GMP知識培訓(xùn)內(nèi)容摘要（二）一、 GMP對衛(wèi)生的要求1、對工廠環(huán)境衛(wèi)生的要求保持清潔和整齊，無積水、無垃圾、無閑置雜物。2、對一般生產(chǎn)區(qū)的衛(wèi)生要求○1地面整潔、門、窗、玻璃、墻面潔凈完好。設(shè)備、管道、管線排列整齊，如有保溫層應(yīng)包扎光潔，無跑置滴漏，定期清潔，維修并有記錄?！?容器、工具、物料定置存放，容器、工具符合清潔標(biāo)準(zhǔn)。○3工作場所不得吃食品、吸煙，不得存放與工作無關(guān)的物品。3、對100000級潔凈區(qū)衛(wèi)生要求○1符合一般生產(chǎn)區(qū)的衛(wèi)生要求，還應(yīng)符合下列要求?！?設(shè)備、容器、工具、管道保持清潔?！?物料（包括維修工具等）未徹底清潔、消毒不得進(jìn)入本區(qū)域?！?環(huán)境控制符合100000級潔凈要求。○5專人定期檢查工藝衛(wèi)生及環(huán)境控制要求，并記錄。4、常用的清潔方法和消毒方法○1清潔方法：（1）濕拖 （2）真空吸塵后濕拖（主要用于粉塵較多的區(qū)域） （3）擦拭（4）沖洗或高壓沖洗○2清毒方法：（1）75%乙醇溶液擦拭 （2）0.1%新潔爾滅水溶液浸泡或擦拭 （3）巴氏消毒（4）臭氧消毒 （5）紫外線消毒 （6）流通蒸汽滅菌○3常用的清潔劑：（1）飲用水 （2）純化水 （3）適宜的有機(jī)溶劑（如乙醇、甲醇等）5、對清潔工具的基本要求○1不易脫落纖維與微粒○2應(yīng)能洗滌、消毒、干燥○3不同級別潔凈的清潔工具不能混用6、清潔工具存放要求○1清潔工具間應(yīng)按不同清潔要求的區(qū)域進(jìn)行設(shè)置，并有明顯標(biāo)記，室內(nèi)應(yīng)通風(fēng)?！?室內(nèi)不得放置與清潔工具無關(guān)的物品。7、潔凈生產(chǎn)區(qū)域清潔內(nèi)容及清潔周期潔凈生產(chǎn)區(qū)域的清潔內(nèi)容及清潔周期見 SOP-WS01～02。8、對設(shè)備的清潔周期的要求和清潔標(biāo)準(zhǔn)○1清潔周期一般清洗：連續(xù)生產(chǎn)品種至少每周二次或每 3批一次。全面清洗：更換品種或同一品種生產(chǎn)一定周期后清洗?！?清潔標(biāo)準(zhǔn)一般清洗：肉眼觀察無可見殘留物。全面清洗：肉眼觀察無可見殘留物，活性殘留成分符合規(guī)定的限量要求。○3標(biāo)識管理清潔前后設(shè)備或容器均應(yīng)有相應(yīng)的狀態(tài)標(biāo)識，已清潔的設(shè)備在清潔狀態(tài)標(biāo)識還應(yīng)注明有效期。9、GMP對工作服清潔的要求一般生產(chǎn)區(qū)的工作服，至少每周清洗 2次。潔凈度100000級區(qū)的工作服每 1～2天清洗1次。潔凈區(qū)工作服的保管室潔凈度應(yīng)與使用工作服的潔凈室潔凈度相同。二、 GMP對生產(chǎn)管理的要求1、生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作 SOP生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作 SOP是組織生產(chǎn)的二個(gè)基準(zhǔn)文件，凡是正式生產(chǎn)的產(chǎn)品都必須編制生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作 SOP。生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作SOP不得任意更改，在實(shí)際操作中必須嚴(yán)格按工藝規(guī)程和崗位操作 SOP規(guī)定操作，嚴(yán)禁操作的隨意性。工藝規(guī)程、崗位操作SOP需要變更提出申請并經(jīng)驗(yàn)證，批準(zhǔn)后方可進(jìn)行變更。有藥品批準(zhǔn)文的藥品生產(chǎn)工藝的變更還需按國家藥監(jiān)部門規(guī)定提出變更申請， 經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)后方可進(jìn)行變更。2、生產(chǎn)前的準(zhǔn)備○1專人驗(yàn)收領(lǐng)取的原料、中間體、包裝材料并做好記錄?！?主要原料供應(yīng)商改變時(shí)應(yīng)做小試和驗(yàn)證， 憑小試和驗(yàn)證結(jié)果決定是否投入使用。