雜質(zhì)研究及案例分析主講人：張玉琥講習(xí)組成員：于紅成海平藥品審評(píng)中心2011.5雜質(zhì)研究及案例分析主講人：張玉琥1提綱一、前言二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路三、案例分析四、小結(jié)提綱一、前言2一、前言一、雜質(zhì)研究在藥品研發(fā)中的地位二、存在的主要問(wèn)題和差距一、前言一、雜質(zhì)研究在藥品研發(fā)中的地位3雜質(zhì)研究的重要地位雜質(zhì)—任何影響藥物純度的物質(zhì)包括有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑本講主要討論有機(jī)雜質(zhì)雜質(zhì)來(lái)源—工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等工藝雜質(zhì)：工藝過(guò)程中引入的雜質(zhì)，包括起始原料及可能帶入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物等降解產(chǎn)物：藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)雜質(zhì)研究的重要地位雜質(zhì)—任何影響藥物純度的物質(zhì)4雜質(zhì)研究的重要地位★保證藥品安全有效是研發(fā)及評(píng)價(jià)所要遵循的基本原則★雜質(zhì)研究是藥學(xué)研究（CMC）的重要內(nèi)容，同時(shí)也直接涉及到藥品的安全有效性藥理活性或毒性雜質(zhì)—安全性普通雜質(zhì)，控制純度—有效性雜質(zhì)研究的重要地位★保證藥品安全有效是研發(fā)及評(píng)價(jià)所要遵循的基5存在的主要問(wèn)題和差距★雜質(zhì)譜未分析或分析不到位；★雜質(zhì)分析檢查方法缺乏針對(duì)性；★雜質(zhì)限度的確定依據(jù)不足；★忽視雜質(zhì)研究與其它研究工作聯(lián)系；★……

存在的主要問(wèn)題和差距★雜質(zhì)譜未分析或分析不到位；6質(zhì)量研究主要問(wèn)題分析源自過(guò)渡期集中審評(píng)品種（2000個(gè)）

質(zhì)量研究主要問(wèn)題分析源自過(guò)渡期集中審評(píng)品種（2000個(gè)）7二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路●相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則●雜質(zhì)譜分析●研究建立檢查方法●進(jìn)行充分的方法驗(yàn)證●確定合理的雜質(zhì)限度●超過(guò)目標(biāo)限度時(shí)的考慮●仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)●雜質(zhì)研究與其它研究工作的關(guān)系二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路●相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則8相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstances，F(xiàn)DAANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，F(xiàn)DAQ2ATextonValidationofAnalyticalProceduresQ2BValidationofAnalyticalProcedures：MethodologyQ3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則9雜質(zhì)譜分析★可能的雜質(zhì)★原料藥生產(chǎn)過(guò)程中可能引入的工藝雜質(zhì)★原料藥貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物★制劑生產(chǎn)、貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物雜質(zhì)譜分析★可能的雜質(zhì)10雜質(zhì)譜分析★依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)起始原料及可能引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物例：鹽酸曲美他嗪中哌嗪雜質(zhì)譜分析★依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)11雜質(zhì)譜分析★基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物例：羅庫(kù)溴銨中雜質(zhì)C雜質(zhì)譜分析★基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物12雜質(zhì)譜分析★通過(guò)強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)，分析研究降解產(chǎn)物考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。必要時(shí)，可根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時(shí)的強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)?！锱c理論分析結(jié)果進(jìn)行對(duì)比雜質(zhì)譜分析★通過(guò)強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)，分析研究降解產(chǎn)物13雜質(zhì)譜分析★研發(fā)過(guò)程中檢測(cè)到的實(shí)際存在的雜質(zhì)對(duì)超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析研究其來(lái)源工藝雜質(zhì)？降解產(chǎn)物？其它來(lái)源？雜質(zhì)譜分析★研發(fā)過(guò)程中檢測(cè)到的實(shí)際存在的雜質(zhì)14雜質(zhì)譜分析★參考信息：通過(guò)被仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（仿制藥）國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)EP、BP、USP、JP等標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)雜質(zhì)譜分析★參考信息：15雜質(zhì)譜分析★參考信息：通過(guò)被仿藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果獲取雜質(zhì)信息（仿制藥）采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（LC/MS等），對(duì)被仿藥品進(jìn)行實(shí)際測(cè)定，對(duì)其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析應(yīng)關(guān)注被仿藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)雜質(zhì)譜分析★參考信息：16研究建立檢查方法★基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn)明確雜質(zhì)檢查的目標(biāo)（基于雜質(zhì)分析）了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特點(diǎn)了解雜質(zhì)和藥物的特性充分的文獻(xiàn)調(diào)研既往雜質(zhì)分析的研究經(jīng)驗(yàn)方法的優(yōu)化和調(diào)整多種方法的相互比較、相互補(bǔ)充研究建立檢查方法★基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn)17研究建立檢查方法例：氟哌利多注射液BP及USP均采用HPLC法檢查有關(guān)物質(zhì)BP限度：?jiǎn)我浑s質(zhì)0.25％，總雜質(zhì)0.5％原料藥原國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，TLC法（除主斑點(diǎn)外不得有其它雜質(zhì)斑點(diǎn)）研究建立檢查方法例：氟哌利多注射液18TLC法實(shí)驗(yàn)結(jié)果光照10天含量（UV法）下降10％，未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn)影響因素、加速和長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，樣品均未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn)HPLC法實(shí)驗(yàn)結(jié)果雜質(zhì)達(dá)7％以上

