糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑

在腎內(nèi)科的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑

在腎內(nèi)科的應(yīng)用1一、糖皮質(zhì)激素一、糖皮質(zhì)激素2抑制炎癥反應(yīng)減少炎癥部位白細(xì)胞聚集抑制促炎癥因子

IL-1β,IL-1α,淋巴毒素β,IL-8,IFN-α,IFN-β,MCP2~4上調(diào)抑制炎癥因子TGF-β,IL-10、IL-10R,IL-1RⅡ抑制NK-B抑制烷酸產(chǎn)物降低血管通透性機(jī)理（一）糖皮質(zhì)激素是

治療腎小球疾病的基本藥物之一抑制炎癥反應(yīng)機(jī)理（一）糖皮質(zhì)激素是

治療腎小球疾病的基本3免疫抑制抑制巨嗜細(xì)胞吞噬和處理抗原的作用調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞數(shù)量和分布的變化干擾和阻斷淋巴細(xì)胞的識(shí)別抑制抗體反應(yīng)阻礙補(bǔ)體成分附于細(xì)胞表面機(jī)理（二）糖皮質(zhì)激素

是治療腎小球疾病的基本藥物之一免疫抑制抑制巨嗜細(xì)胞吞噬和處理抗原的作用機(jī)理（二）糖皮質(zhì)4不同種類糖皮質(zhì)激素激素的特點(diǎn)比較類別藥物抗炎強(qiáng)度糖皮質(zhì)激素作用鹽皮質(zhì)激素作用血漿半衰期（min）與受體親和力HPA軸抑制作用HPA軸抑制時(shí)間（d）短效氫化可的松1119010011.25-1.5中效潑尼松440.860541.25-1.5潑尼松龍440.820022041.25-1.5甲潑尼龍550.5180119051.25-1.5長(zhǎng)效倍他米松2520-300100-300710503.25地塞米松2520-300100-300540502.75糖皮質(zhì)激素藥物種類的選擇——藥代學(xué)特點(diǎn)不同種類糖皮質(zhì)激素激素的特點(diǎn)比較類別藥物抗炎強(qiáng)度糖皮質(zhì)激素作5原發(fā)性腎病綜合征繼發(fā)性腎臟疾病急性腎損傷需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病原發(fā)性腎病綜合征需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病6原發(fā)性腎病綜合征◆單獨(dú)

應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效的病理類型微小病變腎?。∕CD）系膜增生性腎炎（MsPGN(包括IgA腎病)※局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（FSGS）※◆必須聯(lián)合

細(xì)胞毒藥物的病理類型特發(fā)性膜性腎?。↖MN）原發(fā)性腎病綜合征◆單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效的病理類型7MCD對(duì)激素的治療反應(yīng)激素敏感型激素依賴型激素抵抗型MCD對(duì)激素的治療反應(yīng)激素敏感型8激素敏感型單次發(fā)病---治療后迅速緩解（2-12周）復(fù)發(fā)頻繁復(fù)發(fā)6個(gè)月內(nèi)≥2次，1年內(nèi)≥3次激素敏感型單次發(fā)病---治療后迅速緩解（2-12周）9激素依賴型

激素有效減量過程中復(fù)發(fā)停用激素2周內(nèi)復(fù)發(fā)激素抵抗型

激素治療無效強(qiáng)的松1mg/kg?d治療后腎病綜合征仍持續(xù)存在 兒童：8周 成人：12周

激素依賴型

激素有效激素抵抗型激素治療無效10原發(fā)腎病綜合征應(yīng)用激素的注意事項(xiàng)僅少年兒童的單純性NS可先試用激素治療中老年腎病綜合征，伴血尿、高血壓的腎病綜合征，應(yīng)先腎活檢確定病理類型后決定治療方案單純性腎病綜合征青、少年起病先用糖皮質(zhì)激素有效（激素敏感）（2-3月內(nèi)尿蛋白↓）無效（時(shí)間）（激素抵抗）逐漸撤藥?kù)柟棠虻鞍住に匾蕾嚕┲欣夏昶鸩∧I活檢診斷明確后用藥疾病診斷決定是否加用細(xì)胞毒類藥物伴血尿、高血壓的腎病綜合征微小病變腎病系膜增生性腎炎(包括IgA腎病)局灶節(jié)段性腎小球硬化癥特發(fā)性膜性腎病膜增生性腎小球腎炎繼發(fā)性腎小球疾病。。。。。。原發(fā)腎病綜合征應(yīng)用激素的注意事項(xiàng)僅少年兒童的單純性NS可先11原發(fā)性腎病綜合征

應(yīng)用激素治療的原則和方案足量：強(qiáng)的松：1mg/kg·d口服8～12周，一般40～60mg/d(或甲強(qiáng)龍32-48mg/d)慢減：足量治療后每2周左右減10%。20mg/d后更慢長(zhǎng)期：以最小有效劑量（5-10mg/d）維持半年左右原發(fā)性腎病綜合征