○3檢查生產(chǎn)場所是否符合該區(qū)域的清潔衛(wèi)生要求?！?清場是否符合要求，有無清場合格證。○5檢查設(shè)備、計(jì)量容器、衡器、計(jì)量設(shè)備是否在檢定周期內(nèi)?！?檢查崗位SOP等生產(chǎn)文件是否齊全?！?檢查設(shè)備、工具、容器清洗是否符合要求?！?對所用原料或中間體按配料比要求進(jìn)行稱量與復(fù)核。3、工藝過程管理要求○1工藝全過程必須嚴(yán)格按崗位操作 SOP執(zhí)行，不得任意更改。關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)應(yīng)嚴(yán)格控制在允許范圍內(nèi)?！?計(jì)量、稱量和投料應(yīng)復(fù)查，操作人及復(fù)查人均應(yīng)簽字?！?生產(chǎn)過程中的中間體應(yīng)按“工藝規(guī)程”規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為上下工序交接驗(yàn)收的依據(jù)。存放中間體的中轉(zhuǎn)站（庫）也要按“待驗(yàn)” 、“合格”、“不合格”分別堆放，不合格中間體嚴(yán)禁流入下工序?！?操作者應(yīng)在生產(chǎn)過程中應(yīng)按工藝、 質(zhì)量控制要點(diǎn)定時(shí)進(jìn)行工藝查證。 QA在生產(chǎn)過程中應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)督檢查。4、批號管理要求○1批號的定義：用于識別“批”的一組數(shù)字（或數(shù)字加字母）稱為批號?！?批號的劃分原則所有生產(chǎn)的藥品或中間體必須按規(guī)定劃分批號。間歇生產(chǎn)的原料藥劃批號的原則： 同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批，且有可追蹤的記錄可查。5、包裝管理要求○1包裝按下達(dá)的包裝指令進(jìn)行包裝?！?按包裝指令核對品各、規(guī)格、數(shù)量、包裝要求等，并應(yīng)有專人復(fù)核?！?包裝標(biāo)簽（桶貼）憑包裝指令專人到倉庫限額領(lǐng)取，作廢標(biāo)簽（桶貼）應(yīng)按規(guī)定專人銷毀。○4零頭包裝限兩個(gè)批號合一箱（桶），標(biāo)簽應(yīng)注明兩個(gè)批號?！?及時(shí)填寫批包裝記錄。6、生產(chǎn)記錄的管理○1生產(chǎn)各崗位供應(yīng)商應(yīng)有完整的崗位操作記錄。2QA復(fù)核并簽○崗位操作記錄由崗位操作人員填寫，崗位當(dāng)班負(fù)責(zé)人或崗位字?！?崗位記錄應(yīng)填寫及時(shí)，字跡清晰，內(nèi)容真實(shí)，數(shù)據(jù)完整，并有操作、復(fù)核人簽字。填寫發(fā)生差錯(cuò)時(shí)及時(shí)更正，并簽字交日期。7、物料平衡檢查○1每個(gè)崗位的每批產(chǎn)品在生產(chǎn)作業(yè)完成后，應(yīng)作物料平衡檢查。○2產(chǎn)品的理論產(chǎn)量與實(shí)際產(chǎn)量之間的比值應(yīng)規(guī)定可允許的正常偏差，原料藥的正常偏差一般可規(guī)定在± 3%。8、偏差管理○1出現(xiàn)下列偏差之一時(shí)應(yīng)及時(shí)作偏差處理：物料平衡不符合收率的正常范圍。生產(chǎn)過程時(shí)間超工藝規(guī)定范圍。生產(chǎn)過程工藝條件發(fā)生偏移，變化。生產(chǎn)過程設(shè)備突然異常，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生偏異。跑料。標(biāo)簽實(shí)用與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生差額。生產(chǎn)中發(fā)生其他異常情況。○2偏差處理程序填寫偏差報(bào)告 調(diào)查、提出處理建議 偏差報(bào)告生技部門負(fù)責(zé)人簽字報(bào)質(zhì)管部 質(zhì)管部負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn) 按批準(zhǔn)文件實(shí)施 文件歸檔備查9、清場管理規(guī)定清場時(shí)間，按清場要求進(jìn)行清場、檢查，清場記錄納入批生產(chǎn)記錄。