方法的比較研究顯示，TLC法不適于本品的有關(guān)物質(zhì)檢查CP2010版，改用HPLC法TLC法實(shí)驗(yàn)結(jié)果19例：鹽酸舍曲林有7個(gè)已知雜質(zhì)A-G雜質(zhì)A:非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)B、C、D：工藝雜質(zhì)雜質(zhì)E（扁桃酸）：拆分試劑雜質(zhì)F：降解產(chǎn)物雜質(zhì)G：對(duì)映異構(gòu)體例：鹽酸舍曲林有7個(gè)已知雜質(zhì)A-G20例：鹽酸舍曲林采用一種方法不能有效控制所有雜質(zhì)針對(duì)不同雜質(zhì)，采用不同方法進(jìn)行控制HPLC法：雜質(zhì)E（拆分試劑）0.2％GC法：雜質(zhì)C和D總量0.8％雜質(zhì)A、B、F均0.2％其它單一雜質(zhì)0.1％，總雜質(zhì)1.5%手性HPLC，雜質(zhì)G（對(duì)映異構(gòu)體）1.5％例：鹽酸舍曲林21充分的方法驗(yàn)證靈敏度（檢測(cè)限）、專屬性、定量限、線性、耐用性等定量實(shí)驗(yàn)：關(guān)注和驗(yàn)證準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性限度實(shí)驗(yàn)：至少應(yīng)關(guān)注和驗(yàn)證專屬性、檢測(cè)限、耐用性充分的方法驗(yàn)證靈敏度（檢測(cè)限）、專屬性、定量限、線性、耐用性22充分的方法驗(yàn)證專屬性研究原料藥合成中間體、粗品等的分離度考察原料藥及其制劑的強(qiáng)制破壞實(shí)驗(yàn)制劑的輔料干擾實(shí)驗(yàn)雜質(zhì)加入實(shí)驗(yàn)和藥典方法或經(jīng)論證的其它方法進(jìn)行比較峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)）充分的方法驗(yàn)證專屬性研究23充分的方法驗(yàn)證線性、定量限、檢測(cè)限等采用雜質(zhì)進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)關(guān)注雜質(zhì)紫外吸收特征，確定適宜的檢測(cè)波長(zhǎng)關(guān)注雜質(zhì)相應(yīng)因子充分的方法驗(yàn)證線性、定量限、檢測(cè)限等24例：鹽酸左布比卡因注射液2,6-二甲基苯胺為毒性降解產(chǎn)物BP（布比卡因注射液）：對(duì)照品比色法，400ppm上市同品種：采用HPLC雜質(zhì)對(duì)照品法研制產(chǎn)品：方法學(xué)研究未針對(duì)該已知雜質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證例：鹽酸左布比卡因注射液25確定合理的雜質(zhì)限度核心是雜質(zhì)的安全性相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求（決策樹）論證雜質(zhì)安全性的相關(guān)文獻(xiàn)資料雜質(zhì)安全性研究資料上市產(chǎn)品中雜質(zhì)量不能超過(guò)進(jìn)行安全性研究樣品中雜質(zhì)量被仿藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，雜質(zhì)種類和水平（仿制藥）確定合理的雜質(zhì)限度核心是雜質(zhì)的安全性26確定合理的雜質(zhì)限度原料藥雜質(zhì)限度..\..\化學(xué)藥品指導(dǎo)原則\化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf確定合理的雜質(zhì)限度原料藥雜質(zhì)限度27例：鹽酸帕羅西汀EP、USP收載，列出7個(gè)已知雜質(zhì)A-GHPLC法：控制雜質(zhì)A（去氟物）0.3％，其它單一雜質(zhì)0.1%，總雜質(zhì)不得過(guò)0.5％手性HPLC控制雜質(zhì)D（對(duì)映異構(gòu)體）不得過(guò)0.2％例：鹽酸帕羅西汀28例：鹽酸帕羅西汀雜質(zhì)G：遺傳毒性雜質(zhì)，為工藝雜質(zhì)EP、USP均規(guī)定該雜質(zhì)不得過(guò)1ppm具體品種：根據(jù)采用的工藝進(jìn)行分析，是否存在該雜質(zhì)如果存在，應(yīng)研究建立適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行控制，限度：不得過(guò)1ppm例：鹽酸帕羅西汀29超過(guò)目標(biāo)限度時(shí)的考慮采取措施降低雜質(zhì)至目標(biāo)限度以下（首選）完善精制方法優(yōu)化合成工藝控制原料及中間體的純度變更合成路線完善包裝及貯藏條件（針對(duì)降解產(chǎn)物）完善制劑處方工藝（針對(duì)降解產(chǎn)物）進(jìn)行雜質(zhì)安全性研究采用含有雜質(zhì)的原料藥或制劑采用分離的雜質(zhì)單體超過(guò)目標(biāo)限度時(shí)的考慮采取措施降低雜質(zhì)至目標(biāo)限度以下（首選）30超過(guò)目標(biāo)限度時(shí)的考慮雜質(zhì)結(jié)構(gòu)決策樹..\..\化學(xué)藥品指導(dǎo)原則\化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf超過(guò)目標(biāo)限度時(shí)的考慮雜質(zhì)結(jié)構(gòu)決策樹31仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)參考信息：被仿產(chǎn)品的相關(guān)信息（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)測(cè)結(jié)果等）目標(biāo)：雜質(zhì)水平不超過(guò)被仿產(chǎn)品雜質(zhì)對(duì)比研究：重要的研究手段前提：被仿品的雜質(zhì)已得到充分研究，安全性已得到論證仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)參考信息：被仿產(chǎn)品的相關(guān)信息（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、32仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無(wú)超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)；各雜質(zhì)含量不超過(guò)被仿品——試制品的雜質(zhì)控制達(dá)到了研究目標(biāo)雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無(wú)超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量超過(guò)了被仿品——改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析33仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量不超過(guò)被仿品——鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu)——分析其產(chǎn)生原因，改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量至鑒定限度以下——若通過(guò)改進(jìn)工藝，雜質(zhì)含量不能降低至鑒定限度以下，應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)研究決策樹，進(jìn)行后續(xù)研究。仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析34仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)；且已知雜質(zhì)含量亦超過(guò)被仿品——改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)水平工藝路線：起始原料，中間體質(zhì)量控制；反應(yīng)條件的控制；精制方法等。仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析35仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)雜質(zhì)限度的確定指導(dǎo)原則要求被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善）被仿品實(shí)測(cè)結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）試制樣品研究結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）相關(guān)文獻(xiàn)資料仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)雜質(zhì)限度的確定36雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系與原料藥制備工藝研究制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）雜質(zhì)研究結(jié)果驗(yàn)證制備工藝的可行性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息雜質(zhì)檢查方法的驗(yàn)證需制備工藝相關(guān)信息的支持雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系與原料藥制備工藝研究37雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系與制劑處方工藝研究處方工藝對(duì)雜質(zhì)水平有重要影響

在原料藥符合要求的前提下，制劑的處方工藝實(shí)際上決定了產(chǎn)品的雜質(zhì)水平是否可接受雜質(zhì)研究是評(píng)價(jià)處方工藝合理可行性的重要依據(jù)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息若制劑中雜質(zhì)水平超過(guò)預(yù)期目標(biāo)，應(yīng)改進(jìn)完善處方工藝雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系與制劑處方工藝研究38雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系與穩(wěn)定性研究雜質(zhì)研究（降解途徑、降解產(chǎn)物）是穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容是貯藏條件選擇的重要依據(jù)穩(wěn)定性研究中雜質(zhì)考察結(jié)果是評(píng)價(jià)制劑處方工藝合理可行性的重要依據(jù)雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定（在符合安全性要求的前提下）雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系與穩(wěn)定性研究39三、案例分析阿托伐她汀鈣雜質(zhì)研究羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)分析三、案例分析阿托伐她汀鈣雜質(zhì)研究40阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究基本情況阿托伐他汀鈣（AtorvastatinCalcium）是一種人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，是臨床常用降血脂藥原研發(fā)企業(yè)為輝瑞公司（Pfizer）目前國(guó)內(nèi)有原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品及仿制藥上市原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于國(guó)家新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)USP33、EP7.1收載原料藥阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究基本情況41阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究雜質(zhì)限度要求最大日劑量：口服80mg/天報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度原料藥0.05％0.1％0.15%制劑0.1％0.2％0.25%阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究雜質(zhì)限度要求報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度原料42阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究雜質(zhì)控制方法比較國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)EP7.1USP33原料藥方法HPLC等度HPLC梯度手性HPLC法同EP7.1限度總雜質(zhì)2.0％雜質(zhì)ABCD均0.3％，其它0.1％，總雜質(zhì)1.5％。對(duì)映體雜質(zhì)E0.3％同EP7.1制劑方法同上，總雜質(zhì)3.0％未收載未收載阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究雜質(zhì)控制方法比較國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)EP7.1USP43阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究雜質(zhì)譜分析工藝雜質(zhì)：雜質(zhì)A（去氟阿托伐他?。╇s質(zhì)C（雙氟阿托伐他?。?、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G工藝雜質(zhì)及降解產(chǎn)物雜質(zhì)B（非對(duì)映異構(gòu)體）雜質(zhì)E（對(duì)映異構(gòu)體）降解產(chǎn)物：雜質(zhì)D（環(huán)氧化物）雜質(zhì)H（內(nèi)酯化降解產(chǎn)物）EP中8個(gè)已知雜質(zhì)結(jié)構(gòu)阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究雜質(zhì)譜分析44阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究本品常用制備工藝為先分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，然后縮合、脫保護(hù)、成鹽。