應(yīng)用激素治療的原則和方案足量：12FSGS腎病綜合征治療以ACEI/ARB，降壓、降脂為基礎(chǔ) (C)足量糖皮質(zhì)激素，較長(zhǎng)時(shí)間用藥 (B)

強(qiáng)的松1mg/kg﹒d,4～6M環(huán)胞素A(B)2mg/kg﹒d→5mg/kg﹒d分二次服，半年以上 腎毒性、高血壓等不良反應(yīng)其他免疫抑制劑 (C、D)普樂可復(fù)、MPA、愛諾華FSGS腎病綜合征治療以ACEI/ARB，降壓、降脂為基礎(chǔ)13膜性腎病腎病綜合征治療根據(jù)病人進(jìn)展為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)度決定治療(蛋白尿＞4g/d，6Ms；蛋白尿＞8g/d；腎功能減退時(shí))；Ⅰ期單用激素或有效，Ⅰ期以后單用激素常無效。起始潑尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d，緩解后酌情減量維持，總療程至少6-12個(gè)月。糖皮質(zhì)激素是治療的基礎(chǔ)糖皮質(zhì)激素必須加用CTX、環(huán)胞A、普樂可復(fù)等膜性腎病腎病綜合征治療根據(jù)病人進(jìn)展為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)度決定14膜增生性腎小球腎炎單用激素?zé)o效膜增生性腎小球腎炎15IgA腎病單純性鏡下血尿

不主張激素治療腎功能明顯減退，病理表現(xiàn)為重度慢性硬化性病變

不建議激素治療尿蛋白定量<1.0g/d

尚無足夠證據(jù)證明糖皮質(zhì)激素治療有效1.0g/d<尿蛋白定量<3.5g/d腎功能正常者，可應(yīng)用激素，腎功能減退腎病理為活動(dòng)性、增殖性病變?yōu)橹鲿r(shí)，可考慮激素聯(lián)合免疫抑制劑。潑尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d，6-8周后減量，5-10mg維持，總療程至少6個(gè)月或更長(zhǎng)。

IgA腎病16IgA腎病尿蛋白定量≥3.5g/d病理表現(xiàn)輕微者，治療同MCD。嚴(yán)重的小球硬化、間質(zhì)纖維化時(shí)，激素療效差，如用藥后無效，應(yīng)據(jù)病情及時(shí)減量停藥。急進(jìn)性腎炎治療同急進(jìn)型腎炎，甲潑尼龍0.5-1.0g/d沖擊3天，據(jù)病情可重復(fù)1-2個(gè)療程，然后給予潑尼松0.6-1.0mg/kg/d或甲潑尼龍0.5-0.8mg/kg/d，總療程至少6個(gè)月或更長(zhǎng)。

IgA腎病17原發(fā)性腎病綜合征繼發(fā)性腎病綜合征急性腎損傷需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病原發(fā)性腎病綜合征需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病18常見繼發(fā)性腎病綜合征

糖尿病腎病、狼瘡性腎炎、過敏性紫癜、

乙肝(或其他病毒性肝炎)相關(guān)腎炎、腎淀粉樣變小兒：遺傳性疾病、感染性疾病、過敏性紫癜中青年：自身免疫病、感染、藥物中老年：代謝性、新生物相關(guān)常見繼發(fā)性腎病綜合征

糖尿病腎病、狼瘡性腎炎、過敏性紫癜、19一、無SLE的臨床表現(xiàn)，僅免疫血清學(xué)檢查異常 （ANA不特異；抗DNA，抗Sm抗體)二、輕癥表現(xiàn)、尿蛋白＜3g/d無大量RBC,腎功正常三、腎病綜合征、尿RBC多少不定、腎功能正常四、腎炎綜合征+腎病綜合征、腎功有損害五、全身活動(dòng)性病變和/或腎炎綜合征、進(jìn)行性少尿、Scr↑六、伴溶血性尿毒癥、抗磷脂綜合征七、伴惡性高血壓八、臨床及病理均呈慢性過程病理Ⅱ型病理III型、Ⅴ型病理Ⅳ型、Ⅲ重型aora/c病理Ⅳ型細(xì)胞新月體血管炎襻壞死伴血栓性微血管病密切追蹤P20~40mg/dP60~80mg/d+CTXP沖擊治療P+CTXP沖擊治療P+CTX+抗凝藥物或阿司匹林首先降壓不要用P、CTX狼瘡腎炎的分級(jí)治療原則

需結(jié)合整體病變活動(dòng)情況一、無SLE的臨床表現(xiàn)，僅免病理Ⅱ型密切追蹤20活動(dòng)性狼瘡腎炎的分期治療原則誘導(dǎo)緩解期

逆轉(zhuǎn)炎癥病變，抑制免疫反應(yīng)臨床活動(dòng)指標(biāo)陰轉(zhuǎn)

維持緩解期

復(fù)發(fā)、降壓保護(hù)腎功能

活動(dòng)性狼瘡腎炎的分期治療原則誘導(dǎo)緩解期逆轉(zhuǎn)炎癥病變，21狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解

