顱內(nèi)感染與經(jīng)驗(yàn)治療探討——萬(wàn)古霉素在神經(jīng)外科的安全應(yīng)用

青島市立醫(yī)院神經(jīng)外科孫淼1顱內(nèi)非特異性感染？

2顱內(nèi)特異性感染？3顱內(nèi)寄生蟲感染？顱內(nèi)感染性疾病？顱內(nèi)非特異性感染（化膿性感染）的致病菌腦膜炎雙球菌、肺炎球菌、金葡菌、鏈球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌等

院內(nèi)感染耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)分離率汪復(fù)：《中華內(nèi)科雜志》1999年11月耐甲氧西林葡萄球菌

70.7%什么是MRSA，MRSE，MSSA?MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSE：耐甲氧西林表皮葡萄球菌*資料來(lái)源：《實(shí)用抗菌藥物學(xué)》，第二版，1998*耐甲氧西林葡萄球菌的含義：對(duì)所有b-內(nèi)酰胺類(青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類)抗生素耐藥對(duì)絕大多數(shù)的大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類也耐藥MRSA/MRSE檢出率低的原因

前期抗生素的使用

樣本采集和送檢時(shí)間

培養(yǎng)條件培養(yǎng)溫度35℃培養(yǎng)基+4%的NaCl培養(yǎng)時(shí)間：MRCNS（24-48小時(shí)）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)條件（藥敏判斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)常修改，標(biāo)準(zhǔn)操作方法）MRSA/MRSE感染率越來(lái)越高資料：中華醫(yī)學(xué)雜志，1992;8:465 天津醫(yī)藥，1989;12:738 中華傳染病雜志，1994;3:149. 協(xié)和醫(yī)院細(xì)菌室，中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，1。47%24%5%79.6%81.82%0%50%100%北京協(xié)和醫(yī)院(1994)

同濟(jì)醫(yī)大附屬協(xié)和醫(yī)院(1992)上海(1985)上海(1978)(10/200)

天津(1988)(30/125)(113/142)(55/117)84%(650/774)中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)(1999)李家泰，金少鴻，汪復(fù)，張秀珍常用于治療院內(nèi)感染的抗生素亞胺培南（泰能）頭孢哌酮-舒巴坦頭孢他定（凱復(fù)定）頭孢吡肟頭孢曲松均不能有效覆蓋G+中占相當(dāng)比例的MRSA和MRSENCCLS藥敏指南

“金黃色葡萄球菌或所有凝固酶陰性葡萄球菌如對(duì)苯唑西林(或甲氧西林)耐藥，則對(duì)青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類和含酶抑制劑的復(fù)方制劑均應(yīng)報(bào)告耐藥，而不考慮其體外藥敏結(jié)果”。100806040200萬(wàn)古霉素苯唑西林氨芐西林27.5阿莫西林克林霉素復(fù)方新諾明頭孢唑啉頭孢呋啐氧氟沙星環(huán)丙沙星青霉素阿米卡星亞胺培南1510057552822755027191000耐藥%資料來(lái)源：上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)汪復(fù)1659株MRSCoN*對(duì)12種抗生素的耐藥率中國(guó)七年細(xì)菌耐藥檢測(cè)耐藥G+感染經(jīng)驗(yàn)用藥的參考因素病人因素：長(zhǎng)期住院病人（>14天），老年病人,慢性疾病，ICU病人，燒傷病人用藥因素：前期大量使用抗生素?zé)o效手術(shù)因素：靜脈插管，導(dǎo)管引流，呼吸機(jī)通氣,氣管切開持續(xù)發(fā)熱MRSA/MRSE感染危險(xiǎn)因素感染(發(fā)燒)常規(guī)抗炎治療革蘭氏陽(yáng)性菌感染的臨床表現(xiàn)潛在真菌感染穩(wěn)可信原發(fā)疾病的治療如：抗腫瘤治療升白細(xì)胞治療抗真菌治療經(jīng)驗(yàn)性治療美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)穩(wěn)可信?－經(jīng)驗(yàn)性治療的優(yōu)勢(shì)（1）抓住治療時(shí)機(jī)，迅速有效控制病情,挽救病人生命