在常規(guī)條件下前述8個(gè)雜質(zhì)均可能出現(xiàn)可作為雜質(zhì)研究的重要參考依據(jù)需要注意存在的雜質(zhì)并不限于前述8個(gè)已知雜質(zhì)阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究本品常用制備工藝為先分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，45阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究原料藥雜質(zhì)研究思路以EP標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗(yàn)方法及限度為參考依據(jù)，進(jìn)行必要的方法驗(yàn)證試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合EP標(biāo)準(zhǔn)要求，無(wú)超過(guò)鑒定限度的其它雜質(zhì)——達(dá)到研究目標(biāo)若雜質(zhì)譜與EP標(biāo)準(zhǔn)一致，但雜質(zhì)量超過(guò)限度要求——完善工藝（精制：優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料及中間體質(zhì)量）出現(xiàn)超過(guò)鑒定限度（0.1％）的新雜質(zhì)——鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至0.1％以下。若新雜質(zhì)不超過(guò)質(zhì)控限度（0.15％），且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究原料藥雜質(zhì)研究思路46阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究制劑雜質(zhì)研究思路應(yīng)選擇質(zhì)量符合要求的原料藥若原料藥質(zhì)量符合要求，制劑雜質(zhì)研究重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物關(guān)注降解途徑及降解產(chǎn)物阿托伐他汀主要降解途徑為內(nèi)酯化降解及氧化降解，氧化降解產(chǎn)物除環(huán)氧化物（雜質(zhì)D）外，尚有其它降解產(chǎn)物。EP、USP等未收載制劑。與原研廠產(chǎn)品的對(duì)比研究對(duì)評(píng)價(jià)雜質(zhì)檢查方法及限度合理性的尤其重要阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究制劑雜質(zhì)研究思路47阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況已有多家企業(yè)申報(bào)，研究工作的系統(tǒng)性和深入性參差不齊，有的品種差距較大有以下幾種情況僅按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，增加了對(duì)映異構(gòu)體檢查在分析雜質(zhì)譜的基礎(chǔ)上，對(duì)各已知雜質(zhì)、光學(xué)異構(gòu)體均進(jìn)行了研究與控制，并與上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比。阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況48羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究制備工藝：（2β，3α，5α，16β，17β）-16-（1-吡咯烷基）-2-（4-嗎啉基）-雄甾-3，17-二醇

（雄甾二醇）為起始原料，對(duì)17位進(jìn)行?；玫叫坨薮紗未姿狨?，再與烯丙基溴反應(yīng)成鹽。雄甾二醇的合成：以雄甾-2-烯-17-酮為起始原料，經(jīng)?；?、環(huán)氧化、加成、開環(huán)等反應(yīng)制得羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究制備工藝：（2β，3α，5α，16β，17β49羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究EP/BP收載，共列出8個(gè)已知雜質(zhì)..\..\藥品注冊(cè)資料\羅庫(kù)溴銨原料及制劑\羅庫(kù)溴銨申報(bào)資料\羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)結(jié)構(gòu).docHPLC法，控制雜質(zhì)A不得過(guò)0.2％；雜質(zhì)B，雜質(zhì)C不得過(guò)0.3％；雜質(zhì)D、E、F、G、H不得過(guò)0.1％；其他單一雜質(zhì)不得過(guò)0.1％；總雜質(zhì)不得過(guò)1.5％雜質(zhì)譜分析在前述合成工藝下，EP中的八個(gè)雜質(zhì)均可能出現(xiàn)雜質(zhì)A、B、D、E、F、G工藝雜質(zhì)雜質(zhì)C、H：工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究EP/BP收載，共列出8個(gè)已知雜質(zhì)50羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況品種1采用EP色譜條件，實(shí)測(cè)最大雜質(zhì)約2.1％，總雜質(zhì)約2.6％。未進(jìn)行雜質(zhì)定性研究，限度定為單個(gè)雜質(zhì)3.0％，總雜質(zhì)5.0％品種2參照EP色譜條件，實(shí)測(cè)最大雜質(zhì)約1.7％，總雜質(zhì)約2.4％，未進(jìn)行雜質(zhì)定性研究，限度定為單個(gè)雜質(zhì)3.5％，總雜質(zhì)5.0％存在問(wèn)題雜質(zhì)研究不深入：未進(jìn)行雜質(zhì)譜分析，未進(jìn)行方法驗(yàn)證，雜質(zhì)限度缺乏依據(jù)羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況51羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況品種3采用EP色譜條件，對(duì)雜質(zhì)A、G、C進(jìn)行了方法學(xué)研究品種4對(duì)EP色譜柱進(jìn)行了變更，對(duì)雜質(zhì)A、B、C、F、G進(jìn)行了方法學(xué)研究存在問(wèn)題雜質(zhì)譜分析不充分，方法學(xué)驗(yàn)證不完善。應(yīng)參考EP，至少對(duì)八個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行研究。羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況52鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究基本情況為β1受體阻滯劑，是心血管臨床常用藥物之一原研發(fā)企業(yè)為百特公司國(guó)內(nèi)外均已上市，劑型為注射液目前國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品為仿制產(chǎn)品原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均未收入藥典（中國(guó)藥典及國(guó)外藥典）鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究基本情況53鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)原料藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-232)-2003-ZTLC法，雜質(zhì)不得過(guò)1.0％注射液國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS1-（X-272）-2003Z未控制有關(guān)物質(zhì)鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)54鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究雜質(zhì)譜分析本品原料藥為苯丙酸甲酯衍生物，酯類藥物易水解，在水溶液不穩(wěn)定，主要降解產(chǎn)物為酯鍵水解產(chǎn)物。鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究雜質(zhì)譜分析55鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究進(jìn)一步分析通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，該雜質(zhì)是鹽酸艾司洛爾在體內(nèi)代謝產(chǎn)物，無(wú)安全性問(wèn)題對(duì)比研究對(duì)試制的注射液進(jìn)行了檢驗(yàn)，顯示貯藏期間水解產(chǎn)物增加比較明顯；經(jīng)對(duì)比研究，原發(fā)廠產(chǎn)品中該雜質(zhì)含量也比較高。限度確定根據(jù)對(duì)比研究結(jié)果，參照原發(fā)廠產(chǎn)品中該已知雜質(zhì)水平及穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，確定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中該已知雜質(zhì)限度鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究進(jìn)一步分析56鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究其他雜質(zhì)另外在制劑中檢出了超過(guò)0.2％（鑒定限度）的另一雜質(zhì)，該雜質(zhì)在穩(wěn)定性試驗(yàn)中未見增加。分析來(lái)源：系由原料藥引入，所用原料藥中存在該雜質(zhì)，含量與制劑中一致。后續(xù)措施——鑒定結(jié)構(gòu)，并分析原料藥制備工藝，證實(shí)為工藝雜質(zhì)?！獙?duì)原料藥進(jìn)行了精制處理，使該雜質(zhì)含量降低至0.15％以下。鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究其他雜質(zhì)57四、小結(jié)四、小結(jié)58雜質(zhì)研究中存在的主要問(wèn)題雜質(zhì)譜未分析或分析不到位，致雜質(zhì)研究缺乏針對(duì)性研究所用方法不可行，不能有效檢出藥品中存在的雜質(zhì)，或未進(jìn)行充分的檢查方法比較、優(yōu)選和驗(yàn)證研究，提供的研究資料不能證明方法的可行性雜質(zhì)限度的確定缺乏充分依據(jù)，忽視雜質(zhì)的歸屬和安全性論證，切實(shí)保證藥品的質(zhì)量和安全性仿制藥需要充分關(guān)注與被仿產(chǎn)品的雜質(zhì)對(duì)比研究。關(guān)注被仿產(chǎn)品的合理選擇若雜質(zhì)種類或含量超出預(yù)期，建議首先考慮完善原料藥制備工藝、制劑處方工藝，降低雜質(zhì)水平雜質(zhì)研究中存在的主要問(wèn)題59需要進(jìn)一步加強(qiáng)雜質(zhì)研究的深入性、系統(tǒng)性充分重視雜質(zhì)譜分析，雜質(zhì)譜分析是雜質(zhì)研究進(jìn)一步工作的基礎(chǔ)重視方法的優(yōu)選、比較研究，重視方法的驗(yàn)證研究。即使采用藥典等收載的公認(rèn)方法，也應(yīng)進(jìn)行適用性驗(yàn)證，切實(shí)保證方法的可行性重視雜質(zhì)限度確定的安全性依據(jù)，切實(shí)保證需要進(jìn)一步加強(qiáng)雜質(zhì)研究的深入性、系統(tǒng)性60謝謝！謝謝！61雜質(zhì)研究及案例分析主講人：張玉琥講習(xí)組成員：于紅成海平藥品審評(píng)中心2011.5雜質(zhì)研究及案例分析主講人：張玉琥62提綱一、前言二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路三、案例分析四、小結(jié)提綱一、前言63一、前言一、雜質(zhì)研究在藥品研發(fā)中的地位二、存在的主要問(wèn)題和差距一、前言一、雜質(zhì)研究在藥品研發(fā)中的地位64雜質(zhì)研究的重要地位雜質(zhì)—任何影響藥物純度的物質(zhì)包括有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑本講主要討論有機(jī)雜質(zhì)雜質(zhì)來(lái)源—工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等工藝雜質(zhì)：工藝過(guò)程中引入的雜質(zhì)，包括起始原料及可能帶入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物等降解產(chǎn)物：藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)雜質(zhì)研究的重要地位雜質(zhì)—任何影響藥物純度的物質(zhì)65雜質(zhì)研究的重要地位★保證藥品安全有效是研發(fā)及評(píng)價(jià)所要遵循的基本原則★雜質(zhì)研究是藥學(xué)研究（CMC）的重要內(nèi)容，同時(shí)也直接涉及到藥品的安全有效性藥理活性或毒性雜質(zhì)—安全性普通雜質(zhì)，控制純度—有效性雜質(zhì)研究的重要地位★保證藥品安全有效是研發(fā)及評(píng)價(jià)所要遵循的基66存在的主要問(wèn)題和差距★雜質(zhì)譜未分析或分析不到位；★雜質(zhì)分析檢查方法缺乏針對(duì)性；★雜質(zhì)限度的確定依據(jù)不足；★忽視雜質(zhì)研究與其它研究工作聯(lián)系；★……

存在的主要問(wèn)題和差距★雜質(zhì)譜未分析或分析不到位；67質(zhì)量研究主要問(wèn)題分析源自過(guò)渡期集中審評(píng)品種（2000個(gè)）

質(zhì)量研究主要問(wèn)題分析源自過(guò)渡期集中審評(píng)品種（2000個(gè)）68二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路●相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則●雜質(zhì)譜分析●研究建立檢查方法●進(jìn)行充分的方法驗(yàn)證●確定合理的雜質(zhì)限度●超過(guò)目標(biāo)限度時(shí)的考慮●仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)●雜質(zhì)研究與其它研究工作的關(guān)系二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路●相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則69相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstances，F(xiàn)DAANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，F(xiàn)DAQ2ATextonValidationofAnalyticalProceduresQ2BValidationofAnalyticalProcedures：MethodologyQ3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則70雜質(zhì)譜分析★可能的雜質(zhì)★原料藥生產(chǎn)過(guò)程中可能引入的工藝雜質(zhì)★原料藥貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物★制劑生產(chǎn)、貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物雜質(zhì)譜分析★可能的雜質(zhì)71雜質(zhì)譜分析★依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)起始原料及可能引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物例：鹽酸曲美他嗪中哌嗪雜質(zhì)譜分析★依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)72雜質(zhì)譜分析★基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物例：羅庫(kù)溴銨中雜質(zhì)C雜質(zhì)譜分析★基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物73雜質(zhì)譜分析★通過(guò)強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)，分析研究降解產(chǎn)物考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。