強(qiáng)的松：1mg/kg/d（或甲強(qiáng)龍）x4-6周甲潑尼龍沖擊：1-3個(gè)療程適應(yīng)證：新月體腎炎，小血管炎(襻壞死)，腎外嚴(yán)重病變7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x3d1-2-3療程加CTX（A），普樂可復(fù)（A），MMF（C），愛諾華（C）維持緩解小劑量：5-10mg/d長(zhǎng)期：1-2年？？？狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解22乙肝相關(guān)腎炎

(其它病毒相關(guān)性腎炎)病毒復(fù)制時(shí)首選積極抗病毒（B）腎病綜合征：可試用激素或聯(lián)合免疫抑制劑密切觀察病毒復(fù)制情況乙肝相關(guān)腎炎

(其它病毒相關(guān)性腎炎)病毒復(fù)制時(shí)首選積極抗病23原發(fā)性腎病綜合征繼發(fā)性腎病綜合征急性腎損傷需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病

急性藥物過敏性間質(zhì)腎炎(AIN)其他自身免疫性間質(zhì)腎炎急進(jìn)性腎炎(RPGN)

其他腎小球疾病引起的ARF原發(fā)性腎病綜合征需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病急性藥物過敏24急性藥物過敏性間質(zhì)性腎炎腎活檢證實(shí)后及時(shí)停藥并應(yīng)用激素30-40mg4-6周

其它自身免疫性間質(zhì)性腎炎如：TINU綜合征

(腎小管間質(zhì)性腎炎-眼色素膜炎綜合征)

激素用量、療程依病情酙定

急性藥物過敏性間質(zhì)性腎炎腎活檢證實(shí)后及時(shí)停藥并25急進(jìn)性腎炎（RPGN）分為三型I型：抗腎小球基底膜型(GoodpastureSyn）血漿置換為首選治療II型：免疫復(fù)合物型（狼瘡性腎炎、過敏性紫癜、IgA腎病等）

III型：少免疫沉積型（ANCA相關(guān)小血管炎腎損害）甲潑尼龍沖擊療法：甲潑尼龍,甲潑尼龍琥珀酸鈉適于I、II、III型7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x3d，1-2-3

療程

并非均需要沖擊3個(gè)療程，并非每次達(dá)到1g病程、細(xì)胞新月體多少年齡、一般狀態(tài),不良反應(yīng)的耐受程度

后續(xù)口服強(qiáng)的松：1mg/kg/d，4-12周后減量

需聯(lián)合CTX或ＭＭＦ、愛諾華，等（Ａ）急進(jìn)性腎炎（RPGN）分為三型26其它腎小球疾病引起的ARF急性腎小球腎炎其它繼發(fā)性腎小球腎炎

骨髓瘤腎病HCV誘發(fā)的冷球蛋白血癥性腎炎血栓性微血管病其它腎小球疾病引起的ARF急性腎小球腎炎27腎臟疾病時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)素注意事項(xiàng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥詳細(xì)了解病人有無禁忌癥遵循療程和方案密切觀察副作用腎臟疾病時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)素注意事項(xiàng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥28糖皮質(zhì)激素在腎臟病中療效不理想的原因診斷錯(cuò)誤，腎病類型對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不同；存在影響糖皮質(zhì)激素療效的合并癥，如：感染（有時(shí)很隱匿）；腎病綜合征重度水腫的患者，胃腸道的吸收功能明顯減退，口服糖皮質(zhì)激素的生物利用度明顯降低，應(yīng)在一段時(shí)間內(nèi)改用靜脈制劑；肝功能異常的患者可換用甲強(qiáng)龍。因治療劑量甲強(qiáng)龍不增加肝酶誘導(dǎo)，其藥物代謝動(dòng)力學(xué)比較穩(wěn)定：呈既非劑量亦非時(shí)間依賴型，故其量／效關(guān)系更易于掌握；聯(lián)合使用可能降低糖皮質(zhì)激素藥物濃度的其它藥物(影響吸收或肝臟代謝)；遺傳性腎小球疾病。糖皮質(zhì)激素在腎臟病中療效不理想的原因29評(píng)價(jià)時(shí)間：

