惡性黑色素瘤生物治療楊娟惡性黑色素瘤生物治療楊娟惡性黑色素瘤黑色素細胞的惡性腫瘤。在美國，每年約有69,000例新發(fā)病例。在中國，每年新診斷患者約20,000例。近年來，發(fā)病率迅速增長。具有高死亡風險的皮膚癌，總體5年生存率低于10%，晚期惡性黑色素瘤5年生存率僅為5%左右。惡性黑色素瘤黑色素細胞的惡性腫瘤。目前惡黑的治療方法根據(jù)黑色素瘤的分期來決定治療方式。

多種治療方法可選用：外科手術(shù)化學(xué)治療

放射治療免疫治療目前惡黑的治療方法根據(jù)黑色素瘤的分期來決定治療方式。免疫治療應(yīng)用自體來源或人工合成的免疫物質(zhì)刺激患者產(chǎn)生抗腫瘤的天然免疫力。免疫治療對于惡黑的效果顯著，尤其可降低復(fù)發(fā)風險。在某些臨床試驗中，免疫治療常與外科手術(shù)和/或化療聯(lián)合應(yīng)用。對于大多數(shù)IV期患者來說，免疫治療是主要的治療方式。

免疫治療應(yīng)用自體來源或人工合成的免疫物質(zhì)刺激患者產(chǎn)生抗腫瘤的目前應(yīng)用的免疫治療方法細胞因子:IL-2和

IFN-α2b—

最常用分子靶向治療

—發(fā)展迅速免疫檢查點抑制劑溶瘤病毒：T-VEC過繼性細胞免疫治療和疫苗

—正在研究中目前應(yīng)用的免疫治療方法細胞因子:IL-2和IFN-αIL-2大劑量IL-2(HDIL-2):1998年FDA批準應(yīng)用于惡性黑色素瘤。IL-2是輔助型T淋巴細胞活化產(chǎn)生的細胞因子，其作用主要表現(xiàn)在刺激自然殺傷細胞和T細胞的增值和活化，并增強其抗腫瘤活性?？傆行?2-21%，完全緩解率6%。毒副作用大：嚴重低血壓、肺水腫、腎功能不全等。IL-2大劑量IL-2(HDIL-2):1998年F

IFN-α2b已被

FDA批準。用于具有高復(fù)發(fā)風險的術(shù)后患者的輔助治療。IFN-α2b主要通過抗增值、誘導(dǎo)分化，修飾腫瘤細胞抗原、促進機體識別相關(guān)抗原和清除腫瘤細胞，以及抗血管生成等作用達到治療效果。大劑量IFN-α2b(HDI)治療可延長黑色素瘤切除術(shù)后高?；颊叩臒o復(fù)發(fā)生存時間，提高總生存率。IFN-α2b已被FDA批準。生物化療生物化療指化療與IFN和/或IL-2聯(lián)合應(yīng)用。生物化療生物化療指化療與IFN和/或IL-2聯(lián)合應(yīng)用。免疫檢查點療法是一類通過調(diào)節(jié)T細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法。免疫檢查點是免疫系統(tǒng)中的抑制性通路，它們本來的作用是為了避免自身過度免疫，但在腫瘤患者中卻與腫瘤的免疫逃逸息息相關(guān)免疫檢查點抑制劑免疫檢查點抑制劑免疫檢查點細胞毒性淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)程序性死亡受體1（PD-1）與其配體PD-L1免疫檢查點細胞毒性淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)細胞毒性淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）.CTLA-4是第一個應(yīng)用于臨床的T細胞免疫檢查點，主要表達于T細胞表面，是其活性的負性調(diào)節(jié)蛋白。細胞毒性淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）.CTLA-4是第CTLA-4單抗的作用機制：特異性地結(jié)合CTLA-4，阻斷其與B7的相互作用，恢復(fù)CD28/B7共刺激信號，從而恢復(fù)T細胞的免疫活性。常見的CTLA-4單抗主要有易普利單抗（Ipilimumab）和曲美目單抗（Tremelimumab）