必要時(shí)，可根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時(shí)的強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)?！锱c理論分析結(jié)果進(jìn)行對(duì)比雜質(zhì)譜分析★通過(guò)強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)，分析研究降解產(chǎn)物74雜質(zhì)譜分析★研發(fā)過(guò)程中檢測(cè)到的實(shí)際存在的雜質(zhì)對(duì)超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析研究其來(lái)源工藝雜質(zhì)？降解產(chǎn)物？其它來(lái)源？雜質(zhì)譜分析★研發(fā)過(guò)程中檢測(cè)到的實(shí)際存在的雜質(zhì)75雜質(zhì)譜分析★參考信息：通過(guò)被仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（仿制藥）國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)EP、BP、USP、JP等標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)雜質(zhì)譜分析★參考信息：76雜質(zhì)譜分析★參考信息：通過(guò)被仿藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果獲取雜質(zhì)信息（仿制藥）采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（LC/MS等），對(duì)被仿藥品進(jìn)行實(shí)際測(cè)定，對(duì)其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析應(yīng)關(guān)注被仿藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)雜質(zhì)譜分析★參考信息：77研究建立檢查方法★基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn)明確雜質(zhì)檢查的目標(biāo)（基于雜質(zhì)分析）了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特點(diǎn)了解雜質(zhì)和藥物的特性充分的文獻(xiàn)調(diào)研既往雜質(zhì)分析的研究經(jīng)驗(yàn)方法的優(yōu)化和調(diào)整多種方法的相互比較、相互補(bǔ)充研究建立檢查方法★基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn)78研究建立檢查方法例：氟哌利多注射液BP及USP均采用HPLC法檢查有關(guān)物質(zhì)BP限度：?jiǎn)我浑s質(zhì)0.25％，總雜質(zhì)0.5％原料藥原國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，TLC法（除主斑點(diǎn)外不得有其它雜質(zhì)斑點(diǎn)）研究建立檢查方法例：氟哌利多注射液79TLC法實(shí)驗(yàn)結(jié)果光照10天含量（UV法）下降10％，未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn)影響因素、加速和長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，樣品均未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn)HPLC法實(shí)驗(yàn)結(jié)果雜質(zhì)達(dá)7％以上

方法的比較研究顯示，TLC法不適于本品的有關(guān)物質(zhì)檢查CP2010版，改用HPLC法TLC法實(shí)驗(yàn)結(jié)果80例：鹽酸舍曲林有7個(gè)已知雜質(zhì)A-G雜質(zhì)A:非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)B、C、D：工藝雜質(zhì)雜質(zhì)E（扁桃酸）：拆分試劑雜質(zhì)F：降解產(chǎn)物雜質(zhì)G：對(duì)映異構(gòu)體例：鹽酸舍曲林有7個(gè)已知雜質(zhì)A-G81例：鹽酸舍曲林采用一種方法不能有效控制所有雜質(zhì)針對(duì)不同雜質(zhì)，采用不同方法進(jìn)行控制HPLC法：雜質(zhì)E（拆分試劑）0.2％GC法：雜質(zhì)C和D總量0.8％雜質(zhì)A、B、F均0.2％其它單一雜質(zhì)0.1％，總雜質(zhì)1.5%手性HPLC，雜質(zhì)G（對(duì)映異構(gòu)體）1.5％例：鹽酸舍曲林82充分的方法驗(yàn)證靈敏度（檢測(cè)限）、專屬性、定量限、線性、耐用性等定量實(shí)驗(yàn)：關(guān)注和驗(yàn)證準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性限度實(shí)驗(yàn)：至少應(yīng)關(guān)注和驗(yàn)證專屬性、檢測(cè)限、耐用性充分的方法驗(yàn)證靈敏度（檢測(cè)限）、專屬性、定量限、線性、耐用性83充分的方法驗(yàn)證專屬性研究原料藥合成中間體、粗品等的分離度考察原料藥及其制劑的強(qiáng)制破壞實(shí)驗(yàn)制劑的輔料干擾實(shí)驗(yàn)雜質(zhì)加入實(shí)驗(yàn)和藥典方法或經(jīng)論證的其它方法進(jìn)行比較峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)）充分的方法驗(yàn)證專屬性研究84充分的方法驗(yàn)證線性、定量限、檢測(cè)限等采用雜質(zhì)進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)關(guān)注雜質(zhì)紫外吸收特征，確定適宜的檢測(cè)波長(zhǎng)關(guān)注雜質(zhì)相應(yīng)因子充分的方法驗(yàn)證線性、定量限、檢測(cè)限等85例：鹽酸左布比卡因注射液2,6-二甲基苯胺為毒性降解產(chǎn)物BP（布比卡因注射液）：對(duì)照品比色法，400ppm上市同品種：采用HPLC雜質(zhì)對(duì)照品法研制產(chǎn)品：方法學(xué)研究未針對(duì)該已知雜質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證例：鹽酸左布比卡因注射液86確定合理的雜質(zhì)限度核心是雜質(zhì)的安全性相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求（決策樹）論證雜質(zhì)安全性的相關(guān)文獻(xiàn)資料雜質(zhì)安全性研究資料上市產(chǎn)品中雜質(zhì)量不能超過(guò)進(jìn)行安全性研究樣品中雜質(zhì)量被仿藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，雜質(zhì)種類和水平（仿制藥）確定合理的雜質(zhì)限度核心是雜質(zhì)的安全性87確定合理的雜質(zhì)限度原料藥雜質(zhì)限度..