8周，F(xiàn)SGS可延長(zhǎng)至16周評(píng)價(jià)指標(biāo)：

連續(xù)三天的尿蛋白定量完全緩解：尿蛋白<0.3g/d部分緩解：0.3-0.5<尿蛋白<2-3g/d尿蛋白下降超過50%或尿蛋白<3.5g/d糖皮質(zhì)激素的療效評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)時(shí)間：糖皮質(zhì)激素的療效評(píng)價(jià)30糖皮質(zhì)激素的療效評(píng)價(jià)成人兒童激素抵抗強(qiáng)的松1mg·Kg-1·d-1使用4個(gè)月而蛋白尿持續(xù)存在，F(xiàn)SGS可延長(zhǎng)至6個(gè)月強(qiáng)的松60mg·m-2使用4周而蛋白尿持續(xù)存在激素依賴激素治療有效，但在減量過程中復(fù)發(fā)2次以上或減量后14天內(nèi)復(fù)發(fā)激素治療有效，但在停用激素或改隔日療法14天內(nèi)復(fù)發(fā)達(dá)2次以上反復(fù)復(fù)發(fā)6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)2次6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)2次糖皮質(zhì)激素的療效評(píng)價(jià)成人兒童激素抵抗強(qiáng)的松1mg·K31激素療效不佳的對(duì)策病：病理類型不好，如MPGN、FSGS、MsPGN、MN癥：合并癥，如感染、脂質(zhì)代謝紊亂、高凝狀態(tài)、血栓和栓塞藥：激素使用不規(guī)范、長(zhǎng)期使用激素和免疫抑制劑、藥物的相互作用人：基因突變、免疫異常查找病因激素療效不佳的對(duì)策?。翰±眍愋筒缓茫鏜PGN、查找病因32激素療效不佳的對(duì)策積極應(yīng)對(duì)激素療效不佳的對(duì)策積極應(yīng)對(duì)33二、免疫抑制劑二、免疫抑制劑34

免疫抑制劑經(jīng)歷了半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展歷程，根據(jù)合成方法、作用機(jī)制可以分為很多類別。時(shí)至今天，免疫抑制劑的臨床使用領(lǐng)域已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過減少移植引起的排斥反應(yīng)，所有的免疫系統(tǒng)疾病都有涉及，如風(fēng)濕免疫科、血液科、眼科、皮膚科、腎內(nèi)科等，目前臨床上用于治療的疾病多達(dá)幾十種之多。免疫抑制劑經(jīng)歷了半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展歷程35免疫抑制劑分類①糖皮質(zhì)激素類潑尼松，甲基強(qiáng)的松龍②細(xì)胞毒類環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤苯丁酸氮芥③鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素A（CsA）他克莫司(FK506)免疫抑制劑分類①糖皮質(zhì)激素類②細(xì)胞毒類③鈣調(diào)磷酸酶抑制劑36免疫抑制劑分類④抑制代謝藥物麥考酚酸酯（霉酚酸酯）來氟米特⑤生物抑制劑抗胸腺免疫球蛋白（ATG）抗CD25抗體OKT3⑥淋巴免疫調(diào)節(jié)劑FTY720免疫抑制劑分類④抑制代謝藥物⑤生物抑制劑⑥淋巴免疫調(diào)節(jié)劑37免疫抑制劑（按代分類）第1代：非特異性以激素類和細(xì)胞毒類為代表糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤主要為溶解免疫活性細(xì)胞，阻斷細(xì)胞分化，為非特異性、廣泛的免疫抑制。免疫抑制劑（按代分類）第1代：非特異性38免疫抑制劑（按代分類）第2代：相對(duì)特異性以環(huán)孢素A、他克莫司為代表主要阻斷免疫活性細(xì)胞IL-2產(chǎn)生的環(huán)節(jié)，具有相對(duì)特異性。免疫抑制劑（按代分類）第2代：相對(duì)特異性39免疫抑制劑（按代分類）第3代：以霉酚酸酯、來氟米特、雷帕霉素(西羅莫司)為代表作用于抗原分子，與第2代制劑有協(xié)同作用。免疫抑制劑（按代分類）第3代：40免疫抑制劑（按代分類）第4代：抗CD25單克隆抗體，單克隆抗體(OKT3)，抗IL-2單克隆受體：FTY-720主要針對(duì)改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，如抑制Th1,增強(qiáng)Th2。

免疫抑制劑（按代分類）第4代：41免疫抑制劑的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類（略）細(xì)胞毒類藥物(CTX)環(huán)孢素A(CsA)他克莫司(FK506)霉酚酸酯(MMF)西羅莫司其它中藥，如雷公藤免疫抑制劑的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類（略）42環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺為烷化抗細(xì)胞代謝藥物，主要作用于免疫系統(tǒng)的定向干細(xì)胞，對(duì)T、B淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答均有直接抑制作用，既能抑制體液免疫反應(yīng)，又能抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，特別對(duì)抑制特異性抗體產(chǎn)生效應(yīng)顯著；可誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞凋亡，減輕腎小球炎癥，并有改善腎間質(zhì)病變、防止腎組織纖維化的作用。環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺為烷化抗細(xì)胞代謝藥物，43CTX靜脈沖擊治療副作用消化道反應(yīng)；肝腎功能損害；出血性膀胱炎；骨髓抑制、粒細(xì)胞減少癥；脫發(fā)；不育風(fēng)險(xiǎn)；發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。CTX靜脈沖擊治療副作用消化道反應(yīng)；44CTX沖擊治療注意事項(xiàng)沖擊量500~750mg/m2，每月1次；CTX10mg/kg.d，連用2日為一療程，連用6－8個(gè)療程；沖擊時(shí)間：以2~3小時(shí)左右為宜。沖擊劑量：每次最大不超過40mg/kg；每次總劑量不超過1000mg；總劑量小于180mg/kg。注意水化：1000～1500ml/㎡，使尿量大于3ml/Kg.h。CTX沖擊治療注意事項(xiàng)45環(huán)孢素A(CsA)