10、生產(chǎn)過程中防止污染和交叉污染的要求○1防止塵埃的產(chǎn)生和擴(kuò)散，定期監(jiān)控生產(chǎn)環(huán)境的衛(wèi)生和清潔?！?不同生產(chǎn)品種的生產(chǎn)操作不得在同一操作間內(nèi)進(jìn)行?！?生產(chǎn)過程中應(yīng)防止物料引起的交叉污染。○4生產(chǎn)設(shè)備或操作室應(yīng)用生產(chǎn)產(chǎn)品的狀態(tài)標(biāo)識?！?做好清場工作。11、工藝用水管理○1工藝用水的使用范圍飲用水：非無菌藥品生產(chǎn)時(shí)設(shè)備、器具等的初洗，純化水制備的水源。純化水：非無菌原料藥品的配料，最后一次的設(shè)備、器具清洗?！?工藝用水的水質(zhì)要定期檢查飲用水每月檢查部分項(xiàng)目，純化水檢查按驗(yàn)證方案規(guī)定的頻次進(jìn)行檢查及相應(yīng)的檢查項(xiàng)目。三、 GMP對質(zhì)量管理的要求1、機(jī)構(gòu)設(shè)置與主要職責(zé)機(jī)構(gòu)設(shè)置已在機(jī)構(gòu)與人員中講過。質(zhì)量管理部門的職責(zé)主要為：負(fù)責(zé)制定、實(shí)施質(zhì)量保證體系，組織編制 GMP文件系統(tǒng)，負(fù)責(zé)原料、中間體、成品是否放行，負(fù)責(zé)驗(yàn)斑點(diǎn)過程的實(shí)施，穩(wěn)定性考察及甾樣考察，負(fù)責(zé)組織供應(yīng)商的質(zhì)量審計(jì)，負(fù)責(zé) GMP的培訓(xùn)、考核及自檢，負(fù)責(zé) GMP文件的管理工作。2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂○1企業(yè)除執(zhí)行藥品的法定標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)制訂成品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、中間體、原料和包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?！?標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容：原料標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)、標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容。包材標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)論據(jù)、標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容（可包括協(xié)議內(nèi)容） 。成品標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目。工藝用水標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)、內(nèi)容（包括制備方法及檢查項(xiàng)目取樣規(guī)定） 。3、質(zhì)量檢驗(yàn)取樣○1取樣方法：對原料、中間體、成品、包裝材料，工藝用水應(yīng)制訂分別的取樣方法。2取樣數(shù)量：原料≤件時(shí)，每件取樣，n為～300時(shí)，按n+1取樣，○n55中間體等可按實(shí)際情況另行規(guī)定取樣數(shù)量。取樣量為全檢所需數(shù)量的1～3倍取樣?！?取樣記錄：取樣必須填寫取樣記錄，取樣人應(yīng)簽名?！?被抽樣品容器上應(yīng)貼取樣證。4、質(zhì)量檢驗(yàn)質(zhì)量檢驗(yàn)必須按檢驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行檢驗(yàn)，不得任意改變檢驗(yàn)方法。原料檢驗(yàn)必須至少做一次鑒別檢查。檢驗(yàn)結(jié)果由檢驗(yàn)人簽字，專業(yè)技術(shù)售貨員復(fù)核，記錄準(zhǔn)確、真實(shí)，檢驗(yàn)樣品應(yīng)能方便地對質(zhì)量及時(shí)性檢驗(yàn)情況進(jìn)行追溯。