\..\化學(xué)藥品指導(dǎo)原則\化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf確定合理的雜質(zhì)限度原料藥雜質(zhì)限度88例：鹽酸帕羅西汀EP、USP收載，列出7個(gè)已知雜質(zhì)A-GHPLC法：控制雜質(zhì)A（去氟物）0.3％，其它單一雜質(zhì)0.1%，總雜質(zhì)不得過(guò)0.5％手性HPLC控制雜質(zhì)D（對(duì)映異構(gòu)體）不得過(guò)0.2％例：鹽酸帕羅西汀89例：鹽酸帕羅西汀雜質(zhì)G：遺傳毒性雜質(zhì)，為工藝雜質(zhì)EP、USP均規(guī)定該雜質(zhì)不得過(guò)1ppm具體品種：根據(jù)采用的工藝進(jìn)行分析，是否存在該雜質(zhì)如果存在，應(yīng)研究建立適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行控制，限度：不得過(guò)1ppm例：鹽酸帕羅西汀90超過(guò)目標(biāo)限度時(shí)的考慮采取措施降低雜質(zhì)至目標(biāo)限度以下（首選）完善精制方法優(yōu)化合成工藝控制原料及中間體的純度變更合成路線完善包裝及貯藏條件（針對(duì)降解產(chǎn)物）完善制劑處方工藝（針對(duì)降解產(chǎn)物）進(jìn)行雜質(zhì)安全性研究采用含有雜質(zhì)的原料藥或制劑采用分離的雜質(zhì)單體超過(guò)目標(biāo)限度時(shí)的考慮采取措施降低雜質(zhì)至目標(biāo)限度以下（首選）91超過(guò)目標(biāo)限度時(shí)的考慮雜質(zhì)結(jié)構(gòu)決策樹..\..\化學(xué)藥品指導(dǎo)原則\化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf超過(guò)目標(biāo)限度時(shí)的考慮雜質(zhì)結(jié)構(gòu)決策樹92仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)參考信息：被仿產(chǎn)品的相關(guān)信息（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)測(cè)結(jié)果等）目標(biāo)：雜質(zhì)水平不超過(guò)被仿產(chǎn)品雜質(zhì)對(duì)比研究：重要的研究手段前提：被仿品的雜質(zhì)已得到充分研究，安全性已得到論證仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)參考信息：被仿產(chǎn)品的相關(guān)信息（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、93仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無(wú)超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)；各雜質(zhì)含量不超過(guò)被仿品——試制品的雜質(zhì)控制達(dá)到了研究目標(biāo)雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無(wú)超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量超過(guò)了被仿品——改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析94仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量不超過(guò)被仿品——鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu)——分析其產(chǎn)生原因，改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量至鑒定限度以下——若通過(guò)改進(jìn)工藝，雜質(zhì)含量不能降低至鑒定限度以下，應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)研究決策樹，進(jìn)行后續(xù)研究。仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析95仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)；且已知雜質(zhì)含量亦超過(guò)被仿品——改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)水平工藝路線：起始原料，中間體質(zhì)量控制；反應(yīng)條件的控制；精制方法等。仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析96仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)雜質(zhì)限度的確定指導(dǎo)原則要求被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善）被仿品實(shí)測(cè)結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）試制樣品研究結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）相關(guān)文獻(xiàn)資料仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)雜質(zhì)限度的確定97雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系與原料藥制備工藝研究制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）雜質(zhì)研究結(jié)果驗(yàn)證制備工藝的可行性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息雜質(zhì)檢查方法的驗(yàn)證需制備工藝相關(guān)信息的支持雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系與原料藥制備工藝研究98雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系與制劑處方工藝研究處方工藝對(duì)雜質(zhì)水平有重要影響

在原料藥符合要求的前提下，制劑的處方工藝實(shí)際上決定了產(chǎn)品的雜質(zhì)水平是否可接受雜質(zhì)研究是評(píng)價(jià)處方工藝合理可行性的重要依據(jù)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息若制劑中雜質(zhì)水平超過(guò)預(yù)期目標(biāo)，應(yīng)改進(jìn)完善處方工藝雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系與制劑處方工藝研究99雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系與穩(wěn)定性研究雜質(zhì)研究（降解途徑、降解產(chǎn)物）是穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容是貯藏條件選擇的重要依據(jù)穩(wěn)定性研究中雜質(zhì)考察結(jié)果是評(píng)價(jià)制劑處方工藝合理可行性的重要依據(jù)雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定（在符合安全性要求的前提下）雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系與穩(wěn)定性研究100三、案例分析阿托伐她汀鈣雜質(zhì)研究羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)分析三、案例分析阿托伐她汀鈣雜質(