移植領(lǐng)域劃時(shí)代的藥物，1985年與激素聯(lián)合應(yīng)用治療腎病綜合征，屬第三代高效免疫抑制劑。其免疫抑制機(jī)理為抑制細(xì)胞周期中G0或G1期，抑制活化的T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，特別是抑制IL-2的合成；抑制T細(xì)胞的增殖和活化；可通過選擇性抑制T輔助細(xì)胞及細(xì)胞毒效應(yīng)而抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。它僅抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫而不致顯著影響機(jī)體的一般防御能力。環(huán)孢素A(CsA)移植領(lǐng)域劃時(shí)代的藥物，1985年46CsA治療副作用齒齦增生；多毛；中樞系統(tǒng)和胃腸道反應(yīng)；高血壓；高鉀血癥、低鎂血癥；肝功損害、血肌酐增高；腎小管間質(zhì)損害。CsA治療副作用齒齦增生；47CsA治療注意事項(xiàng)CsA半衰期為17小時(shí)，五個(gè)半衰期后測(cè)血藥濃度；以后每月需監(jiān)測(cè)血藥濃度，同時(shí)監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、肝腎功能、血常規(guī)。如濃度低，可加用酮康唑片，硝苯地平。無撤退現(xiàn)象。但應(yīng)該逐漸減量停藥。常以每月減量25%，至最小劑量2mg/(kg.d)維持治療，可長(zhǎng)期服用。CsA治療注意事項(xiàng)CsA半衰期為17小時(shí)，五個(gè)半衰期后測(cè)血藥48他克莫司別名：普樂可復(fù)；FK-506。作為一種強(qiáng)力的新型免疫抑制劑，能抑制IL-2的釋放，全面抑制T淋巴細(xì)胞的作用，CsA強(qiáng)100倍。還可以抑制免疫反應(yīng)的早期淋巴細(xì)胞聚集，并阻止已聚集的淋巴細(xì)胞對(duì)其他炎癥細(xì)胞的吸引。這種雙重抑制作用使FK506不僅可用于防止免疫反應(yīng)的發(fā)生，還可用于治療已發(fā)生的免疫反應(yīng)及自身免疫性疾病。他克莫司別名：普樂可復(fù)；FK-506。作為一種強(qiáng)力的新型49FK-506的副作用輕微腎毒性；胃腸道反應(yīng)；代謝障礙；感染增加以及淋巴增生性疾病和腫瘤等；有頭痛、失眠、震顫、肌痛、乏力等；有輕微高血壓、高血糖等；但無肝臟及骨髓毒性。FK-506的副作用輕微腎毒性；50FK-506治療注意事項(xiàng)1mg/片，0.1mg～0.2mg/Kg.d，q12h。治療期間維持血藥濃度5～10ng/mL。要求在進(jìn)食前1h或進(jìn)食后2-3h服藥，治療出現(xiàn)血藥濃度>15ng/mL或血肌酐在原基礎(chǔ)值增加25%。調(diào)整FK506劑量。起效后維持3個(gè)月，以后減量至0.05mg/kg.d維持治療6個(gè)月。FK-506治療注意事項(xiàng)1mg/片，0.1mg～0.2mg/51霉酚酸酯(MMF)MMF嗎替麥考酚酯在血漿脂酶的作用下水解成為活性代謝產(chǎn)物——麥考酚酸（MPA）MPA非競(jìng)爭(zhēng)性，可逆性地抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(1)選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞鳥嘌呤經(jīng)典合成途徑,對(duì)非淋巴細(xì)胞和(或)器官無毒性作用;(2)直接抑制B細(xì)胞增殖而抑制抗體形成的作用是環(huán)孢素所沒有的;(3)高效力地降低粘附分子的活性,抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,可預(yù)防及治療血管性排斥反應(yīng)和減少慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生。霉酚酸酯(MMF)MMF嗎替麥考酚酯在血漿脂酶的作用下水解52MMF治療副作用惡心、嘔吐、消化不良；腹瀉、腹痛；粒細(xì)胞減少；貧血。MMF治療副作用惡心、嘔吐、消化不良；53MMF治療注意事項(xiàng)進(jìn)口驍悉；國(guó)產(chǎn)賽可平。20～40mg/kg.d，兒童不超過0.75q12h。起效慢，2月起效。6～9月才減量。尿蛋白轉(zhuǎn)陰改為10-20mg/(kg.d)，以后停用或小劑量維持。國(guó)外一項(xiàng)多中心研究提出療程至少6月。多數(shù)認(rèn)為一年以上為好。MMF治療注意事項(xiàng)進(jìn)口驍悉；國(guó)產(chǎn)賽可平。54

作用機(jī)制在于能阻斷T淋巴細(xì)胞活化的后期反應(yīng)，抑制細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，抑制IL－2與其受體的結(jié)合，使T細(xì)胞不能成為具有免疫應(yīng)答作用的致敏性T淋巴細(xì)胞，發(fā)揮免疫作用。。

