質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用內(nèi)容生產(chǎn)過程控制產(chǎn)品回顧供應(yīng)商管理其它背景基本程序工具概念回顧應(yīng)用探討內(nèi)容生產(chǎn)過程控制背景概念回顧應(yīng)用探討2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的背景質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的背景3近二十年制藥業(yè)環(huán)境變化日益增多的藥品數(shù)量以及對(duì)公眾健康的影響社會(huì)對(duì)藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高制藥科學(xué)和生產(chǎn)技術(shù)的快速發(fā)展生物技術(shù)藥物的出現(xiàn)和質(zhì)量管理科學(xué)的發(fā)展藥品研發(fā)、審批、生產(chǎn)、監(jiān)管越來越復(fù)雜，費(fèi)用越來越高，研發(fā)創(chuàng)新藥物風(fēng)險(xiǎn)增加藥監(jiān)部門擁有的資源有限（藥監(jiān)部門的法規(guī)檢查數(shù)量呈下降趨勢(shì)）藥監(jiān)部門對(duì)規(guī)范產(chǎn)品質(zhì)量的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)和積累政府和工業(yè)界：協(xié)調(diào)社會(huì)期望和有限資源的矛盾，需要有創(chuàng)新的管理理念工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式背景近二十年制藥業(yè)環(huán)境變化背景4質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理醫(yī)療器械行業(yè)ISO14971《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理》，2000發(fā)布，2007年修訂食品行業(yè)ISO22000（HACCP《食品安全管理體系（關(guān)鍵控制點(diǎn)）》，2005.9.1發(fā)布制藥行業(yè)落后于其它相關(guān)行業(yè)我們可能正在不自覺地使用QRM在開辟新貨源時(shí)先要進(jìn)行資質(zhì)確認(rèn)、生產(chǎn)驗(yàn)證等，這是為了避免貨源變更帶來的風(fēng)險(xiǎn)；在工藝變更時(shí)，要進(jìn)行生產(chǎn)驗(yàn)證、產(chǎn)品雜質(zhì)檔案評(píng)估等，這是要將工藝變更產(chǎn)生的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降到最低；在GMP廠房設(shè)計(jì)時(shí)，做到人流物流分開，采用密閉設(shè)備，采取避免交叉污染的措施等，這是要將產(chǎn)品受污染的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

背景質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理背景5FDA2002年8月，發(fā)布《21世紀(jì)cGMP——一種基于風(fēng)險(xiǎn)的方法》首次正式提出在制藥行業(yè)中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法“科學(xué)的基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的產(chǎn)品質(zhì)量管理理念”2006.6.2，發(fā)布工業(yè)指南Q9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》FDA的warningletters以及483observation多次提到企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的問題支持工業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)，包括在提高工藝知識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)控制能力上所做的努力鼓勵(lì)制藥企業(yè)采用最新科研技術(shù)成果鼓勵(lì)制藥企業(yè)應(yīng)用現(xiàn)代的質(zhì)量管理技術(shù)確保FDA的資源得到最有效的利用鼓勵(lì)采用優(yōu)化的GMP檢查模式根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)水平調(diào)節(jié)監(jiān)管的強(qiáng)度確保法規(guī)的檢查是基于制藥業(yè)最新的技術(shù)發(fā)展

背景FDA背景6EMEA歐洲藥品評(píng)價(jià)局2006.1.19發(fā)布ICH-Q9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》2008.2.12發(fā)布新版GMP附錄20《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》“藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）貫穿于藥品生命周期各個(gè)階段?！痹谒幤吩O(shè)計(jì)、開發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)、銷售、流通等各個(gè)階段都要實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)放在了與生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等同等重要的位置。將推進(jìn)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)化工作作為藥品質(zhì)量管理體系的一個(gè)重要工作進(jìn)行開展以前的GMP理念是基于驗(yàn)證，依靠文件和記錄，方式較為死板。引入風(fēng)險(xiǎn)控制概念，在實(shí)際執(zhí)行中只要能證明沒有風(fēng)險(xiǎn)，有利于創(chuàng)新和發(fā)展。在實(shí)際檢查工作中，風(fēng)險(xiǎn)分析文件正逐漸成為現(xiàn)場(chǎng)檢查及生產(chǎn)監(jiān)管環(huán)節(jié)中重點(diǎn)審查的部分。背景EMEA歐洲藥品評(píng)價(jià)局背景7我國我國新版GMP參照歐盟GMP，引入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念。WHO組織國家檢查員培訓(xùn)班，介紹基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行GMP檢查的方法。存在問題從理念和思想上對(duì)QRM的內(nèi)涵理解不深，對(duì)QRM的目的、重要性的理解深度不夠，沒有提升到一個(gè)系統(tǒng)理論的高度來認(rèn)識(shí)沒有全面整合到現(xiàn)有質(zhì)量體系中對(duì)QRM工具的應(yīng)用不熟悉，甚至不了解，無法滿足藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制的需要不能持之以恒背景我國背景8912345

背景

強(qiáng)化了管理方面的要求：人員、質(zhì)量管理體系強(qiáng)調(diào)了執(zhí)行GMP的基礎(chǔ)是誠實(shí)守信強(qiáng)調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊(cè)及上市后監(jiān)管的聯(lián)系圍繞質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理增設(shè)了一系列新制度強(qiáng)化了文件管理操作規(guī)程，生產(chǎn)記錄等新版GMP主要特點(diǎn)912345背景910背景---新版GMP新理念質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的定義

在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理所采取的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。10背景---新版GMP新理念質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理1011背景---新版GMP新理念質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理適用的范圍可應(yīng)用于藥品質(zhì)量的不同領(lǐng)域原料藥制劑生物制品生物技術(shù)產(chǎn)品涉及整個(gè)生命周期研發(fā)生產(chǎn)銷售現(xiàn)場(chǎng)檢查和資料提交/審核過程（包括藥品、生物制品和生物技術(shù)產(chǎn)品的原料、溶劑、輔料、包裝和標(biāo)簽的使用）11背景---新版GMP新理念質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理11可能性高中低風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性危害：對(duì)健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損失或可用性問題所導(dǎo)致的危害。風(fēng)險(xiǎn)：危害發(fā)生的可能性及危害的嚴(yán)重性的集合體?？赡苄裕何：Φ目赡苄?頻率。嚴(yán)重性：危害的后果的嚴(yán)重程度。風(fēng)險(xiǎn)=可能性

X嚴(yán)重性R=PXS風(fēng)險(xiǎn)可能性高中低風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性危害：對(duì)健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量12低可測(cè)性高風(fēng)險(xiǎn)高可測(cè)性低風(fēng)險(xiǎn)可測(cè)性：發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的可能性，手段和方法敏感性風(fēng)險(xiǎn)=可能性X嚴(yán)重性X可測(cè)性R=PXSXD風(fēng)險(xiǎn)低可測(cè)性高可測(cè)性可測(cè)性：發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的可能性，手段和方法敏感性風(fēng)13P

危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太可能發(fā)生極小危害發(fā)生的可能性極小S危害影響的嚴(yán)重程度嚴(yán)重后果嚴(yán)重非常重大的GMP違規(guī)可能對(duì)患者造成危害中等后果嚴(yán)重程度中等嚴(yán)重GMP違規(guī)可能對(duì)患者造成不良影響較小非嚴(yán)重后果輕微GMP違規(guī)對(duì)患者無不良影響D可測(cè)性檢測(cè)控制等級(jí)高通過控制很可能檢測(cè)出危害或其影響。中通過控制可能檢測(cè)出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測(cè)出危害或其影響。無無適當(dāng)?shù)臋z測(cè)控制手段風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)（PSD）P危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太14RPR或RPN（風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)或量）=工藝步驟的總體風(fēng)險(xiǎn)

半定量系統(tǒng)RPN=計(jì)算數(shù)值

定性系統(tǒng)RPR=綜合的描述性評(píng)價(jià)高中低風(fēng)險(xiǎn)類別等級(jí)/定義對(duì)于不良事件的影響嚴(yán)重對(duì)于不良事件的影響中等對(duì)于不良事件的影響低嚴(yán)重性經(jīng)常發(fā)生零星發(fā)生很少發(fā)生發(fā)生的可能性幾乎不容易發(fā)現(xiàn)失敗的原因在控制下有可能發(fā)現(xiàn)失敗的原因明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因可發(fā)現(xiàn)性RPN測(cè)量范圍1-1070>

嚴(yán)重性x

發(fā)生的可能性x

可測(cè)性99-71100≤風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)或優(yōu)先量（RPR或RPN）RPR或RPN（風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)或量）=工藝步驟的總體風(fēng)險(xiǎn)高15質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本程序質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本程序16質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Evaluation風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)事件不可接受風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)17風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)用定量或定性的方法，描述危害的可能性和嚴(yán)重性，預(yù)估已確認(rèn)危害的風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)的利用信息確認(rèn)潛在的危害來源比較估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)與已知的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)，確定風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別。R=PxSxD什么環(huán)節(jié)或因素可能導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)？風(fēng)險(xiǎn)有多大？后果是什么（嚴(yán)重性）？在風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，對(duì)用于支持風(fēng)險(xiǎn)決策的信息進(jìn)行組織的系統(tǒng)過程。歷史數(shù)據(jù)、理論分析、意見、風(fēng)險(xiǎn)涉眾可檢測(cè)性用數(shù)據(jù)說話使用統(tǒng)計(jì)方法注意：相同事件引起的后果不同（時(shí)間的長短、不同的人群）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)用定量或定性的方18風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受為降低危害發(fā)生可能性和嚴(yán)重性所采取的措施接受風(fēng)險(xiǎn)決定是/否風(fēng)險(xiǎn)控制：執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決定的措施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？可采取什么措施來降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？在利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？將風(fēng)險(xiǎn)降低到一個(gè)可以接受的水平包括對(duì)降低或接受風(fēng)險(xiǎn)做出決策。