zhì)研究101阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究基本情況阿托伐他汀鈣（AtorvastatinCalcium）是一種人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，是臨床常用降血脂藥原研發(fā)企業(yè)為輝瑞公司（Pfizer）目前國(guó)內(nèi)有原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品及仿制藥上市原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于國(guó)家新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)USP33、EP7.1收載原料藥阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究基本情況102阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究雜質(zhì)限度要求最大日劑量：口服80mg/天報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度原料藥0.05％0.1％0.15%制劑0.1％0.2％0.25%阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究雜質(zhì)限度要求報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度原料103阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究雜質(zhì)控制方法比較國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)EP7.1USP33原料藥方法HPLC等度HPLC梯度手性HPLC法同EP7.1限度總雜質(zhì)2.0％雜質(zhì)ABCD均0.3％，其它0.1％，總雜質(zhì)1.5％。對(duì)映體雜質(zhì)E0.3％同EP7.1制劑方法同上，總雜質(zhì)3.0％未收載未收載阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究雜質(zhì)控制方法比較國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)EP7.1USP104阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究雜質(zhì)譜分析工藝雜質(zhì)：雜質(zhì)A（去氟阿托伐他?。╇s質(zhì)C（雙氟阿托伐他?。?、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G工藝雜質(zhì)及降解產(chǎn)物雜質(zhì)B（非對(duì)映異構(gòu)體）雜質(zhì)E（對(duì)映異構(gòu)體）降解產(chǎn)物：雜質(zhì)D（環(huán)氧化物）雜質(zhì)H（內(nèi)酯化降解產(chǎn)物）EP中8個(gè)已知雜質(zhì)結(jié)構(gòu)阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究雜質(zhì)譜分析105阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究本品常用制備工藝為先分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，然后縮合、脫保護(hù)、成鹽。在常規(guī)條件下前述8個(gè)雜質(zhì)均可能出現(xiàn)可作為雜質(zhì)研究的重要參考依據(jù)需要注意存在的雜質(zhì)并不限于前述8個(gè)已知雜質(zhì)阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究本品常用制備工藝為先分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，106阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究原料藥雜質(zhì)研究思路以EP標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗(yàn)方法及限度為參考依據(jù)，進(jìn)行必要的方法驗(yàn)證試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合EP標(biāo)準(zhǔn)要求，無(wú)超過(guò)鑒定限度的其它雜質(zhì)——達(dá)到研究目標(biāo)若雜質(zhì)譜與EP標(biāo)準(zhǔn)一致，但雜質(zhì)量超過(guò)限度要求——完善工藝（精制：優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料及中間體質(zhì)量）出現(xiàn)超過(guò)鑒定限度（0.1％）的新雜質(zhì)——鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至0.1％以下。若新雜質(zhì)不超過(guò)質(zhì)控限度（0.15％），且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究原料藥雜質(zhì)研究思路107阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究制劑雜質(zhì)研究思路應(yīng)選擇質(zhì)量符合要求的原料藥若原料藥質(zhì)量符合要求，制劑雜質(zhì)研究重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物關(guān)注降解途徑及降解產(chǎn)物阿托伐他汀主要降解途徑為內(nèi)酯化降解及氧化降解，氧化降解產(chǎn)物除環(huán)氧化物（雜質(zhì)D）外，尚有其它降解產(chǎn)物。EP、USP等未收載制劑。與原研廠產(chǎn)品的對(duì)比研究對(duì)評(píng)價(jià)雜質(zhì)檢查方法及限度合理性的尤其重要阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究制劑雜質(zhì)研究思路108阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況已有多家企業(yè)申報(bào)，研究工作的系統(tǒng)性和深入性參差不齊，有的品種差距較大有以下幾種情況僅按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，增加了對(duì)映異構(gòu)體檢查在分析雜質(zhì)譜的基礎(chǔ)上，對(duì)各已知雜質(zhì)、光學(xué)異構(gòu)體均進(jìn)行了研究與控制，并與上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比。阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況109羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究制備工藝：（2β，3α，5α，16β，17β）-16-（1-吡咯烷基）-2-（4-嗎啉基）-雄甾-3，17-二醇

（雄甾二醇）為起始原料，對(duì)17位進(jìn)行?；玫叫坨薮紗未姿狨?，再與烯丙基溴反應(yīng)成鹽。雄甾二醇的合成：以雄甾-2-烯-17-酮為起始原料，經(jīng)?；?、環(huán)氧化、加成、開環(huán)等反應(yīng)制得羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究制備工藝：（2β，3α，5α，16β，17β110羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究EP/BP收載，共列出8個(gè)已知雜質(zhì)..\..\藥品注冊(cè)資料\羅庫(kù)溴銨原料及制劑\羅庫(kù)溴銨申報(bào)資料\羅庫(kù)溴銨