西羅莫司作用機(jī)制在于能阻斷T淋巴細(xì)胞活化的后期反應(yīng)，抑制細(xì)胞從G155雷公藤多甙片誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；抑制IL-2產(chǎn)生表達(dá)；抑制淋巴細(xì)胞增殖；抑制有核細(xì)胞因子NF-B活性。口服用藥，10mg/片，1.0～1.5mg/Kg.d，分2～3次口服。應(yīng)用：難治性腎?。籌gA腎??；狼瘡性腎炎；HSPN副作用：消化系統(tǒng)損害：惡心、腹痛、腹瀉以及肝功能的損害；生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)損害：女性主要表現(xiàn)為月經(jīng)減少、閉經(jīng)；男性主要表現(xiàn)在精子減少，導(dǎo)致不育癥；血液系統(tǒng)損害：紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板減少；皮膚黏膜損害。雷公藤多甙片誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；抑制IL-2產(chǎn)生表達(dá)；抑制淋巴細(xì)56免疫抑制劑在腎內(nèi)科的應(yīng)用

腎病綜合征微小病變型腎病局灶節(jié)段性腎小球硬化膜性腎病狼瘡腎炎過敏性紫癜腎炎系統(tǒng)性血管炎腎損傷HIV相關(guān)性腎病丙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎冷球蛋白血癥腎損害免疫抑制劑在腎內(nèi)科的應(yīng)用腎病綜合征57

根據(jù)最新一期的腎臟病臨床診療指南，環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯及他克莫司等對(duì)腎病綜合征、微小病變型腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病、狼瘡腎炎（包括重型狼瘡腎炎）、過敏性紫癜腎炎、系統(tǒng)性血管炎腎損傷、HIV相關(guān)性腎病、丙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎、冷球蛋白血癥腎損害等多類腎臟病均有明顯的治療效果。根據(jù)最新一期的腎臟病臨床診療指南，環(huán)孢素、嗎替麥考酚58

腎病綜合征是腎小球疾病的常見表現(xiàn)，由多種病因引起，其對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后差異甚大。免疫抑制治療：對(duì)激素依賴或激素抵抗，或激素有反指征患者可考慮在激素的基礎(chǔ)上加用或單用免疫抑制劑治療，但要密切注意藥物的不良反應(yīng)。腎病綜合征是腎小球疾病的常見表現(xiàn)，由多種病59常用藥物為：1.環(huán)磷酰胺，0.5-0.75g/m2體表面積，每月一次靜脈注射治療，總劑量不超過10-12g；2.環(huán)孢素，3-5mg/(kg·d),每日分兩次服用。監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血藥濃度谷值在100-200ng/ml之間，療程8-12個(gè)月；3.嗎替麥考酚酯，用于治療激素抵抗和激素依賴的原發(fā)性腎病綜合征有一定療效，增加腎病綜合征的緩解率，降低復(fù)發(fā)率，減少激素用量等；

4.其他免疫抑制劑常用藥物為：60

使用環(huán)孢素應(yīng)注意有可能降低腎小球?yàn)V過率（GFR），可引起高血壓和腎毒性以及治療后有較高復(fù)發(fā)率；他克莫司在激素抵抗患者中的療效僅見個(gè)別報(bào)道，患者緩解后有可能復(fù)發(fā)；嗎替麥考酚酯治療激素抵抗局灶節(jié)段性腎小球硬化缺乏隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究。使用環(huán)孢素應(yīng)注意有可能降低腎小球?yàn)V過率（GFR）61

微小病變性腎病是一組臨床以單純性腎病綜合征為表現(xiàn)的疾病。細(xì)胞毒類免疫抑制劑：對(duì)于激素依賴型、激素抵抗型及多次復(fù)發(fā)的病例，應(yīng)考慮激素聯(lián)合使用免疫抑制治療。微小病變性腎病是一組臨床以單純性腎病綜合征62

膜性腎病治療方案包括非免疫治療與免疫治療。

膜性腎病治療方案包括非免疫治療與免疫治療。63

免疫治療包括：激素+細(xì)胞毒藥物；

環(huán)孢素，小劑量可以有效地治療膜性腎病。劑量為3-4mg/(kg·d)，聯(lián)合小劑量潑尼松治療，蛋白尿緩解率明顯增加，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。環(huán)孢素造成腎毒性常見于劑量>5mg/(kg·d)和（或）存在廣泛腎間質(zhì)纖維化的患者。血藥濃度監(jiān)測(cè)有利于避免環(huán)孢素的不良反應(yīng)。起始治療的谷濃度維持在100-200ng/ml.環(huán)孢素停用后部分患者會(huì)復(fù)發(fā)。另外使用嗎替麥考酚酯，他克莫司和利妥昔單抗等也可。免疫治療包括：激素+細(xì)胞毒藥物；64狼瘡腎炎免疫抑制劑療法：