法定及內(nèi)部的義務(wù)現(xiàn)有的科學(xué)知識(shí)和水平需要高層或官方的支持需要涉眾的認(rèn)可基于具體的案例不是不恰當(dāng)?shù)亟忉寯?shù)據(jù)和信息不是隱匿風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受為降低危害發(fā)生可能性和嚴(yán)19風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享。相關(guān)各方可在風(fēng)險(xiǎn)管理程序的任意階段進(jìn)行交流。定向地在決策者與其他人分享風(fēng)險(xiǎn)與風(fēng)險(xiǎn)管理信息在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程的任何階段進(jìn)行溝通恰當(dāng)?shù)臏贤?并記錄質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程的輸出/結(jié)果溝通不需要在每一個(gè)或單個(gè)的接受風(fēng)險(xiǎn)時(shí)進(jìn)行使用現(xiàn)存的渠道,具體表現(xiàn)在法規(guī),指南與SOP上適當(dāng)?shù)亟粨Q或分享信息一些時(shí)候是正式的一些時(shí)候是非正式的改善思維與溝通方式增加透明度風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和20風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件回顧并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果?？偨Y(jié)關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的新的認(rèn)知及經(jīng)驗(yàn)。對(duì)產(chǎn)品過程控制及變更控制等的審核對(duì)偏差等調(diào)查得出的根本原因；召回等計(jì)劃內(nèi)計(jì)劃外?利用計(jì)劃的與非計(jì)劃的事件?貫徹一個(gè)機(jī)制來審核或監(jiān)控事件?如果可能重新考慮接受風(fēng)險(xiǎn)的決定風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件回顧并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果。對(duì)產(chǎn)品過21質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的工具沒有一個(gè)工具是萬能的必須根據(jù)目的選用相應(yīng)工具是否選用工具取決于所研究系統(tǒng)與風(fēng)險(xiǎn)復(fù)雜性質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的工具沒有一個(gè)工具是萬能的22系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)(設(shè)施與人)界面,操作風(fēng)險(xiǎn),環(huán)境,設(shè)備,IT,設(shè)計(jì)要素體系風(fēng)險(xiǎn)(組織)質(zhì)量體系,控制,測(cè)量,藥政符合性過程風(fēng)險(xiǎn)工藝操作,質(zhì)量參數(shù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)(安全性與有效性)質(zhì)量屬性,根據(jù)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量的數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的不同類型系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)(設(shè)施與人)風(fēng)險(xiǎn)的不同類型23基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、檢查表、

過程映射、魚骨圖）故障模式與影響分析(FMEA)故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA)故障樹分析(FTA)危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)

(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過濾其他統(tǒng)計(jì)支持工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、檢查表、過程映射、魚骨24風(fēng)險(xiǎn)類型與選用工具普通詳細(xì)使用方法/工具產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)體系風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)xxx風(fēng)險(xiǎn)排列與過濾xx失效模式及影響分析xx災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)x過程流程圖xx流程圖x統(tǒng)計(jì)工具xx檢查表風(fēng)險(xiǎn)類型與選用工具普通25質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：流程圖來自：ICHQ9相關(guān)會(huì)議資料質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：流程圖來自：ICHQ9相關(guān)會(huì)議資料26質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：檢查表來自：ICHQ9相關(guān)會(huì)議資料質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：檢查表來自：ICHQ9相關(guān)會(huì)議資料27質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：過程圖來自：ICHQ9相關(guān)會(huì)議資料質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：過程圖來自：ICHQ9相關(guān)會(huì)議資料28?用頭腦風(fēng)暴方法,分層次辨識(shí)發(fā)生問題因素?運(yùn)用其它工具前,對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行辨識(shí)

優(yōu)點(diǎn)?按問題可能發(fā)生方面進(jìn)行因素辨識(shí)

缺點(diǎn)?割裂了因素與因素之間相互作用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：魚骨圖?用頭腦風(fēng)暴方法,分層次辨識(shí)發(fā)生問題因素質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：29（Failuremodeeffectsanalysis）定義對(duì)失效進(jìn)行分析,找出使之失效模式,辨識(shí)失效原因,研究該項(xiàng)失效模式對(duì)系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生的影響目的找出潛在弱點(diǎn),提出設(shè)計(jì),制造,質(zhì)量保證等采取可行對(duì)策現(xiàn)在已經(jīng)在其它行業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理中廣泛應(yīng)用參考IEC60812用途評(píng)價(jià)過程潛在失效模式評(píng)價(jià)對(duì)性能可能影響進(jìn)行優(yōu)點(diǎn)前瞻性的工具用來辨識(shí)關(guān)鍵步驟涵蓋微小的風(fēng)險(xiǎn)缺點(diǎn)可能耗費(fèi)時(shí)間與資源不能分析復(fù)雜的體系與混合的失效影響成功完成需要專門知識(shí),經(jīng)驗(yàn)與良好團(tuán)隊(duì)技能處理冗余數(shù)據(jù)可能很困難失效模式影響分析（FMEA）（Failuremodeeffectsanalysis30形成FMEA團(tuán)隊(duì)理想的FMEA團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)包括設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、組裝、質(zhì)量控制、可靠性、服務(wù)、采購、測(cè)試以及供貨方等所有有關(guān)方面的代表。確定產(chǎn)品需要涉及的技術(shù)、能夠出現(xiàn)的問題需要設(shè)計(jì)的新系統(tǒng)、產(chǎn)品和工藝；對(duì)現(xiàn)有設(shè)計(jì)和工藝的改進(jìn)；在新的應(yīng)用中或新的環(huán)境下，對(duì)以前的設(shè)計(jì)和工藝的保留使用記錄FMEA的序號(hào)、日期和更改內(nèi)容保持FMEA始終是一個(gè)根據(jù)實(shí)際情況變化的實(shí)時(shí)現(xiàn)場(chǎng)記錄，F(xiàn)MEA文件必須包括創(chuàng)建和更新的日期。創(chuàng)建工藝流程圖。工藝流程圖應(yīng)按照事件的順序和技術(shù)流程的要求而制定，一般情況下工藝流程圖不要輕易變動(dòng)。FMEA實(shí)施的步驟1形成FMEA團(tuán)隊(duì)FMEA實(shí)施的步驟131按照過程流程圖上的每個(gè)步驟分析列出所有可能的失效模式、效果和原因、以及對(duì)于每一項(xiàng)操作的工藝控制手段：對(duì)于工藝流程中的每一項(xiàng)工藝，應(yīng)確定可能發(fā)生的失效模式。對(duì)于每一種失效模式，應(yīng)列出一種或多種可能的失效影響。對(duì)于每一種失效模式，應(yīng)列出一種或多種可能的失效原因?，F(xiàn)有的工藝控制手段，基于目前使用的檢測(cè)失效模式的方法。對(duì)事件發(fā)生的頻率、嚴(yán)重程度和檢測(cè)等級(jí)進(jìn)行排序：計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)RPN(riskprioritynumber)。確定需要改進(jìn)的問題對(duì)于工藝的矯正首先應(yīng)集中在那些最受關(guān)注和風(fēng)險(xiǎn)程度最高的環(huán)節(jié)。確定從何處著手的最好方式是利用RPN的pareto圖篩選。回顧在所有的拯救措施確和實(shí)施后，允許有一個(gè)穩(wěn)定時(shí)期，然后還應(yīng)該對(duì)修訂的事件發(fā)生的頻率、嚴(yán)重程度和檢測(cè)等級(jí)進(jìn)行重新考慮和排序。FMEA實(shí)施的步驟2按照過程流程圖上的每個(gè)步驟分析列出所有可能的失效模式、效果和32工藝步驟操作單元采取措施后的等級(jí)建議采取的措施風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可RPR風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)DET可發(fā)現(xiàn)性現(xiàn)行的控制OOC發(fā)生的可能性原因/程序失敗SEV嚴(yán)重性不良事件/失效模式工藝步驟操作單元參考編號(hào)#RPRDETOCCSEVFMEA模型工藝步驟操作單元采取措施后的等級(jí)風(fēng)RD現(xiàn)原S不工RDOSFM33（Hazardanalysisandcriticalcontrolpoints）WHO定義:一種系統(tǒng)性、前瞻性與預(yù)防性的方法，用來保證產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性、與安全性用于辨識(shí)并管理污染風(fēng)險(xiǎn)物理化學(xué)生物災(zāi)害優(yōu)點(diǎn)使用與確認(rèn)及驗(yàn)證非常相似的原理關(guān)鍵控制點(diǎn)與關(guān)鍵工藝參數(shù)相似缺點(diǎn)必須與其它工具相結(jié)合對(duì)復(fù)雜過程效果不佳假定你了解工藝很多關(guān)鍵控制點(diǎn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)可能需要使用其它模式對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定量危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP)（Hazardanalysisandcritical34組建HACCP團(tuán)隊(duì)描述產(chǎn)品、工藝明確使用目的建立流程圖現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)流程圖與每個(gè)步驟相關(guān)的所有可能危害的列表（原理1）確定關(guān)鍵控制點(diǎn)（CCP）（原理2）確立每個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)的關(guān)鍵限度（原理3）對(duì)每個(gè)CCP（關(guān)鍵控制點(diǎn)）建立監(jiān)控體系（原理4）建立糾正措施（原理5）建立確認(rèn)程序

