、正確地使用TDM.以下6種情況是需要進(jìn)行TDM的。2.1建立有效濃度的底線與每日劑量相比，血藥濃度和臨床上觀察到的AEDs的藥效更相關(guān)\當(dāng)患者到達(dá)了治療的理想狀況，即生活質(zhì)量良好，沒有發(fā)作，也沒有不良反應(yīng)，這時的血藥谷濃度應(yīng)被測得。假如患者以后忽然出現(xiàn)發(fā)作或有毒性反應(yīng)，再次測定那時的谷濃度，比較兩者的差別有助于找出問題的原因。2.2分析缺乏療效的潛在原因2.2.1“快代謝者’在大樣本的人群中，服用某一AED固定劑量，得到的血藥濃度的頻數(shù)分布圖是一鐘形的曲線。大多數(shù)患者都在目的濃度范圍中〔均數(shù)±2個標(biāo)準(zhǔn)差〕那些濃度小于此范圍的患者就是“快代謝者〞，需要更高層次的劑量來到達(dá)一樣的血藥濃度，以產(chǎn)生預(yù)期的療效。“快代謝者〞表現(xiàn)出慣例劑量下缺乏療效，也沒有不良反應(yīng)，規(guī)律服藥卻血藥濃度較低。TDM能區(qū)分出“快代謝者〞，并正確地調(diào)整到他們自己的代謝形式中來。沒有TDM，往往需要好幾個月來探索正確的治療方案，而這段時間患者就老是處于不能控制發(fā)作狀況。2.2.2不遵醫(yī)囑很多患者，尤其是慢性病需要長期服藥患者，往往不能遵醫(yī)囑服藥[11丨。如癲癇、高血壓患者，由于沒有疼痛刺激或其他不舒適的感覺，就容易忽視服藥。這種不依從性會加宿疾情。不遵醫(yī)囑是導(dǎo)致AED治療失敗的最常見的原因之一[5LTDM能幫助分辨能否遵醫(yī)囑.血藥濃度連續(xù)偏低或變化不定提示可能是“快代謝者’或不遵醫(yī)囑。嚴(yán)密監(jiān)督下服藥能區(qū)分這兩種情況。不遵醫(yī)囑者在監(jiān)督服藥后，血藥濃度上升很快，而“快代謝者〞則沒什么變化。2.3分析中毒的潛在原因2.3.1生理上的變化帶來藥物利用率的變化對于處在青春期的患兒來說，尤其需要TDM來監(jiān)測由生理上的變化帶來的AEDs藥動學(xué)的變化。通常兒童的藥物代謝較成人快，故到達(dá)同一血藥濃度，每kg體重的劑量比成人大但進(jìn)入青春期后，兒童的藥物利用形式迅速向成人形式改變。男孩的青春期在10~15歲，女孩更早。因而，假如不能及時隨著生理上的變化來調(diào)整患兒的治療方案，就有可能使之過量而中毒。但患者步入老年時，正常的生理功能退化，如蛋白結(jié)合率下降，藥物的代謝率下降等，因而就需要減少藥物劑量。蛋白結(jié)合率的下降可使老年患者總的血藥濃度在正常范圍，但游離的藥物濃度已跨越了上限，這是應(yīng)該十分引起留意的。老年患者的AED中毒經(jīng)常表現(xiàn)為瞌睡和頭昏.應(yīng)用TDM能區(qū)分頭昏的原因是藥物中毒引起的還是器官功能退化引起的。2.3.2“慢代謝者〞如前所述，對于某一固定的慣例劑量，大多數(shù)患者都在目的濃度范圍中〔均數(shù)±2個標(biāo)準(zhǔn)差〕那些濃度大于此范圍的患者就是“慢代謝者他們需要更低的劑量來到達(dá)一樣的血藥濃度，以產(chǎn)生預(yù)期的療效?！奥x者〞表現(xiàn)出慣例劑量下規(guī)律服藥卻血藥濃度偏高，經(jīng)常出現(xiàn)不良反應(yīng)。TDM能區(qū)分出‘慢代謝者〞，并正確地調(diào)整到他們自己的代謝形式中來。沒有TDM，往往需要好幾個月來探索正確的治療方案，而這段時間患者就老是處于出現(xiàn)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)中。2.3.3病理狀況帶來藥物利用率的變化長期服用AEDs的患者得了急性病，而服用相應(yīng)的藥物，這些藥物與AEDs就可能發(fā)生藥物一藥物的互相作用。