誘導(dǎo)期常用藥物用法

1.糖皮質(zhì)激素（略）；

2.嗎替麥考酚酯誘導(dǎo)治療起始劑量1.0-2.0g/d，分2次口服。視患者體重、血漿白蛋白和腎功能水平，酌情調(diào)整劑量。有條件應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，目標(biāo)血藥濃度為MPA-AUC0-12h30-45mg?h/L。誘導(dǎo)療程一般為6-9個(gè)月。9個(gè)月部分緩解者，誘導(dǎo)治療可延長(zhǎng)至12個(gè)月。

藥時(shí)曲線下面積（AUC）代表藥物的生物利用度（藥物在人體中被吸收利用的程度），AUC大則生物利用度高，反之則低。

狼瘡腎炎免疫抑制劑療法：65

嗎替麥考酚酯(MMF):對(duì)4項(xiàng)關(guān)于MMF與CTX比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果表明,MMF在增生性LN誘導(dǎo)緩解的治療中,能有效地控制LN活動(dòng),與CTX療效相當(dāng),二者具有同樣的完全緩解率,而感染、白細(xì)胞減少、肝功能損害等不良反應(yīng)少。提示MMF具有一定的優(yōu)越性。嗎替麥考酚酯(MMF):對(duì)4項(xiàng)關(guān)于MMF與CTX比較的663.環(huán)孢素劑量為4-5mg/(kg?d),分2次服用。谷濃度在100-200ng/ml，3個(gè)月后，根據(jù)病情逐漸減量，每月減1mg/(kg?d)直至2mg/(kg?d)維持，療程不短于1年。6個(gè)月內(nèi)無效或肌酐倍增者，則停藥。3.環(huán)孢素劑量為4-5mg/(kg?d),分2次服用。谷濃674.他克莫司誘導(dǎo)起始劑量0.1-0.15mg/(kg?d)分兩次，間隔12小時(shí)，空腹或餐后2小時(shí)服用。谷濃度5-15ng/ml。5.環(huán)磷酰胺（略）。

維持期常用藥物用法

嗎替麥考酚酯0.5-0.75g/d，口服

環(huán)孢素2-3mg/kg/d,口服

他克莫司0.05-0.075mg/kg/d4.他克莫司誘導(dǎo)起始劑量0.1-0.15mg/(kg?d68

重型狼瘡腎炎免疫抑制劑療法：

誘導(dǎo)期常用藥物用法

重型Ⅲ型或Ⅳ型狼瘡腎炎：激素+嗎替麥考酚酯，或激素+環(huán)磷酰胺，或激素+嗎替麥考酚酯、他克莫司；Ⅴ+Ⅳ型和Ⅴ+Ⅲ型狼瘡腎炎：激素+嗎替麥考酚酯、他克莫司療法；

重型狼瘡腎炎免疫抑制劑療法：69

Ⅴ型狼瘡腎炎：激素+嗎替麥考酚酯、他克莫司療法或激素+他克莫司，療程6-9個(gè)月，激素+嗎替麥考酚酯、他克莫司延長(zhǎng)至12個(gè)月。對(duì)于一些嚴(yán)重狼瘡腎炎，如大量新月體形成、合并栓塞性微血管病變，或抗核抗體/ANCA高滴度陽性，或彌漫性肺泡出血者，可采用血漿置換或免疫吸附治療。Ⅴ型狼瘡腎炎：激素+嗎替麥考酚酯、他克莫司療法或激素+他70維持期常用藥物用法重型Ⅲ型或Ⅳ型狼瘡腎炎：激素+嗎替麥考酚酯、激素+雷公藤多苷、激素+硫唑嘌呤、激素+來氟米特；Ⅴ+Ⅳ型和Ⅴ+Ⅲ型狼瘡腎炎：激素+嗎替麥考酚酯、激素+雷公藤多苷、激素+硫唑嘌呤、激素+來氟米特；Ⅴ型狼瘡腎炎：激素+他克莫司、激素+雷公藤多苷、激素+硫唑嘌呤。維持期常用藥物用法71

過敏性紫癜腎炎是過敏性紫癜的腎損害，是一種常見的繼發(fā)性腎小球腎炎。臨床治療方案除了使用糖皮質(zhì)激素以外還可以用免疫抑制劑。過敏性紫癜腎炎是過敏性紫癜的腎損害，是一種常見的72

免疫抑制劑療法：對(duì)于明顯新月體形成、單用激素效果不佳的患者可聯(lián)用其他免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素、來氟米特、咪唑立賓、雷公藤多苷等。免疫抑制劑療法：對(duì)于明顯新月體形成、單用激素效果不佳的患者731.環(huán)磷酰胺靜脈或口服用藥（略）。2.嗎替麥考酚酯，起始治療劑量成人1.0-1.5g/d×6個(gè)月，然后逐漸減量，總療程9-12個(gè)月以上。調(diào)整方案如下：（1）治療初期有嚴(yán)重消化道癥狀者劑量可減半，待癥狀減輕后逐漸加至治療劑量；1.環(huán)磷酰胺靜脈或口服用藥（略）。74（2）治療過程中如出現(xiàn)血白細(xì)胞減少，劑量減半或停藥；（3）如果并發(fā)感染，嗎替麥考酚酯減至0.5g/d或暫停，激素同時(shí)減量，待感染完全控制后加至原劑量。3.腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑（略）。4.抗凝治療（略）。（2）治療過程中如出現(xiàn)血白細(xì)胞減少，劑量減半或停藥；75