（原理6）建立文件及記錄保存體系（原理7）HACCP實(shí)施步驟組建HACCP團(tuán)隊(duì)HACCP實(shí)施步驟35流感疫苗生產(chǎn)流程圖檢測(cè)可能引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的偏差流感疫苗生產(chǎn)流程圖檢測(cè)可能引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的偏差36流感病毒滅活存檔記錄糾正措施監(jiān)控系統(tǒng)關(guān)鍵參數(shù)目標(biāo)水平控制參數(shù)危害CCPBPR？？？儀器0.02～0.03MPa0.025MPa壓力滅活不完全滅活BPR？？？儀器240～256h240h時(shí)間滅活不完全滅活BPR？？？儀器2～8℃4℃溫度滅活不完全滅活QC檢驗(yàn)記錄？？？儀器/100μg/ml甲醛濃度滅活不完全滅活流感病毒滅活存檔記錄糾正措施監(jiān)控關(guān)鍵參數(shù)目標(biāo)水平控制參數(shù)危害37使用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具可以支持并促進(jìn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，有效進(jìn)行數(shù)據(jù)的評(píng)估、確定數(shù)據(jù)組的先要性。常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)工具如下：控制圖合格控制表（Acceptancecontrolcharts，參見ISO7966）算數(shù)平均值和警戒限控制圖（參見ISO7873）累積表（參見ISO7871）休哈特控制圖（Shewhartcontrolchart，參見ISO8258）加權(quán)移動(dòng)平均數(shù)（Weightedmovingaverage）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（Designofexperiments）柱狀圖/分布圖（Histograms）佩爾托排列圖（Paretocharts）工藝能力分析支持性統(tǒng)計(jì)學(xué)工具使用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具可以支持并促進(jìn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，有效進(jìn)行數(shù)據(jù)的評(píng)估38檢查表：找問題（統(tǒng)計(jì)表，收集資料）柏拉圖：抓重點(diǎn)（排列圖，確定主導(dǎo)因素）魚骨圖：追原因（因果圖）直方圖：顯分布（顯示過程分布的情況）散布圖：看相關(guān)（展示變量之間的線性關(guān)系，一般用來驗(yàn)證因果圖的結(jié)論）層別法：作解析（分類整理資料，從不同角度層面發(fā)現(xiàn)問題）控制圖：找異常（識(shí)別波動(dòng)的來源，可用于過程控制、驗(yàn)證、事前預(yù)測(cè)、事后分析）矩陣圖：職能分配表甘特圖：時(shí)間計(jì)劃、進(jìn)度表統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用檢查表：找問題（統(tǒng)計(jì)表，收集資料）統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用39休哈特控制圖(ISO8258)

ShewhartControlCharts

警戒限分析趨勢(shì)模式工藝的統(tǒng)計(jì)控制休哈特控制圖(ISO8258)

ShewhartCon40帕累托圖ParetoCharts以遞減的順序創(chuàng)建相關(guān)頻率數(shù)據(jù)的累積頻率繪圖外觀和排序形式識(shí)別對(duì)系統(tǒng)有最大累積影響的因素篩選出較不重要的因素帕累托圖ParetoCharts以遞減的順序創(chuàng)建相關(guān)頻率數(shù)41控制圖(ISO7870)

Controlcharts平均值、控制上限、控制下限監(jiān)測(cè)關(guān)鍵參數(shù)控制圖(ISO7870)

Controlcharts平42有算術(shù)平均值和警戒限的控制圖(ISO7873)

ArithmeticAverageandWarningLimits

警戒限、行動(dòng)限一段時(shí)間的質(zhì)量診斷解釋工藝和產(chǎn)品質(zhì)量之間關(guān)系為工藝調(diào)整提出建議有算術(shù)平均值和警戒限的控制圖(ISO7873)

Arit43工藝能力分析

ProcessCapabilityAnalysis監(jiān)視或測(cè)量工藝可變性—工藝驗(yàn)證回顧分析數(shù)據(jù)—年度產(chǎn)品回顧確定工藝可變性與標(biāo)準(zhǔn)之間的關(guān)系估計(jì)潛在的缺陷產(chǎn)品的發(fā)生率Cp工藝能力指數(shù)=2T/6σ（T=標(biāo)準(zhǔn)限度）工藝能力分析

ProcessCapabilityAnal44質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用45質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用46應(yīng)用原則—與現(xiàn)有質(zhì)量管理體系結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)管理以描述操作條件為主的GMP程序文件為依據(jù)進(jìn)行。風(fēng)險(xiǎn)管理的前提是過程運(yùn)行必須符合GMP和相關(guān)法規(guī)規(guī)定。應(yīng)對(duì)員工進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理教育和培訓(xùn)，使其了解風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，掌握必要的技能，必須提供進(jìn)行關(guān)鍵控制點(diǎn)控制所需的材料和設(shè)備。對(duì)質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)該以科學(xué)知識(shí)為基礎(chǔ)，并最終歸結(jié)到對(duì)患者的保護(hù)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的努力、手續(xù)和文件的水平應(yīng)該與風(fēng)險(xiǎn)的水平相適應(yīng)。應(yīng)用原則—與現(xiàn)有質(zhì)量管理體系結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)管理以描述操作條件為主的47建立QRM體系

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理委員會(huì)

主任

副主任

生產(chǎn)經(jīng)理

QA經(jīng)理

QC經(jīng)理

工程經(jīng)理

物料經(jīng)理

研發(fā)經(jīng)理

其他工程師

建立QRM體系質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理委員會(huì)主任48建立QRM體系組建團(tuán)隊(duì)（組成：研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、工程、物料、管理）建立流程（控制程序、確定標(biāo)準(zhǔn)）宣傳（建立風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)）培訓(xùn)（掌握方法）選擇應(yīng)用范圍（系統(tǒng)、項(xiàng)目、個(gè)點(diǎn)）明確輸出文件（表單、記錄）回顧改進(jìn)建立QRM體系組建團(tuán)隊(duì)（組成：研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、工程、物料、49建立QRM體系《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序》確定組織、職責(zé)確定基本流程確定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)確定風(fēng)險(xiǎn)控制措施介紹基本方法建立QRM體系《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序》50風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性分級(jí)（按照可能造成危害的嚴(yán)重程度劃分）分級(jí)嚴(yán)重程度結(jié)果賦分5非常高非常重大的GMP違規(guī)，可能對(duì)質(zhì)量造成危害54高嚴(yán)重GMP違規(guī)，可能對(duì)質(zhì)量造成不良影響43中等輕微GMP違規(guī)，對(duì)質(zhì)量無不良影響32低技術(shù)或組織問題21較低不會(huì)對(duì)生產(chǎn)或產(chǎn)品質(zhì)量造成影響1風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性分級(jí)（按照可能造成危害的嚴(yán)重程度51風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可能性分級(jí)（按照可能造成危害的概率劃分）分級(jí)發(fā)生概率結(jié)果賦分5非常高錯(cuò)誤經(jīng)常發(fā)生（每天/每時(shí)每刻）54高錯(cuò)誤反復(fù)發(fā)生（每周一次）43中等錯(cuò)誤發(fā)生率較大（每月一次）32低錯(cuò)誤發(fā)生率大（每年三次）21較低錯(cuò)誤很少發(fā)生（每年一次）1風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可能性分級(jí)（按照可能造成危害的概率劃分52風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)3根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可測(cè)性分級(jí)（按照可能造成危害的檢測(cè)程度劃分）分級(jí)易檢測(cè)性結(jié)果賦分1非常高能立即檢測(cè)出危害或其影響12高通過控制很可能檢測(cè)出危害或其影響23中等通過控制可能檢測(cè)出危害或其影響34低通過控制不太可能檢測(cè)出危害或其影響45較低無適當(dāng)?shù)臋z測(cè)控制手段5風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)3根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可測(cè)性分級(jí)（按照可能造成危害的檢測(cè)程度53風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量(RPN)=嚴(yán)重性（S）×可能性（P）×可測(cè)性（D）風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)賦分（RPN）可接受的風(fēng)險(xiǎn)RPN≤24不可接受的風(fēng)險(xiǎn)RPN>24風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)賦分（RPN）可接受54風(fēng)險(xiǎn)控制措施對(duì)于可接受的風(fēng)險(xiǎn)（RPN≤24），不需要另外的控制措施，需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)來確?？刂拼胧┑靡跃S持。對(duì)于不可接受風(fēng)險(xiǎn)（RPN>24），在采取適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施后，只有當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)降低時(shí)，才能開始或繼續(xù)工作，如果為降低風(fēng)險(xiǎn)配備大量資源也不能降低風(fēng)險(xiǎn)，就必須有應(yīng)急措施。