。CTLA-4單抗的作用機制：特異性地結(jié)合CTLA-4，阻斷惡性黑色素瘤生物治療進展課件1索拉非尼+達卡巴嗪安慰劑+達卡巴嗪中位PFS21.1w11.7wHR,0.665P=0.068中位TTP21.1w11.7wHR,0.619P=0.039OS45.651.3HR,1.002P=0.927Ⅱ期:索拉非尼+達卡巴嗪Vs達卡巴嗪索拉非尼與達卡巴嗪聯(lián)合可延長PFS，但對延長OS無優(yōu)勢。索拉非尼+達卡巴嗪安慰劑+達卡巴嗪中位PFS21.1w11JClinOncol.2009Jun10;27(17):2823-30Ⅲ期:索拉非尼+卡鉑/紫杉醇二線治療JClinOncol.2009Jun10;27(1Ⅲ期一線治療(E2603)A組卡鉑AUC=6i.v.紫杉醇225mg/m2i.v.安慰劑2tabletsp.o.,bidQ3weeks×10cyclesB組卡鉑AUC=6i.v.紫杉醇225mg/m2i.v.索拉非尼400mgp.o.,bidQ3weeks×10cycles紫杉醇+卡鉑±索拉非尼N=823

C/P/SC/POS11.1m11.3m中位PFS4.9m4.1mRR18%16%P>0.05forallcomparisonsJClinOncol.28:15s,2010(suppl;abstr8511).Ⅲ期一線治療(E2603)A組B組紫杉醇+卡鉑±索拉非尼JPLX4032PLX4032Ⅰ期臨床試驗:V600EBRAF突變?yōu)橹委煱悬c。

PLX4032顯示了對于V600EBRAF突變的腫瘤具有抗瘤活性。9例達到部分緩解

肝臟、肺臟以及骨轉(zhuǎn)移灶消退許多患者癥狀緩解表明V600EBRAF是一個有效的治療靶點。ASCO,2009,abstract#9000PLX4032PLX4032Ⅰ期臨床試驗:V600E甲磺酸伊馬替尼的Ⅱ期試驗21%的腫瘤存在KIT的突變或擴增。ASCO,2009,abstract#9001甲磺酸伊馬替尼的Ⅱ期試驗21%的腫瘤存在KIT的突變或擴Ⅱ期:替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的一線治療中位隨訪時間:14.1個月。12個月內(nèi)的疾病穩(wěn)定率(CR,PR,SD):52%。RR:16.1%.中位反應(yīng)時間:5個月。PFS:4.2個月。OS:9.3個月。BRAF野生型患者反應(yīng)率和OS顯著提高。毒副作用較小。ASCO,2010,abstract#8521Ⅱ期:替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的一線治療中位隨訪時間:14.白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合一線治療III期和IV期無法切除的患者ASCO,2009,abstract#9061

初步的結(jié)果表明:–白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合治療與過去的研究對比顯示對延長PFS和OS具有優(yōu)勢。–安全性好。–由于病例數(shù)較少以及較短的隨訪時間，無法對安全性和療效做進一步的評價。白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合一線治療III期和IV期無法切Ⅱ期:貝伐單抗與高劑量IFN聯(lián)合PR:61例治療212周SD:5例(>24周)(30–122周)PD:14例(12–20周)中位PFS:4.9個月OS:18.4個月ASCO,2010,abstract#8520臨床反應(yīng)率:24%。疾病長期穩(wěn)定的達到20%。Ⅱ期:貝伐單抗與高劑量IFN聯(lián)合PR:61例治療212周抗CTLA-4抗體Ipilimumab