（2）降低病人長(zhǎng)期用藥的治療費(fèi)用。

（3）避免超廣普抗生素使用帶來(lái)的菌群失調(diào)，真菌二重感染。

（4）降低外科植入人工材料的術(shù)后感染率，保證手術(shù)的成功。穩(wěn)可信?－經(jīng)驗(yàn)性治療的安全性問(wèn)題腎毒性耳毒性紅人綜合征過(guò)敏反應(yīng)其他萬(wàn)古霉素腎損害發(fā)生率50％5-7％FarberBF，AntimicrobAgentchemother，1983DownsNJ，ArchInternMed，1989腎損害發(fā)生率低萬(wàn)古霉素腎損傷機(jī)制萬(wàn)古霉素抑制線粒體氧化磷酸化腎小管上皮細(xì)胞管腔膜氧消耗增加自由基清除下降Na--K-ATP酶活性降低細(xì)胞代謝減弱腎損害ASHP/IDSA/SIDPRecommendation劑量與療效藥物濃度監(jiān)測(cè)（TDM）

專家組關(guān)于藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和安全性的意見(jiàn)僅適用于成人患者ClinInfectDis2009,49(3):325腎毒性與谷濃度的關(guān)系(1)谷濃度>15mg/L是腎毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素HidayatLK，ArchInternMed，2006避免發(fā)生耐藥

金黃色葡萄球菌暴露于萬(wàn)古霉素谷濃度＜10mg/L時(shí)可產(chǎn)生具有萬(wàn)古霉素低耐藥金葡菌（VISA）樣特點(diǎn)的菌株推薦其血藥谷濃度應(yīng)保持在＞10mg/L，以避免發(fā)生耐藥監(jiān)測(cè)血藥濃度（TDM）以減少中毒

適用于接受大劑量治療以持續(xù)維持谷濃度在15-20mg/L或具有發(fā)生腎毒性危險(xiǎn)的患者對(duì)于腎功能不穩(wěn)定（腎功能惡化或顯著改善）的患者和接受長(zhǎng)期治療（＞3-5天）的患者，推薦TDM短期治療（＜5天）或低強(qiáng)度治療（目標(biāo)谷濃度＜15mg/L）的患者，不推薦頻繁監(jiān)測(cè)提示盡量避免小劑量應(yīng)用萬(wàn)古霉素復(fù)雜感染要充分考慮治療失敗的可能性，應(yīng)特別關(guān)注具體病例感染菌株的MIC值不僅要考慮抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的敏感性及藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)對(duì)治療的影響，還應(yīng)考慮到臨床更復(fù)雜的情況腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）的估計(jì)

Cockcroft-Gault公式：

Ccr（ml/min）=[（140-年齡）×體重

×（0.85女性）]/（72×Scr）簡(jiǎn)化MDRD公式：

GFR（ml/min1.73m2）=186×（Sc）-1.154×（年齡）-0.203×（0.742女性）

注：Ccr為肌酐清除率；GFR為腎小球?yàn)V過(guò)率；Scr為血清肌酐（mg/dl）；年齡以歲為單位；體重以kg為單位默勒諾模圖法（1）肌酐清除率(ml/分/kg)21.91.81.71.61.51.41.31.21.1萬(wàn)古劑量(mg/kg/24hr)30.929.327.826.324.723.321.620.118.517肌酐清除率(ml/分/kg)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1萬(wàn)古劑量(mg/kg/24hr)15.413.912.410.89.37.76.24.63.11.5內(nèi)生肌酐清除率(ml/分)≥12010080604030201050劑量間隔時(shí)間(天)0.50.60.751.01.52.02.54.06.012.0邁茲諾模圖法（2）不合理應(yīng)用萬(wàn)古霉素主要表現(xiàn)未遵循首劑飽和原則未能因半衰期的改變正確調(diào)整用藥間隔對(duì)血液凈化清除體內(nèi)萬(wàn)古霉素的概念不清血肌酐（Scr）腎毒性的定義是萬(wàn)古霉素治療期間血清肌酐比基線值升高0.5mg/dL血清肌酐比基線值升高≥50%GFR

尿量危險(xiǎn)

血肌酐增加1.5倍或GFR下降＞25％

＜0.5ml/kg/hr持續(xù)6小時(shí)損傷

血肌酐增加2.0倍或GFR下降＞50％-

＜0.5ml/kg/hr持續(xù)12