當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率或可檢測(cè)性有其中一項(xiàng)指標(biāo)超過5分時(shí)，不論RPN數(shù)量為多少，需采取相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)降低措施。風(fēng)險(xiǎn)控制措施對(duì)于可接受的風(fēng)險(xiǎn)（RPN≤24），不需要另外的控55用于生產(chǎn)過程控制準(zhǔn)備繪制工藝流程圖（HACCP）確定關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）評(píng)估列出失敗模式（FMEA）評(píng)估潛在的風(fēng)險(xiǎn)程度（定性）（RPR）列出現(xiàn)有控制措施列出查證點(diǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)降低程度（定性）用于生產(chǎn)過程控制準(zhǔn)備56用于生產(chǎn)過程控制監(jiān)控日常監(jiān)測(cè)和記錄（查證記錄、生產(chǎn)記錄、審核記錄）***車間現(xiàn)場(chǎng)核查記錄示例成品放行審核單示例后續(xù)定期回顧（年度產(chǎn)品回顧）再評(píng)估（重大偏差、重大變更、重大缺陷、新的認(rèn)識(shí)）趨勢(shì)圖示例（見年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧模板）產(chǎn)品回顧報(bào)告模板偏差控制變更控制用于生產(chǎn)過程控制監(jiān)控57用于糾正和預(yù)防措施法定檢查內(nèi)外審計(jì)各類偏差投訴穩(wěn)定性考察PQR其他信息偏差信息CAPA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估用于糾正和預(yù)防措施法定檢查內(nèi)外審計(jì)各類偏差投訴穩(wěn)定性58偏差分類根據(jù)其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度劃分重大偏差導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量受到某種程度的影響，造成產(chǎn)品返工、收回和報(bào)廢等后果，嚴(yán)重違反GMP和SOP的事件。如：由于工作差錯(cuò)造成批號(hào)印錯(cuò)、同一產(chǎn)品混批、少量異物混入、數(shù)量不足；使用的試劑或試劑濃度錯(cuò)誤；部分產(chǎn)品由于質(zhì)量問題造成退貨、報(bào)廢；產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量部門出具檢驗(yàn)報(bào)告而已整批入庫；由于保管不妥造成原輔材料質(zhì)量不合格等。一般偏差工藝參數(shù)超出規(guī)定，產(chǎn)品質(zhì)量、純度或安全有疑問。如：產(chǎn)量、外觀、溫度、pH、流速、培養(yǎng)溫度、分裝量超出規(guī)定；接種物污染；生產(chǎn)過程中關(guān)鍵設(shè)備突然異常（如高壓鍋）；生產(chǎn)過程時(shí)間控制超出工藝規(guī)定范圍；生產(chǎn)過程工藝條件發(fā)生偏移、變化；物料平衡超出收率的正常范圍。輕微偏差不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的細(xì)小偏離或臨時(shí)性偏離。如：工藝參數(shù)瞬時(shí)一過性超出規(guī)定、不影響產(chǎn)品的設(shè)備的故障（粒子計(jì)數(shù)器故障）偏差分類根據(jù)其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度劃分59變更分類Ⅰ類變更（較大變更）需要通過系列的研究工作證明對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。這類變更必須按照法規(guī)要求報(bào)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。Ⅱ類變更（中度變更）需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。這類變更企業(yè)應(yīng)根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》和其他相關(guān)要求，報(bào)藥品監(jiān)督管理部門備案。Ⅲ類變更（次要變更）對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響或影響不大。這類變更由企業(yè)自己控制，不需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)。變更分類Ⅰ類變更（較大變更）60年度原料供應(yīng)商GMP評(píng)估表分值得分生產(chǎn)工藝關(guān)鍵性無菌原料藥-10由基因轉(zhuǎn)移有機(jī)體發(fā)酵或生產(chǎn)的原料藥-10非基因轉(zhuǎn)移物發(fā)酵3有機(jī)合成或從生物原料中萃取6無機(jī)合成9成鹽沉淀12上次審計(jì)情況過去2年內(nèi)進(jìn)行過審計(jì)20過去3年內(nèi)進(jìn)行過審計(jì)16從未審計(jì)0CAPA情況未糾正的重要缺陷：05未糾正的重要缺陷：1或23未糾正的重要缺陷：3或41未糾正的重要缺陷：5或更多0年度原料供應(yīng)商GMP評(píng)估表分值得分生產(chǎn)工藝關(guān)鍵性無菌原料藥-61年度原料供應(yīng)商GMP評(píng)估表分值得分原料質(zhì)量檢驗(yàn)無OOS10OOS率<0.5%7OOS率<1%4OOS率>1%0GMP和其他質(zhì)量認(rèn)證官方GMP證10ISO9001證5US-FDAEIR5DMF，COS或CEP20上次審計(jì)后工藝重要變更-5總得分得分71-100：GMP狀態(tài)良好，本年度無需進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)得分41-70：GMP狀態(tài)不很好，但本年尚無需進(jìn)行審計(jì)。若下年度評(píng)估無提高則需安排審計(jì)得分低于40:GMP狀態(tài)不好，需安排審計(jì)年度原料供應(yīng)商GMP評(píng)估表分值得分原料質(zhì)量檢驗(yàn)無OOS10O62用于文件和培訓(xùn)文件對(duì)法規(guī)的展望和現(xiàn)行解釋進(jìn)行回顧性審查，確定制訂SOP等文件的需求和內(nèi)容。文件審查報(bào)告培訓(xùn)和教育根據(jù)員工的教育、經(jīng)驗(yàn)和工作習(xí)慣，確定初期培訓(xùn)和后續(xù)培訓(xùn)課程的適當(dāng)性。對(duì)培訓(xùn)的有效性和適當(dāng)性進(jìn)行定期評(píng)估，確定培訓(xùn)需求和內(nèi)容。對(duì)人員的培訓(xùn)、經(jīng)驗(yàn)、資質(zhì)和體能進(jìn)行鑒別，確保人員能可靠地完成操作，并不給產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響。培訓(xùn)及資格認(rèn)定管理制度用于文件和培訓(xùn)文件63用于質(zhì)量缺陷質(zhì)量缺陷對(duì)可疑的質(zhì)量缺陷、投訴、趨勢(shì)、偏差、超標(biāo)結(jié)果等進(jìn)行調(diào)查，確定潛在的質(zhì)量影響和原因，制定整改措施。促進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)溝通，在處理重大缺陷產(chǎn)品召回中和監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作確定適當(dāng)?shù)拇胧?。定期回顧在產(chǎn)品質(zhì)量回顧中，對(duì)數(shù)據(jù)的趨勢(shì)進(jìn)行選擇、評(píng)估和分析。對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，評(píng)估是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證或改變?nèi)臃椒?。用于質(zhì)量缺陷質(zhì)量缺陷64用于產(chǎn)品召回安全隱患評(píng)估該藥品引發(fā)危害的可能性，以及是否已經(jīng)對(duì)人體健康造成了危害；對(duì)主要使用人群的危害影響；對(duì)特殊人群，尤其是高危人群的危害影響，如老年、兒童、孕婦、肝腎功能不全者、外科病人等；危害的嚴(yán)重與緊急程度；危害導(dǎo)致的后果。用于產(chǎn)品召回安全隱患評(píng)估65用于審計(jì)和檢查審計(jì)和現(xiàn)場(chǎng)檢查根據(jù)以下因素，確定審計(jì)頻率和范圍，制訂檢查計(jì)劃，確定后續(xù)管理的必要性：現(xiàn)有法規(guī)的要求企業(yè)或生產(chǎn)設(shè)施總體的達(dá)標(biāo)狀態(tài)及歷史企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的完善程度和可靠性生產(chǎn)地點(diǎn)的復(fù)雜性生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性產(chǎn)品復(fù)雜性及其對(duì)使用者的重要性質(zhì)量缺陷數(shù)量及嚴(yán)重性，如發(fā)生召回的情況以前的審計(jì)或現(xiàn)場(chǎng)檢查的結(jié)果建筑、設(shè)備、工藝、關(guān)鍵人員的主要變更某一產(chǎn)品的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)官方檢定實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)結(jié)果用于審計(jì)和檢查審計(jì)和現(xiàn)場(chǎng)檢查66用于監(jiān)管檢查有針對(duì)性地制定檢查方案SMFPQR有重點(diǎn)地實(shí)施檢查偏差處理報(bào)告變更控制驗(yàn)證運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念分析判斷具體問題科學(xué)為基礎(chǔ)，不一刀切運(yùn)用PSD(可能性，危害性，可發(fā)現(xiàn)性）概念確定在檢查中須關(guān)注的高風(fēng)險(xiǎn)方面確定將會(huì)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)過程產(chǎn)生影響的所有系統(tǒng)確定需要被檢查的關(guān)鍵系統(tǒng)確定關(guān)鍵系統(tǒng)內(nèi)的高風(fēng)險(xiǎn)步驟根據(jù)以上這些方面來準(zhǔn)備檢查清單計(jì)劃（附件）用于監(jiān)管檢查有針對(duì)性地制定檢查方案運(yùn)用PSD(可能性，危害67檢查前準(zhǔn)備風(fēng)險(xiǎn)PS-DAsepticfillingprocessHVAC分裝工藝WFIQCQA系統(tǒng)子系統(tǒng)元素高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低無菌分裝系統(tǒng)檢查前準(zhǔn)備風(fēng)險(xiǎn)Asepticfillingprocess68RiskSystemCritical-inspectFindingsPS-D基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查檢查結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)-可測(cè)性系統(tǒng)關(guān)鍵檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷RiskSystemCritical-inspectFi69案例:流感疫苗滅活過程RiskSystemidentifiedCriticaltoinspectPS-D滅活工藝驗(yàn)證QC

滅活檢測(cè)QC檢測(cè)