Tremelimumab抗CTLA-4抗體IpilimumabIpilimumab劑量摸索試驗：ipilimumab治療不可手術(shù)的Ⅲ/Ⅳ期患者。CR+PR(%)P=0.0015JClinOncol2008,26(15s):abstract9025Ipilimumab劑量摸索試驗：ipilimumab治療IpilimumabASCO,2009,abstract9038Ipilumumab+DTICVsDTIC試驗已經(jīng)結(jié)束，結(jié)果有望在年內(nèi)公布。IpilimumabASCO,2009,abstractⅢ期:ipilimumab,gp100肽疫苗

(MDX010-20)Ipilimumabvsgp100Ipilimumab+gp100vsgp100Ipilimumab+gp100vsipilimumab結(jié)果:與單用gp100肽疫苗相比,Ipilimumab±gp100肽疫苗可延長復(fù)治患者的OS。NEnglJMed,July29,2010Ipilimumab有望成為下一個FDA批準的用于IV期惡黑治療的藥物。Ⅲ期:ipilimumab,gp100肽疫苗

(MDX0Ⅱ期:Tremelimumab+HDIFNN=36(IV期,2例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病史,大多數(shù)患者曾接受過其他治療)。SD:12例(36%)PFS(6個月):53%

中位PFS:6.4個月OS一年:57.8%

中位OS:15.9個月ASCO,2010,abstract#8524與治療效果相關(guān)的預(yù)后指標：

–基線CRP<2.5ULN–發(fā)生自身免疫性病癥Ⅱ期:Tremelimumab+HDIFNN=3過繼性細胞嗎免疫治療Naturereviewscancer,8,299-308,2008過繼性細胞嗎免疫治療NaturereviewscanceT細胞治療1988200220062008使用自體TIL治療轉(zhuǎn)移性惡黑采用淋巴細胞清除性預(yù)處理提高TIL在轉(zhuǎn)移性惡黑中的治療效果使用MART-1特異性識別TCR基因修飾的正常自體淋巴細胞治療分選、擴增特異性針對NY-ESO-1的自體CD4+T細胞克隆用于惡黑治療HunderNN,NEnglJMedRosenberg,NEnglJMedScience,2006:126Science,2002:298T細胞治療1988200220062008使用自體TIL治CurrOpinImmunol.2009:233CurrOpinImmunol.2009:233疫苗設(shè)計全細胞蛋白/肽DNA傳統(tǒng)佐劑細胞因子DC負性調(diào)控分子的阻斷

抗原

+佐劑

=疫苗MART-1gp100tyrosinase-relatedprotein1gangliosidesGM-CSFIncompleteFreundadjuvantIL-2DC疫苗設(shè)計全細胞傳統(tǒng)佐劑抗原Gp100肽疫苗Ⅲ期多中心隨機臨床試驗：gp100肽疫苗聯(lián)合HDIL-2治療轉(zhuǎn)移性惡黑。JClinOncol27:18s,2009.

RRandPFS優(yōu)于HDIL-2單獨治療組。

第一次證實疫苗治療惡黑具有臨床優(yōu)勢。Gp100肽疫苗Ⅲ期多中心隨機臨床試驗：gp100肽疫苗聯(lián)合Thankyou!Thankyou!惡性黑色素瘤生物治療楊娟惡性黑色素瘤生物治療楊娟惡性黑色素瘤黑色素細胞的惡性腫瘤。在美國，每年約有69,000例新發(fā)病例。在中國，每年新診斷患者約20,000例。近年來，發(fā)病率迅速增長。具有高死亡風險的皮膚癌，總體5年生存率低于10%，晚期惡性黑色素瘤5年生存率僅為5%左右。惡性黑色素瘤黑色素細胞的惡性腫瘤。目前惡黑的治療方法根據(jù)黑色素瘤的分期來決定治療方式。

多種治療方法可選用：外科手術(shù)化學(xué)治療

放射治療免疫治療目前惡黑的治療方法根據(jù)黑色素瘤的分期來決定治療方式。免疫治療應(yīng)用自體來源或人工合成的免疫物質(zhì)刺激患者產(chǎn)生抗腫瘤的天然免疫力。免疫治療對于惡黑的效果顯著，尤其可降低復(fù)發(fā)風險。在某些臨床試驗中，免疫治療常與外科手術(shù)和/或化療聯(lián)合應(yīng)用。對于大多數(shù)IV期患者來說，免疫治療是主要的治療方式。