急性或慢性尿毒癥能顯著減少重要通過腎臟排泄的藥物的代謝；而腎功能衰竭能改變很多藥物的蛋白結(jié)合率。假如兩種情況都存在的話，血漿游離的藥物濃度將會明顯增高而產(chǎn)生中毒，但總的血藥濃度卻在正常范圍。肝臟疾病會損害機(jī)體對藥物的代謝能力而影響藥物的濃度。大多數(shù)藥物依靠肝臟的解毒功能，把原藥改變成水溶性產(chǎn)品而易于從機(jī)體中排出。因而，本來應(yīng)在肝臟中被代謝的藥物沒有被代謝而積累起來，使得原藥濃度明顯增高。2.3.4藥物一藥物的互相作用在臨床上往往需要多種藥物來聯(lián)合治療難治性癲癇，聯(lián)合的藥物越多，出現(xiàn)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)就越大。對于聯(lián)合用藥而出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，TDM能幫助判定是哪種藥物最可能出問題。其次，很多舊AEDs都是肝藥酶的誘導(dǎo)劑，如苯巴比妥、撲米酮、苯妥英、和卡馬西平；而只要一種是抑制劑，即丙戊酸。新AEDs不會影響肝藥酶，但與肝藥酶誘導(dǎo)劑的舊AEDs聯(lián)合使用時本身的代謝會明顯加快，如拉莫三嗪、吡托酷、奧卡西平、唑尼沙胺。這些新AEDs重要是用于服用肝藥酶誘導(dǎo)劑舊AED患者的添加治療。因而，假如發(fā)作控制了而沒有不良反應(yīng)，這時撤掉原來肝藥酶誘導(dǎo)劑舊AED，就會導(dǎo)致對肝藥酶的去誘導(dǎo)。這一撤藥經(jīng)過通常連續(xù)3~6周，結(jié)果新AED血藥濃度在不知不覺中增長，中毒癥狀也會緩慢出現(xiàn)。在撤藥之前和3~6周后對剩下的AED測定血藥濃度，能及時發(fā)現(xiàn)變化避免中毒。2.4半途失效的潛在原因TDM能幫助臨床醫(yī)生分析忽然出現(xiàn)的發(fā)作的原因：是由于AED的藥動學(xué)的改變，或生理上的變化，或出現(xiàn)病理情況，或藥物劑型的改變，還是藥物一藥物的互相作用引起的.2.4.1生理上的變化帶來藥物利用率的變化對于所有的AEDs臨床上有效的血藥濃度范圍在不同的年齡段堅(jiān)持恒定。但是，到達(dá)有效濃度范圍所需要的每kg體重劑量在不同年齡段差別較大。在新生兒、嬰兒、兒童患者的忽然發(fā)作可能是由于年齡依靠性的吸收、分布容積和代謝方面的藥動學(xué)的變化而導(dǎo)致AED的血藥濃度降低引起的，雖然這些藥動學(xué)的變化在總體上被證明了，但是詳細(xì)每個患兒的變化幅度有多大，很難根據(jù)經(jīng)歷體驗(yàn)來調(diào)整劑量來適應(yīng)這種變化。這時，就需要TDM來幫助判定能否由于AED血藥濃度的降低導(dǎo)致忽然發(fā)作。懷孕期間AED的蛋白結(jié)合率、分布容積、代謝率、去除率會發(fā)生變化，使血藥濃度出現(xiàn)明顯降低，以致發(fā)作頻率增長。因而，在懷孕開始時就使用TDM來進(jìn)行適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整以堅(jiān)持血藥濃度在有效范圍，能夠明顯減少發(fā)作頻率，而減少對胎兒的潛在危險(xiǎn)。2.4.2病理狀況帶來藥物利用率的變化長期藥物治療的患者得了急性病，需要服藥其他的藥物。急性病自己就能改變藥物利用率，而使血藥濃度降低以致出現(xiàn)忽然發(fā)作。服用的其他藥物可能對肝藥酶有誘導(dǎo)作用，降低AED的血藥濃度而出現(xiàn)忽然發(fā)作。TDM能夠幫助判定AED血藥濃度的降低是由于急性病還是由于其治療而引起的。2.4.3劑型的改變同一種AED的不同劑型可能會有不同的藥動學(xué)參數(shù)，包含生物利用度和峰濃度的變化?；颊哂伸o脈用藥改為口服劑型或由一個廠家的