驗(yàn)證滅活工藝培訓(xùn)活病毒&滅活病毒的相互隔離活毒區(qū)和無毒區(qū)的空氣凈化系統(tǒng)相互獨(dú)立√√√√√EMP√X發(fā)現(xiàn)的缺陷風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)確認(rèn)檢查重點(diǎn)案例:流感疫苗滅活過程RiskSystemCritica70PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4檢查最終結(jié)果PSD3QC生產(chǎn)1生產(chǎn)2庫房QA動(dòng)物設(shè)施案例:流感疫苗檢查結(jié)果PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4檢查最終結(jié)果PSD371用于變更控制變更管理和控制根據(jù)研發(fā)和生產(chǎn)中積累的知識(shí)和資料進(jìn)行變更管理。評(píng)價(jià)變更對(duì)最終產(chǎn)品的有效性和適用性的影響。評(píng)價(jià)廠房、設(shè)備、材料、生產(chǎn)工藝或技術(shù)轉(zhuǎn)移的變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。確定變更實(shí)施前采取的措施是否適當(dāng)，如補(bǔ)充試驗(yàn)、確認(rèn)、驗(yàn)證或與監(jiān)管人員的溝通。確定變更對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響，評(píng)估再驗(yàn)證的頻率、內(nèi)容、程度和范圍。新增凍干機(jī)安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方案新增凍干機(jī)安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告用于變更控制變更管理和控制72用于研發(fā)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝進(jìn)行設(shè)計(jì)，以穩(wěn)定地實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的預(yù)期性能。在產(chǎn)品設(shè)計(jì)和工藝設(shè)計(jì)時(shí)，提高對(duì)產(chǎn)品性能的了解，如在更寬的范圍內(nèi)，對(duì)物料屬性、工藝選項(xiàng)和工藝參數(shù)的了解。（包括配方和生產(chǎn)工藝的變化、非預(yù)期結(jié)果的實(shí)驗(yàn)）。評(píng)估原料、溶劑、起始原料、賦形劑、包裝材料的關(guān)鍵屬性。制定適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，識(shí)別關(guān)鍵工藝參數(shù)，建立工藝控制。為降低質(zhì)量特性的波動(dòng)，減少產(chǎn)品和材料的缺陷，減少生產(chǎn)過程中的缺陷。評(píng)價(jià)工藝放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)進(jìn)行增補(bǔ)試驗(yàn)（如生物等效性、穩(wěn)定性）的必要性。運(yùn)用“設(shè)計(jì)空間”的概念。用于研發(fā)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝進(jìn)行設(shè)計(jì)，以穩(wěn)定地實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的預(yù)期73用于工藝控制驗(yàn)證確定核對(duì)、確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)的范圍和程度（如分析方法、工藝、設(shè)備和清潔方法）。確定后續(xù)活動(dòng)的程度（如取樣、監(jiān)測(cè)和再驗(yàn)證）。區(qū)別關(guān)鍵和非關(guān)鍵工藝步驟，以利于驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)。過程取樣和檢測(cè)評(píng)價(jià)過程控制的頻率和范圍（如在已批準(zhǔn)的控制條件下，論證減少測(cè)試的合理性）。結(jié)合參數(shù)放行和實(shí)時(shí)放行，評(píng)估和論證過程分析技術(shù)的合理性。生產(chǎn)計(jì)劃確定適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)計(jì)劃（如專用的、階段性的、和同步的生產(chǎn)過程的順序）。用于工藝控制驗(yàn)證74用于設(shè)施設(shè)備設(shè)施/設(shè)備的設(shè)計(jì)在建筑和廠房設(shè)計(jì)中，確定合適的區(qū)域，如：物料和人員的通道；最大限度地降低污染；蟲害控制措施；防止混淆和差錯(cuò)；開放或封閉式設(shè)備；采用潔凈室或隔離系統(tǒng)；專用或隔離。設(shè)備和容器接觸產(chǎn)品部分（如不銹鋼等級(jí)、墊圈、潤滑劑）的材質(zhì)選擇。選擇合適的公用設(shè)施（如蒸汽、能源、壓縮空氣、供熱、空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)）。確定相關(guān)設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)（如必要的備件）。用于設(shè)施設(shè)備設(shè)施/設(shè)備的設(shè)計(jì)75用于設(shè)施設(shè)備廠房的清潔、消毒保護(hù)產(chǎn)品免受環(huán)境危害，包括化學(xué)、微生物和物理危害（如確定適當(dāng)?shù)墓ぷ鞣⑿l(wèi)生要求）。保護(hù)環(huán)境（如人員、潛在的交叉污染），避免其受到所生產(chǎn)的產(chǎn)品的危害。廠房/設(shè)備/設(shè)施的驗(yàn)證確定驗(yàn)證的范圍和程度（包括適當(dāng)?shù)男ｒ?yàn)方法）。

流感二車間系統(tǒng)影響評(píng)估報(bào)告計(jì)量校驗(yàn)/預(yù)防性維護(hù)制定適當(dāng)?shù)挠?jì)量校驗(yàn)和維護(hù)計(jì)劃。用于設(shè)施設(shè)備廠房的清潔、消毒76用于設(shè)施設(shè)備設(shè)備的清潔和環(huán)境控制根據(jù)預(yù)定的用途（如多用或?qū)Ｓ谩闻a(chǎn)或連續(xù)生產(chǎn)），確定清潔的頻率和范圍，確定環(huán)境監(jiān)測(cè)的頻率。確定清潔驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)控制的設(shè)備選擇硬件和軟件（如模塊、結(jié)構(gòu)、公差范圍）。確定驗(yàn)證范圍，如識(shí)別/確定關(guān)鍵操作對(duì)數(shù)、需求和設(shè)計(jì)的選擇、編碼審核、檢測(cè)方法和檢測(cè)范圍、電子記錄和簽名的可靠性。用于設(shè)施設(shè)備設(shè)備的清潔和環(huán)境控制77用于物料管理供應(yīng)商和委托生產(chǎn)對(duì)供應(yīng)商和委托生產(chǎn)廠進(jìn)行全面評(píng)估（如質(zhì)量審計(jì)、質(zhì)量協(xié)議）。起始材料評(píng)估起始材料變化的和可能的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)（如使用年限、合成途徑）。物料的使用確定是否可以使用待檢中的物料（如用于下一步生產(chǎn)）。確定是否可以進(jìn)行返工、再制或使用退回的物料。用于物料管理供應(yīng)商和委托生產(chǎn)78用于物料管理儲(chǔ)存、物流和發(fā)運(yùn)條件評(píng)估儲(chǔ)運(yùn)條件（如溫度、溫度、容器設(shè)計(jì)）是否適當(dāng)。確定儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件的變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響（如冷鏈運(yùn)輸?shù)墓芾恚＞S護(hù)基礎(chǔ)設(shè)施（如保證適當(dāng)?shù)倪\(yùn)輸條件、臨時(shí)儲(chǔ)存、危險(xiǎn)物料和受控物料的處理能力、清關(guān)能力）。提供信息，保證供貨（如將供應(yīng)鏈的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)）。用于物料管理儲(chǔ)存、物流和發(fā)運(yùn)條件79用于實(shí)驗(yàn)室控制和穩(wěn)定性研究超標(biāo)結(jié)果在對(duì)超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查中，查找和確定潛在的要源及糾偏措施。復(fù)檢期/有效期評(píng)價(jià)中間品、輔料和起始材料貯存和復(fù)檢頻率的合理性。用于實(shí)驗(yàn)室控制和穩(wěn)定性研究超標(biāo)結(jié)果80用于包裝和標(biāo)簽包裝的設(shè)計(jì)對(duì)外包裝進(jìn)行設(shè)計(jì)，以保護(hù)內(nèi)包裝的產(chǎn)品（如防偽、標(biāo)簽的易辯識(shí)）。容器密封系統(tǒng)的選擇確定容器密封系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)。標(biāo)簽控制制定標(biāo)簽控制程序，避免不同產(chǎn)品的標(biāo)簽及同一標(biāo)簽不同版本之間混淆的潛在風(fēng)險(xiǎn)。用于包裝和標(biāo)簽包裝的設(shè)計(jì)81用于持續(xù)改進(jìn)確定、評(píng)估和（再）評(píng)價(jià)整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)的關(guān)鍵參數(shù)。用于持續(xù)改進(jìn)確定、評(píng)估和（再）評(píng)價(jià)整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)的關(guān)鍵參82參考資料《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》（ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則，Q9）《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》（歐盟人用和獸用藥品GMP指南附錄20）?！端幤肺：Ψ治龊完P(guān)鍵控制點(diǎn)應(yīng)用方法》，WHO技術(shù)報(bào)告，908，附錄7?！稛o菌工藝的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》，PDA技術(shù)報(bào)告，44。參考資料《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》（ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則，Q9）8384加強(qiáng)溝通共同努力為新版GMP的實(shí)施作出貢獻(xiàn)84加強(qiáng)溝通84演講完畢，謝謝觀看！演講完畢，謝謝觀看！85質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用內(nèi)容生產(chǎn)過程控制產(chǎn)品回顧供應(yīng)商管理其它背景基本程序工具概念回顧應(yīng)用探討內(nèi)容生產(chǎn)過程控制背景概念回顧應(yīng)用探討87質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的背景質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的背景88近二十年制藥業(yè)環(huán)境變化日益增多的藥品數(shù)量以及對(duì)公眾健康的影響社會(huì)對(duì)藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高制藥科學(xué)和生產(chǎn)技術(shù)的快速發(fā)展生物技術(shù)藥物的出現(xiàn)和質(zhì)量管理科學(xué)的發(fā)展藥品研發(fā)、審批、生產(chǎn)、監(jiān)管越來越復(fù)雜，費(fèi)用越來越高，研發(fā)創(chuàng)新藥物風(fēng)險(xiǎn)增加藥監(jiān)部門擁有的資源有限（藥監(jiān)部門的法規(guī)檢查數(shù)量呈下降趨勢(shì)）藥監(jiān)部門對(duì)規(guī)范產(chǎn)品質(zhì)量的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)和積累政府和工業(yè)界：協(xié)調(diào)社會(huì)期望和有限資源的矛盾，需要有創(chuàng)新的管理理念工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式背景近二十年制藥業(yè)環(huán)境變化背景89質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理醫(yī)療器械行業(yè)ISO14971《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理》，2000發(fā)布，2007年修訂食品行業(yè)ISO22000（HACCP《食品安全管理體系（關(guān)鍵控制點(diǎn)）》，2005.9.1發(fā)布制藥行業(yè)落后于其它相關(guān)行業(yè)我們可能正在不自覺地使用QRM在開辟新貨源時(shí)先要進(jìn)行資質(zhì)確認(rèn)、生產(chǎn)驗(yàn)證等，這是為了避免貨源變更帶來的風(fēng)險(xiǎn)；在工藝變更時(shí)，要進(jìn)行生產(chǎn)驗(yàn)證、產(chǎn)品雜質(zhì)檔案評(píng)估等，這是要將工藝變更產(chǎn)生的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降到最低；在GMP廠房設(shè)計(jì)時(shí)，做到人流物流分開，采用密閉設(shè)備，采取避免交叉污染的措施等，這是要將產(chǎn)品受污染的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