免疫治療應(yīng)用自體來源或人工合成的免疫物質(zhì)刺激患者產(chǎn)生抗腫瘤的目前應(yīng)用的免疫治療方法細胞因子:IL-2和

IFN-α2b—

最常用分子靶向治療

—發(fā)展迅速免疫檢查點抑制劑溶瘤病毒：T-VEC過繼性細胞免疫治療和疫苗

—正在研究中目前應(yīng)用的免疫治療方法細胞因子:IL-2和IFN-αIL-2大劑量IL-2(HDIL-2):1998年FDA批準應(yīng)用于惡性黑色素瘤。IL-2是輔助型T淋巴細胞活化產(chǎn)生的細胞因子，其作用主要表現(xiàn)在刺激自然殺傷細胞和T細胞的增值和活化，并增強其抗腫瘤活性?？傆行?2-21%，完全緩解率6%。毒副作用大：嚴重低血壓、肺水腫、腎功能不全等。IL-2大劑量IL-2(HDIL-2):1998年F

IFN-α2b已被

FDA批準。用于具有高復(fù)發(fā)風險的術(shù)后患者的輔助治療。IFN-α2b主要通過抗增值、誘導(dǎo)分化，修飾腫瘤細胞抗原、促進機體識別相關(guān)抗原和清除腫瘤細胞，以及抗血管生成等作用達到治療效果。大劑量IFN-α2b(HDI)治療可延長黑色素瘤切除術(shù)后高危患者的無復(fù)發(fā)生存時間，提高總生存率。IFN-α2b已被FDA批準。生物化療生物化療指化療與IFN和/或IL-2聯(lián)合應(yīng)用。生物化療生物化療指化療與IFN和/或IL-2聯(lián)合應(yīng)用。免疫檢查點療法是一類通過調(diào)節(jié)T細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法。免疫檢查點是免疫系統(tǒng)中的抑制性通路，它們本來的作用是為了避免自身過度免疫，但在腫瘤患者中卻與腫瘤的免疫逃逸息息相關(guān)免疫檢查點抑制劑免疫檢查點抑制劑免疫檢查點細胞毒性淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)程序性死亡受體1（PD-1）與其配體PD-L1免疫檢查點細胞毒性淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)細胞毒性淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）.CTLA-4是第一個應(yīng)用于臨床的T細胞免疫檢查點，主要表達于T細胞表面，是其活性的負性調(diào)節(jié)蛋白。細胞毒性淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）.CTLA-4是第CTLA-4單抗的作用機制：特異性地結(jié)合CTLA-4，阻斷其與B7的相互作用，恢復(fù)CD28/B7共刺激信號，從而恢復(fù)T細胞的免疫活性。常見的CTLA-4單抗主要有易普利單抗（Ipilimumab）和曲美目單抗（Tremelimumab）

。CTLA-4單抗的作用機制：特異性地結(jié)合CTLA-4，阻斷惡性黑色素瘤生物治療進展課件1索拉非尼+達卡巴嗪安慰劑+達卡巴嗪中位PFS21.1w11.7wHR,0.665P=0.068中位TTP21.1w11.7wHR,0.619P=0.039OS45.651.3HR,1.002P=0.927Ⅱ期:索拉非尼+達卡巴嗪Vs達卡巴嗪索拉非尼與達卡巴嗪聯(lián)合可延長PFS，但對延長OS無優(yōu)勢。索拉非尼+達卡巴嗪安慰劑+達卡巴嗪中位PFS21.1w11JClinOncol.2009Jun10;27(17):2823-30Ⅲ期:索拉非尼+卡鉑/紫杉醇二線治療JClinOncol.2009Jun10;27(1Ⅲ期一線治療(E2603)A組卡鉑AUC=6i.v.紫杉醇225mg/m2i.v.安慰劑2tabletsp.o.,bidQ3weeks×10cyclesB組卡鉑AUC=6i.v.紫杉醇225mg/m2i.v.索拉非尼400mgp.o.,bidQ3weeks×10cycles紫杉醇+卡鉑±索拉非尼N=823