檢驗(yàn)報(bào)告單應(yīng)及時(shí)，建立檢驗(yàn)臺帳。成品檢驗(yàn)記錄應(yīng)保存至藥品有效后一年。5、QC實(shí)驗(yàn)室的管理QC實(shí)驗(yàn)室的管理包括儀器、儀表、玻璃儀器的管理，滴定液，標(biāo)準(zhǔn)溶液，標(biāo)準(zhǔn)品及檢定菌的管理，試劑、試液、指示液、培養(yǎng)基的管理，人員管理，檢驗(yàn)設(shè)備管理等。具體管理要求請參閱相關(guān)管理規(guī)程及操作 SOP等。6、質(zhì)量控制○1原料、包裝材料、標(biāo)簽的質(zhì)量控制：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制訂物料購入、貯存、發(fā)放、使用的管理規(guī)程。倉庫保管負(fù)責(zé)原料、包裝材料、標(biāo)簽的驗(yàn)收，保管，發(fā)放。QC負(fù)責(zé)原料、包裝材料、標(biāo)簦的取樣和理化檢測，并出具檢驗(yàn)報(bào)告。QA負(fù)責(zé)物料是否可以放行的審核批準(zhǔn)。生產(chǎn)車間負(fù)責(zé)物料的領(lǐng)取、驗(yàn)收和使用，并做好記錄。○2生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制各級專職、兼職質(zhì)監(jiān)員根據(jù)工藝要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢查物料的質(zhì)量（包括原料、中間體、成品、包裝材料），檢查關(guān)鍵工藝參數(shù)，質(zhì)量控制點(diǎn)的符合性，檢查工藝衛(wèi)生，生產(chǎn)現(xiàn)場及清潔清場情況是否符合要求。QC、QA負(fù)責(zé)工藝用水，潔凈區(qū)環(huán)境的監(jiān)測，對生產(chǎn)環(huán)境、工藝衛(wèi)生進(jìn)行監(jiān)督檢查，并做好記錄。建立異常情況報(bào)告，在生產(chǎn)過程中的異常情況應(yīng)報(bào)告質(zhì)量部，質(zhì)量部門有權(quán)進(jìn)行必要調(diào)查處理和記錄。質(zhì)量管理部門有權(quán)審核不合格中間體、成品的返工程序，決定物料的使用，有權(quán)制止不合格物料的使用， 不合格成品的出廠。質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)對批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄的審核，決定成品的放行?！?產(chǎn)品出廠后的質(zhì)量控制做好出廠產(chǎn)品的甾樣工作，根據(jù)穩(wěn)定性考察情況評價(jià)起始原料、中間體、成品的質(zhì)量穩(wěn)定性。做好用戶投訴的處理，QC應(yīng)對退貨、換貨的產(chǎn)品進(jìn)行復(fù)檢。及時(shí)回復(fù)用戶的投訴，負(fù)責(zé)對有質(zhì)量問題的產(chǎn)品的收回?！?質(zhì)量事故的管理對質(zhì)量事故應(yīng)及時(shí)分析處理，并采用有效措施防止事故的再發(fā)生。質(zhì)量事故的處理記錄要?dú)w檔保存。藥品的重大質(zhì)量事故還應(yīng)及時(shí)向藥監(jiān)部門報(bào)告?！?質(zhì)量責(zé)任制要建立各級人員的質(zhì)量責(zé)任制，明確各級人員在質(zhì)量工作中的任務(wù)、責(zé)任和權(quán)力。質(zhì)量責(zé)任制應(yīng)體現(xiàn)質(zhì)量否決權(quán)的作用?！?質(zhì)量分析建立質(zhì)量分析制度，定期或不定期召開質(zhì)量分析會議，對質(zhì)量隱患要制訂糾正和預(yù)防措施，并做好記錄?！?質(zhì)量檔案產(chǎn)品必需建立質(zhì)量檔案，并有專人負(fù)責(zé)?！?產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧通過質(zhì)量統(tǒng)計(jì)、分析，對產(chǎn)品質(zhì)量趨勢情況進(jìn)行分析，制訂預(yù)防和糾正措施。○9變更控制生產(chǎn)全過程尖受控狀態(tài)是藥品質(zhì)量保證的關(guān)鍵，因此凡是可能要影響質(zhì)量的變更必須進(jìn)行控制。變更