背景質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理背景90FDA2002年8月，發(fā)布《21世紀(jì)cGMP——一種基于風(fēng)險(xiǎn)的方法》首次正式提出在制藥行業(yè)中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法“科學(xué)的基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的產(chǎn)品質(zhì)量管理理念”2006.6.2，發(fā)布工業(yè)指南Q9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》FDA的warningletters以及483observation多次提到企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的問題支持工業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)，包括在提高工藝知識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)控制能力上所做的努力鼓勵(lì)制藥企業(yè)采用最新科研技術(shù)成果鼓勵(lì)制藥企業(yè)應(yīng)用現(xiàn)代的質(zhì)量管理技術(shù)確保FDA的資源得到最有效的利用鼓勵(lì)采用優(yōu)化的GMP檢查模式根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)水平調(diào)節(jié)監(jiān)管的強(qiáng)度確保法規(guī)的檢查是基于制藥業(yè)最新的技術(shù)發(fā)展

背景FDA背景91EMEA歐洲藥品評(píng)價(jià)局2006.1.19發(fā)布ICH-Q9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》2008.2.12發(fā)布新版GMP附錄20《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》“藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）貫穿于藥品生命周期各個(gè)階段?！痹谒幤吩O(shè)計(jì)、開發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)、銷售、流通等各個(gè)階段都要實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)放在了與生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等同等重要的位置。將推進(jìn)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)化工作作為藥品質(zhì)量管理體系的一個(gè)重要工作進(jìn)行開展以前的GMP理念是基于驗(yàn)證，依靠文件和記錄，方式較為死板。引入風(fēng)險(xiǎn)控制概念，在實(shí)際執(zhí)行中只要能證明沒有風(fēng)險(xiǎn)，有利于創(chuàng)新和發(fā)展。在實(shí)際檢查工作中，風(fēng)險(xiǎn)分析文件正逐漸成為現(xiàn)場(chǎng)檢查及生產(chǎn)監(jiān)管環(huán)節(jié)中重點(diǎn)審查的部分。背景EMEA歐洲藥品評(píng)價(jià)局背景92我國我國新版GMP參照歐盟GMP，引入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念。WHO組織國家檢查員培訓(xùn)班，介紹基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行GMP檢查的方法。存在問題從理念和思想上對(duì)QRM的內(nèi)涵理解不深，對(duì)QRM的目的、重要性的理解深度不夠，沒有提升到一個(gè)系統(tǒng)理論的高度來認(rèn)識(shí)沒有全面整合到現(xiàn)有質(zhì)量體系中對(duì)QRM工具的應(yīng)用不熟悉，甚至不了解，無法滿足藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制的需要不能持之以恒背景我國背景939412345

背景

強(qiáng)化了管理方面的要求：人員、質(zhì)量管理體系強(qiáng)調(diào)了執(zhí)行GMP的基礎(chǔ)是誠實(shí)守信強(qiáng)調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊(cè)及上市后監(jiān)管的聯(lián)系圍繞質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理增設(shè)了一系列新制度強(qiáng)化了文件管理操作規(guī)程，生產(chǎn)記錄等新版GMP主要特點(diǎn)912345背景9495背景---新版GMP新理念質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的定義

在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理所采取的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。10背景---新版GMP新理念質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理9596背景---新版GMP新理念質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理適用的范圍可應(yīng)用于藥品質(zhì)量的不同領(lǐng)域原料藥制劑生物制品生物技術(shù)產(chǎn)品涉及整個(gè)生命周期研發(fā)生產(chǎn)銷售現(xiàn)場(chǎng)檢查和資料提交/審核過程（包括藥品、生物制品和生物技術(shù)產(chǎn)品的原料、溶劑、輔料、包裝和標(biāo)簽的使用）11背景---新版GMP新理念質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理96可能性高中低風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性危害：對(duì)健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損失或可用性問題所導(dǎo)致的危害。風(fēng)險(xiǎn)：危害發(fā)生的可能性及危害的嚴(yán)重性的集合體?？赡苄裕何：Φ目赡苄?頻率。嚴(yán)重性：危害的后果的嚴(yán)重程度。風(fēng)險(xiǎn)=可能性

X嚴(yán)重性R=PXS風(fēng)險(xiǎn)可能性高中低風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性危害：對(duì)健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量97低可測(cè)性高風(fēng)險(xiǎn)高可測(cè)性低風(fēng)險(xiǎn)可測(cè)性：發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的可能性，手段和方法敏感性風(fēng)險(xiǎn)=可能性X嚴(yán)重性X可測(cè)性R=PXSXD風(fēng)險(xiǎn)低可測(cè)性高可測(cè)性可測(cè)性：發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的可能性，手段和方法敏感性風(fēng)98P

危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太可能發(fā)生極小危害發(fā)生的可能性極小S危害影響的嚴(yán)重程度嚴(yán)重后果嚴(yán)重非常重大的GMP違規(guī)可能對(duì)患者造成危害中等后果嚴(yán)重程度中等嚴(yán)重GMP違規(guī)可能對(duì)患者造成不良影響較小非嚴(yán)重后果輕微GMP違規(guī)對(duì)患者無不良影響D可測(cè)性檢測(cè)控制等級(jí)高通過控制很可能檢測(cè)出危害或其影響。中通過控制可能檢測(cè)出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測(cè)出危害或其影響。無無適當(dāng)?shù)臋z測(cè)控制手段風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)（PSD）P危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太99RPR或RPN（風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)或量）=工藝步驟的總體風(fēng)險(xiǎn)

半定量系統(tǒng)RPN=計(jì)算數(shù)值

定性系統(tǒng)RPR=綜合的描述性評(píng)價(jià)高中低風(fēng)險(xiǎn)類別等級(jí)/定義對(duì)于不良事件的影響嚴(yán)重對(duì)于不良事件的影響中等對(duì)于不良事件的影響低嚴(yán)重性經(jīng)常發(fā)生零星發(fā)生很少發(fā)生發(fā)生的可能性幾乎不容易發(fā)現(xiàn)失敗的原因在控制下有可能發(fā)現(xiàn)失敗的原因明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因可發(fā)現(xiàn)性RPN測(cè)量范圍1-1070>

嚴(yán)重性x

發(fā)生的可能性x

可測(cè)性99-71100≤風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)或優(yōu)先量（RPR或RPN）RPR或RPN（風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)或量）=工藝步驟的總體風(fēng)險(xiǎn)高100質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本程序質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本程序101質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Evaluation風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)事件不可接受風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)102風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)用定量或定性的方法，描述危害的可能性和嚴(yán)重性，預(yù)估已確認(rèn)危害的風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)的利用信息確認(rèn)潛在的危害來源比較估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)與已知的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)，確定風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別。R=PxSxD什么環(huán)節(jié)或因素可能導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)？風(fēng)險(xiǎn)有多大？后果是什么（嚴(yán)重性）？在風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，對(duì)用于支持風(fēng)險(xiǎn)決策的信息進(jìn)行組織的系統(tǒng)過程。歷史數(shù)據(jù)、理論分析、意見、風(fēng)險(xiǎn)涉眾可檢測(cè)性用數(shù)據(jù)說話使用統(tǒng)計(jì)方法注意：相同事件引起的后果不同（時(shí)間的長短、不同的人群）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)用定量或定性的方103風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受為降低危害發(fā)生可能性和嚴(yán)重性所采取的措施接受風(fēng)險(xiǎn)決定是/否風(fēng)險(xiǎn)控制：執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決定的措施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？可采取什么措施來降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？在利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？將風(fēng)險(xiǎn)降低到一個(gè)可以接受的水平包括對(duì)降低或接受風(fēng)險(xiǎn)做出決策。

法定及內(nèi)部的義務(wù)現(xiàn)有的科學(xué)知識(shí)和水平需要高層或官方的支持需要涉眾的認(rèn)可基于具體的案例不是不恰當(dāng)?shù)亟忉寯?shù)據(jù)和信息不是隱匿風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受為降低危害發(fā)生可能性和嚴(yán)104風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享。相關(guān)各方可在風(fēng)險(xiǎn)管理程序的任意階段進(jìn)行交流。定向地在決策者與其他人分享風(fēng)險(xiǎn)與風(fēng)險(xiǎn)管理信息在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程的任何階段進(jìn)行溝通恰當(dāng)?shù)臏贤?并記錄質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程的輸出/結(jié)果溝通不需要在每一個(gè)或單個(gè)的接受風(fēng)險(xiǎn)時(shí)進(jìn)行使用現(xiàn)存的渠道,具體表現(xiàn)在法規(guī),指南與SOP上適當(dāng)?shù)亟粨Q或分享信息一些時(shí)候是正式的一些時(shí)候是非正式的改善思維與溝通方式增加透明度風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和105風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件回顧并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果?？偨Y(jié)關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的新的認(rèn)知及經(jīng)驗(yàn)。對(duì)產(chǎn)品過程控制及變更控制等的審核對(duì)偏差等調(diào)查得出的根本原因；召回等計(jì)劃內(nèi)計(jì)劃外?利用計(jì)劃的與非計(jì)劃的事件?貫徹一個(gè)機(jī)制來審核或監(jiān)控事件?如果可能重新考慮接受風(fēng)險(xiǎn)的決定風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件回顧并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果。對(duì)產(chǎn)品過106質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的工具沒有一個(gè)工具是萬能的必須根據(jù)目的選用相應(yīng)工具是否選用工具取決于所研究系統(tǒng)與風(fēng)險(xiǎn)復(fù)雜性質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的工具沒有一個(gè)工具是萬能的107系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)(設(shè)施與人)界面,操作風(fēng)險(xiǎn),環(huán)境,設(shè)備,IT,設(shè)計(jì)要素體系風(fēng)險(xiǎn)(組織)質(zhì)量體系,控制,測(cè)量,藥政符合性過程風(fēng)險(xiǎn)工藝操作,質(zhì)量參數(shù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)(安全性與有效性)質(zhì)量屬性,根據(jù)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量的數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的不同類型系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)(設(shè)施與人)風(fēng)險(xiǎn)的不同類型108基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、檢查表、

過程映射、魚骨圖）故障模式與影響分析(FMEA)故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA)故障樹分析(FTA)危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)