C/P/SC/POS11.1m11.3m中位PFS4.9m4.1mRR18%16%P>0.05forallcomparisonsJClinOncol.28:15s,2010(suppl;abstr8511).Ⅲ期一線治療(E2603)A組B組紫杉醇+卡鉑±索拉非尼JPLX4032PLX4032Ⅰ期臨床試驗:V600EBRAF突變?yōu)橹委煱悬c。

PLX4032顯示了對于V600EBRAF突變的腫瘤具有抗瘤活性。9例達到部分緩解

肝臟、肺臟以及骨轉(zhuǎn)移灶消退許多患者癥狀緩解表明V600EBRAF是一個有效的治療靶點。ASCO,2009,abstract#9000PLX4032PLX4032Ⅰ期臨床試驗:V600E甲磺酸伊馬替尼的Ⅱ期試驗21%的腫瘤存在KIT的突變或擴增。ASCO,2009,abstract#9001甲磺酸伊馬替尼的Ⅱ期試驗21%的腫瘤存在KIT的突變或擴Ⅱ期:替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的一線治療中位隨訪時間:14.1個月。12個月內(nèi)的疾病穩(wěn)定率(CR,PR,SD):52%。RR:16.1%.中位反應(yīng)時間:5個月。PFS:4.2個月。OS:9.3個月。BRAF野生型患者反應(yīng)率和OS顯著提高。毒副作用較小。ASCO,2010,abstract#8521Ⅱ期:替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的一線治療中位隨訪時間:14.白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合一線治療III期和IV期無法切除的患者ASCO,2009,abstract#9061

初步的結(jié)果表明:–白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合治療與過去的研究對比顯示對延長PFS和OS具有優(yōu)勢。–安全性好。–由于病例數(shù)較少以及較短的隨訪時間，無法對安全性和療效做進一步的評價。白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合一線治療III期和IV期無法切Ⅱ期:貝伐單抗與高劑量IFN聯(lián)合PR:61例治療212周SD:5例(>24周)(30–122周)PD:14例(12–20周)中位PFS:4.9個月OS:18.4個月ASCO,2010,abstract#8520臨床反應(yīng)率:24%。疾病長期穩(wěn)定的達到20%。Ⅱ期:貝伐單抗與高劑量IFN聯(lián)合PR:61例治療212周抗CTLA-4抗體Ipilimumab

Tremelimumab抗CTLA-4抗體IpilimumabIpilimumab劑量摸索試驗：ipilimumab治療不可手術(shù)的Ⅲ/Ⅳ期患者。CR+PR(%)P=0.0015JClinOncol2008,26(15s):abstract9025Ipilimumab劑量摸索試驗：ipilimumab治療IpilimumabASCO,2009,abstract9038Ipilumumab+DTICVsDTIC試驗已經(jīng)結(jié)束，結(jié)果有望在年內(nèi)公布。IpilimumabASCO,2009,abstractⅢ期:ipilimumab,gp100肽疫苗

(MDX010-20)Ipilimumabvsgp100Ipilimumab+gp100vsgp100Ipilimumab+gp100vsipilimumab結(jié)果:與單用gp100肽疫苗相比,Ipilimumab±gp100肽疫苗可延長復(fù)治患者的OS。NEnglJMed,July29,2010Ipilimumab有望成為下一個FDA批準的用于IV期惡黑治療的藥物。Ⅲ期:ipilimumab,gp100肽疫苗

(MDX0Ⅱ期:Tremelimumab+HDIFNN=36(IV期,2例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病史,大多數(shù)患者曾接受過其他治療)。SD:12例(36%)PFS(6個月):53%