(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過濾其他統(tǒng)計(jì)支持工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、檢查表、過程映射、魚骨109風(fēng)險(xiǎn)類型與選用工具普通詳細(xì)使用方法/工具產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)體系風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)xxx風(fēng)險(xiǎn)排列與過濾xx失效模式及影響分析xx災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)x過程流程圖xx流程圖x統(tǒng)計(jì)工具xx檢查表風(fēng)險(xiǎn)類型與選用工具普通110質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：流程圖來自：ICHQ9相關(guān)會(huì)議資料質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：流程圖來自：ICHQ9相關(guān)會(huì)議資料111質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：檢查表來自：ICHQ9相關(guān)會(huì)議資料質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：檢查表來自：ICHQ9相關(guān)會(huì)議資料112質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：過程圖來自：ICHQ9相關(guān)會(huì)議資料質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：過程圖來自：ICHQ9相關(guān)會(huì)議資料113?用頭腦風(fēng)暴方法,分層次辨識(shí)發(fā)生問題因素?運(yùn)用其它工具前,對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行辨識(shí)

優(yōu)點(diǎn)?按問題可能發(fā)生方面進(jìn)行因素辨識(shí)

缺點(diǎn)?割裂了因素與因素之間相互作用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：魚骨圖?用頭腦風(fēng)暴方法,分層次辨識(shí)發(fā)生問題因素質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：114（Failuremodeeffectsanalysis）定義對(duì)失效進(jìn)行分析,找出使之失效模式,辨識(shí)失效原因,研究該項(xiàng)失效模式對(duì)系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生的影響目的找出潛在弱點(diǎn),提出設(shè)計(jì),制造,質(zhì)量保證等采取可行對(duì)策現(xiàn)在已經(jīng)在其它行業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理中廣泛應(yīng)用參考IEC60812用途評(píng)價(jià)過程潛在失效模式評(píng)價(jià)對(duì)性能可能影響進(jìn)行優(yōu)點(diǎn)前瞻性的工具用來辨識(shí)關(guān)鍵步驟涵蓋微小的風(fēng)險(xiǎn)缺點(diǎn)可能耗費(fèi)時(shí)間與資源不能分析復(fù)雜的體系與混合的失效影響成功完成需要專門知識(shí),經(jīng)驗(yàn)與良好團(tuán)隊(duì)技能處理冗余數(shù)據(jù)可能很困難失效模式影響分析（FMEA）（Failuremodeeffectsanalysis115形成FMEA團(tuán)隊(duì)理想的FMEA團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)包括設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、組裝、質(zhì)量控制、可靠性、服務(wù)、采購、測(cè)試以及供貨方等所有有關(guān)方面的代表。確定產(chǎn)品需要涉及的技術(shù)、能夠出現(xiàn)的問題需要設(shè)計(jì)的新系統(tǒng)、產(chǎn)品和工藝；對(duì)現(xiàn)有設(shè)計(jì)和工藝的改進(jìn)；在新的應(yīng)用中或新的環(huán)境下，對(duì)以前的設(shè)計(jì)和工藝的保留使用記錄FMEA的序號(hào)、日期和更改內(nèi)容保持FMEA始終是一個(gè)根據(jù)實(shí)際情況變化的實(shí)時(shí)現(xiàn)場(chǎng)記錄，F(xiàn)MEA文件必須包括創(chuàng)建和更新的日期。創(chuàng)建工藝流程圖。工藝流程圖應(yīng)按照事件的順序和技術(shù)流程的要求而制定，一般情況下工藝流程圖不要輕易變動(dòng)。FMEA實(shí)施的步驟1形成FMEA團(tuán)隊(duì)FMEA實(shí)施的步驟1116按照過程流程圖上的每個(gè)步驟分析列出所有可能的失效模式、效果和原因、以及對(duì)于每一項(xiàng)操作的工藝控制手段：對(duì)于工藝流程中的每一項(xiàng)工藝，應(yīng)確定可能發(fā)生的失效模式。對(duì)于每一種失效模式，應(yīng)列出一種或多種可能的失效影響。對(duì)于每一種失效模式，應(yīng)列出一種或多種可能的失效原因。現(xiàn)有的工藝控制手段，基于目前使用的檢測(cè)失效模式的方法。對(duì)事件發(fā)生的頻率、嚴(yán)重程度和檢測(cè)等級(jí)進(jìn)行排序：計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)RPN(riskprioritynumber)。確定需要改進(jìn)的問題對(duì)于工藝的矯正首先應(yīng)集中在那些最受關(guān)注和風(fēng)險(xiǎn)程度最高的環(huán)節(jié)。確定從何處著手的最好方式是利用RPN的pareto圖篩選。回顧在所有的拯救措施確和實(shí)施后，允許有一個(gè)穩(wěn)定時(shí)期，然后還應(yīng)該對(duì)修訂的事件發(fā)生的頻率、嚴(yán)重程度和檢測(cè)等級(jí)進(jìn)行重新考慮和排序。FMEA實(shí)施的步驟2按照過程流程圖上的每個(gè)步驟分析列出所有可能的失效模式、效果和117工藝步驟操作單元采取措施后的等級(jí)建議采取的措施風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可RPR風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)DET可發(fā)現(xiàn)性現(xiàn)行的控制OOC發(fā)生的可能性原因/程序失敗SEV嚴(yán)重性不良事件/失效模式工藝步驟操作單元參考編號(hào)#RPRDETOCCSEVFMEA模型工藝步驟操作單元采取措施后的等級(jí)風(fēng)RD現(xiàn)原S不工RDOSFM118（Hazardanalysisandcriticalcontrolpoints）WHO定義:一種系統(tǒng)性、前瞻性與預(yù)防性的方法，用來保證產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性、與安全性用于辨識(shí)并管理污染風(fēng)險(xiǎn)物理化學(xué)生物災(zāi)害優(yōu)點(diǎn)使用與確認(rèn)及驗(yàn)證非常相似的原理關(guān)鍵控制點(diǎn)與關(guān)鍵工藝參數(shù)相似缺點(diǎn)必須與其它工具相結(jié)合對(duì)復(fù)雜過程效果不佳假定你了解工藝很多關(guān)鍵控制點(diǎn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)可能需要使用其它模式對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定量危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP)（Hazardanalysisandcritical119組建HACCP團(tuán)隊(duì)描述產(chǎn)品、工藝明確使用目的建立流程圖現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)流程圖與每個(gè)步驟相關(guān)的所有可能危害的列表（原理1）確定關(guān)鍵控制點(diǎn)（CCP）（原理2）確立每個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)的關(guān)鍵限度（原理3）對(duì)每個(gè)CCP（關(guān)鍵控制點(diǎn)）建立監(jiān)控體系（原理4）建立糾正措施（原理5）建立確認(rèn)程序

（原理6）建立文件及記錄保存體系（原理7）HACCP實(shí)施步驟組建HACCP團(tuán)隊(duì)HACCP實(shí)施步驟120流感疫苗生產(chǎn)流程圖檢測(cè)可能引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的偏差流感疫苗生產(chǎn)流程圖檢測(cè)可能引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的偏差121流感病毒滅活存檔記錄糾正措施監(jiān)控系統(tǒng)關(guān)鍵參數(shù)目標(biāo)水平控制參數(shù)危害CCPBPR？？？儀器0.02～0.03MPa0.025MPa壓力滅活不完全滅活BPR？？？儀器240～256h240h時(shí)間滅活不完全滅活BPR？？？儀器2～8℃4℃溫度滅活不完全滅活QC檢驗(yàn)記錄？？？儀器/100μg/ml甲醛濃度滅活不完全滅活流感病毒滅活存檔記錄糾正措施監(jiān)控關(guān)鍵參數(shù)目標(biāo)水平控制參數(shù)危害122使用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具可以支持并促進(jìn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，有效進(jìn)行數(shù)據(jù)的評(píng)估、確定數(shù)據(jù)組的先要性。常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)工具如下：控制圖合格控制表（Acceptancecontrolcharts，參見ISO7966）算數(shù)平均值和警戒限控制圖（參見ISO7873）累積表（參見ISO7871）休哈特控制圖（Shewhartcontrolchart，參見ISO8258）加權(quán)移動(dòng)平均數(shù)（Weightedmovingaverage）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（Designofexperiments）柱狀圖/分布圖（Histograms）佩爾托排列圖（Paretocharts）工藝能力分析支持性統(tǒng)計(jì)學(xué)工具使用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具可以支持并促進(jìn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，有效進(jìn)行數(shù)據(jù)的評(píng)估123檢查表：找問題（統(tǒng)計(jì)表，收集資料）柏拉圖：抓重點(diǎn)（排列圖，確定主導(dǎo)因素）魚骨圖：追原因（因果圖）直方圖：顯分布（顯示過程分布的情況）散布圖：看相關(guān)（展示變量之間的線性關(guān)系，一般用來驗(yàn)證因果圖的結(jié)論）層別法：作解析（分類整理資料，從不同角度層面發(fā)現(xiàn)問題）控制圖：找異常（識(shí)別波動(dòng)的來源，可用于過程控制、驗(yàn)證、事前預(yù)測(cè)、事后分析）矩陣圖：職能分配表甘特圖：時(shí)間計(jì)劃、進(jìn)度表統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用檢查表：找問題（統(tǒng)計(jì)表，收集資料）統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用124休哈特控制圖(ISO8258)

ShewhartControlCharts

警戒限分析趨勢(shì)模式工藝的統(tǒng)計(jì)控制休哈特控制圖(ISO8258)

ShewhartCon125帕累托圖ParetoCharts以遞減的順序創(chuàng)建相關(guān)頻率數(shù)據(jù)的累積頻率繪圖外觀和排序形式識(shí)別對(duì)系統(tǒng)有最大累積影響的因素篩選出較不重要的因素帕累托圖ParetoCharts以遞減的順序創(chuàng)建相關(guān)頻率數(shù)126控制圖(ISO7870)

Controlcharts平均值、控制上限、控制下限監(jiān)測(cè)關(guān)鍵參數(shù)控制圖(ISO7870)

Controlcharts平127有算術(shù)平均值和警戒限的控制圖(ISO7873)

ArithmeticAverageandWarningLimits

警戒限、行動(dòng)限一段時(shí)間的質(zhì)量診斷解釋工藝和產(chǎn)品質(zhì)量之間關(guān)系為工藝調(diào)整提出建議有算術(shù)平均值和警戒限的控制圖(ISO7873)

Arit128工藝能力分析

ProcessCapabilityAnalysis監(jiān)視或測(cè)量工藝可變性—工藝驗(yàn)證回顧分析數(shù)據(jù)—年度產(chǎn)品回顧確定工藝可變性與標(biāo)準(zhǔn)之間的關(guān)系估計(jì)潛在的缺陷產(chǎn)品的發(fā)生率Cp工藝能力指數(shù)=2T/6σ（T=標(biāo)準(zhǔn)限度）工藝能力分析

ProcessCapabilityAnal129質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用130質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用131應(yīng)用原則—與現(xiàn)有質(zhì)量管理體系結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)管理以描述操作條件為主的GMP程序文件為依據(jù)進(jìn)行。風(fēng)險(xiǎn)管理的前提是過程運(yùn)行必須符合GMP和相關(guān)法規(guī)規(guī)定。應(yīng)對(duì)員工進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理教育和培訓(xùn)，使其了解風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，掌握必要的技能，必須提供進(jìn)行關(guān)鍵控制點(diǎn)控制所需的材料和設(shè)備。對(duì)質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)該以科學(xué)知識(shí)為基礎(chǔ)，并最終歸結(jié)到對(duì)患者的保護(hù)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的努力、手續(xù)和文件的水平應(yīng)該與風(fēng)險(xiǎn)的水平相適應(yīng)。應(yīng)用原則—與現(xiàn)有質(zhì)量管理體系結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)管理以描述操作條件為主的132建立QRM體系

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理委員會(huì)

主任

副主任

生產(chǎn)經(jīng)理

QA經(jīng)理

QC經(jīng)理

工程經(jīng)理

物料經(jīng)理

研發(fā)經(jīng)理

其他工程師

建立QRM體系質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理委員會(huì)主任133建立QRM體系組建團(tuán)隊(duì)（組成：研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、工程、物料、管理）建立流程（控制程序、確定標(biāo)準(zhǔn)）宣傳（建立風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)）培訓(xùn)（掌握方法）選擇應(yīng)用范圍（系統(tǒng)、項(xiàng)目、個(gè)點(diǎn)）明確輸出文件（表單、記錄）回顧改進(jìn)建立QRM體系組建團(tuán)隊(duì)（組成：研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、工程、物料、134建立QRM體系《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序》確定組織、職責(zé)確定基本流程確定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)確定風(fēng)險(xiǎn)控制措施介紹基本方法建立QRM體系《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序》135風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性分級(jí)（按照可能造成危害的嚴(yán)重程度劃分）分級(jí)嚴(yán)重程度結(jié)果賦分5非常高非常重大的GMP違規(guī)，可能對(duì)質(zhì)量造成危害54高嚴(yán)重GMP違規(guī)，可能對(duì)質(zhì)量造成不良影響43中等輕微GMP違規(guī)，對(duì)質(zhì)量無不良影響32低技術(shù)或組織問題21較低不會(huì)對(duì)生產(chǎn)或產(chǎn)品質(zhì)量造成影響1風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性分級(jí)（按照可能造成危害的嚴(yán)重程度136風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可能性分級(jí)（按照可能造成危害的概率劃分）分級(jí)發(fā)生概率結(jié)果賦分5非常高錯(cuò)誤經(jīng)常發(fā)生（每天/每時(shí)每刻）54高錯(cuò)誤反復(fù)發(fā)生（每周一次）43中等錯(cuò)誤發(fā)生率較大（每月一次）32低錯(cuò)誤發(fā)生率大（每年三次）21較低錯(cuò)誤很少發(fā)生（每年一次）1風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可能性分級(jí)（按照可能造成危害的概率劃分137風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)3根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可測(cè)性分級(jí)（按照可能造成危害的檢測(cè)程度劃分）分級(jí)易檢測(cè)性結(jié)果賦分1非常高能立即檢測(cè)出危害或其影響12高通過控制很可能檢測(cè)出危害或其影響23中等通過控制可能檢測(cè)出危害或其影響34低通過控制不太可能檢測(cè)出危害或其影響45較低無適當(dāng)?shù)臋z測(cè)控制手段5風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)3根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可測(cè)性分級(jí)（按照可能造成危害的檢測(cè)程度138風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量(RPN)=嚴(yán)重性（S）×可能性（P）×可測(cè)性（D）風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)賦分（RPN）可接受的風(fēng)險(xiǎn)RPN≤24不可接受的風(fēng)險(xiǎn)RPN>24風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)賦分（RPN）可接受139風(fēng)險(xiǎn)控制措施對(duì)于可接受的風(fēng)險(xiǎn)（RPN≤24），不需要另外的控制措施，需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)來確保控制措施得以維持。對(duì)于不可接受風(fēng)險(xiǎn)（RPN>24），在采取適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施后，只有當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)降低時(shí)，才能開始或繼續(xù)工作，如果為降低風(fēng)險(xiǎn)配備大量資源也不能降低風(fēng)險(xiǎn)，就必須有應(yīng)急措施。

當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率或可檢測(cè)性有其中一項(xiàng)指標(biāo)超過5分時(shí)，不論RPN數(shù)量為多少，需采取相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)降低措施。風(fēng)險(xiǎn)控制措施對(duì)于可接受的風(fēng)險(xiǎn)（RPN≤24），不需要另外的控140用于生產(chǎn)過程控制準(zhǔn)備繪制工藝流程圖（HACCP）確定關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）評(píng)估列出失敗模式（FMEA）評(píng)估潛在的風(fēng)險(xiǎn)程度（定性）（RPR）列出現(xiàn)有控制措施列出查證點(diǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)降低程度（定性）用于生產(chǎn)過程控制準(zhǔn)備141用于生產(chǎn)過程控制監(jiān)控日常監(jiān)測(cè)和記錄（查證記錄、生產(chǎn)記錄、審核記錄）***車間現(xiàn)場(chǎng)核查記錄示例成品放行審核單示例后續(xù)定期回顧（年度產(chǎn)品回顧）再評(píng)估（重大偏差、重大變更、重大缺陷、新的認(rèn)識(shí)）趨勢(shì)圖示例（見年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧模板）產(chǎn)品回顧報(bào)告模板偏差控制變更控制用于生產(chǎn)過程控制監(jiān)控142用于糾正和預(yù)防措施法定檢查內(nèi)外審計(jì)各類偏差投訴穩(wěn)定性考察PQR其他信息偏差信息CAPA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估用于糾正和預(yù)防措施法定檢查內(nèi)外審計(jì)各類偏差投訴穩(wěn)定性143偏差分類根據(jù)其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度劃分重大偏差導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量受到某種程度的影響，造成產(chǎn)品返工、收回和報(bào)廢等后果，嚴(yán)重違反GMP和SOP的事件。如：由于工作差錯(cuò)造成批號(hào)印錯(cuò)、同一產(chǎn)品混批、少量異物混入、數(shù)量不足；使用的試劑或試劑濃度錯(cuò)誤；部分產(chǎn)品由于質(zhì)量問題造成退貨、報(bào)廢；產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量部門出具檢驗(yàn)報(bào)告而已整批入庫；由于保管不妥造成原輔材料質(zhì)量不合格等。一般偏差工藝參數(shù)超出規(guī)定，產(chǎn)品質(zhì)量、純度或安全有疑問。如：產(chǎn)量、外觀、溫度、pH、流速、培養(yǎng)溫度、分裝量超出規(guī)定；接種物污染；生產(chǎn)過程中關(guān)鍵設(shè)備突然異常（如高壓鍋）；生產(chǎn)過程時(shí)間控制超出工藝規(guī)定范圍；生產(chǎn)過程工藝條件發(fā)生偏移、變化；物料平衡超出收率的正常范圍。輕微偏差不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的細(xì)小偏離或臨時(shí)性偏離。如：工藝參數(shù)瞬時(shí)一過性超出規(guī)定、不影響產(chǎn)品的設(shè)備的故障（粒子計(jì)數(shù)器故障）偏差分類根據(jù)其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度劃分144變更分類Ⅰ類變更（較大變更）需要通過系列的研究工作證明對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。這類變更必須按照法規(guī)要求報(bào)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。Ⅱ類變更（中度變更）需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。這類變更企業(yè)應(yīng)根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》和其他相關(guān)要求，報(bào)藥品監(jiān)督管理部門備案。Ⅲ類變更（次要變更）對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響或影響不大。這類變更由企業(yè)自己控制，不需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)。變更分類Ⅰ類變更（較大變更）145年度原料供應(yīng)商GMP評(píng)估表分值得分生產(chǎn)工藝關(guān)鍵性無菌原料藥-10由基因轉(zhuǎn)移有機(jī)體發(fā)酵或生產(chǎn)的原料藥-10非基因轉(zhuǎn)移物發(fā)酵3有機(jī)合成或從生物原料中萃取6無機(jī)合成9成鹽沉淀12上次審計(jì)情況過去2年內(nèi)進(jìn)行過審計(jì)20過去3年內(nèi)進(jìn)行過審計(jì)16從未審計(jì)0CAPA情況未糾正的重要缺陷：05未糾正的重要缺陷：1或23未糾正的重要缺陷：3或41未糾正的重要缺陷：5或更多0年度原料供應(yīng)商GMP評(píng)估表分值得分生產(chǎn)工藝關(guān)鍵性無菌原料藥-146年度原料供應(yīng)商GMP評(píng)估表分值得分原料質(zhì)量