ANCA相關(guān)小血管炎的治療方案分為誘導(dǎo)治療、維持緩解治療以及復(fù)發(fā)的治療。

誘導(dǎo)期的治療主要是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素+細(xì)胞毒性藥物（特別是環(huán)磷酰胺）；

維持期的治療，常用小劑量糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑（推薦嗎替麥考酚酯）。嗎替麥考酚酯作為新型的免疫抑制劑，已有應(yīng)用其成功治療難治性小血管炎的報(bào)道。ANCA相關(guān)小血管炎的治療方案分為誘導(dǎo)治療、維持緩解治療76

人類免疫缺陷病毒相關(guān)性腎病是由HIV感染所導(dǎo)致的一種特殊類型的腎臟疾病，其臨床主要表現(xiàn)為大量蛋白尿和短期內(nèi)腎功能迅速減退，腎臟病理損害以塌陷性局灶節(jié)段性腎小球硬化為特點(diǎn)，伴足細(xì)胞增生/肥大和足突融合、嚴(yán)重的腎小球間質(zhì)炎癥和腎小球微囊擴(kuò)張。本病是導(dǎo)致HIV感染患者終末期腎病的主要原因。臨床報(bào)道證實(shí)激素+免疫抑制劑（如環(huán)孢素）有效延緩腎臟疾病的發(fā)展，保護(hù)腎功能。人類免疫缺陷病毒相關(guān)性腎病是由HIV感染所導(dǎo)致77

丙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎是指丙型肝炎病毒感染人體后，通過免疫反應(yīng)形成免疫復(fù)合物損傷腎小球，常伴冷球蛋白血癥。對(duì)于有嚴(yán)重腎病綜合征、腎功能減退及病理上細(xì)胞新月體形成和急性炎癥病變明顯的患者，可試用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的治療方法。使用過程中要注意它們可能會(huì)引起病毒血癥水平顯著升高，而使慢性丙肝病情加重。丙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎是指丙型肝炎病毒感染人78

冷球蛋白血癥是指血漿中存在冷球蛋白，這一異常蛋白的特點(diǎn)是在溫度降至4℃時(shí)發(fā)生沉淀或膠凍狀，溫度回升到37℃時(shí)又溶解。這是一種不常見但也并非罕見的疾病。

冷球蛋白血癥是指血漿中存在冷球蛋白，這一異常蛋79

臨床實(shí)驗(yàn)表明，腎上腺糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑常用于治療合并HCV感染、腎損害緩慢進(jìn)展的冷球蛋白血癥患者，可降低蛋白尿，但對(duì)改善腎功能的價(jià)值可能不大。應(yīng)避免長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒制劑，因?yàn)檫@種治療方法可能增加患者合并感染、高血壓、心血管病變和腫瘤的危險(xiǎn)性。臨床實(shí)驗(yàn)表明，腎上腺糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑常用80糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞毒(免疫抑制劑)

治療腎臟疾病的臨床應(yīng)用特點(diǎn)①較大劑量②較長(zhǎng)療程③肯定的毒副作用

個(gè)體化衡量治療疾病控制減輕蛋白尿副作用發(fā)生可能性和承受能力糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞毒(免疫抑制劑)

治療腎臟疾病的臨床應(yīng)用特點(diǎn)81糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑

在腎內(nèi)科的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑

在腎內(nèi)科的應(yīng)用82一、糖皮質(zhì)激素一、糖皮質(zhì)激素83抑制炎癥反應(yīng)減少炎癥部位白細(xì)胞聚集抑制促炎癥因子

IL-1β,IL-1α,淋巴毒素β,IL-8,IFN-α,IFN-β,MCP2~4上調(diào)抑制炎癥因子TGF-β,IL-10、IL-10R,IL-1RⅡ抑制NK-B抑制烷酸產(chǎn)物降低血管通透性機(jī)理（一）糖皮質(zhì)激素是

治療腎小球疾病的基本藥物之一抑制炎癥反應(yīng)機(jī)理（一）糖皮質(zhì)激素是

治療腎小球疾病的基本84免疫抑制抑制巨嗜細(xì)胞吞噬和處理抗原的作用調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞數(shù)量和分布的變化干擾和阻斷淋巴細(xì)胞的識(shí)別抑制抗體反應(yīng)阻礙補(bǔ)體成分附于細(xì)胞表面機(jī)理（二）糖皮質(zhì)激素

是治療腎小球疾病的基本藥物之一免疫抑制抑制巨嗜細(xì)胞吞噬和處理抗原的作用機(jī)理（二）糖皮質(zhì)85不同種類糖皮質(zhì)激素激素的特點(diǎn)比較類別藥物抗炎強(qiáng)度糖皮質(zhì)激素作用鹽皮質(zhì)激素作用血漿半衰期（min）與受體親和力HPA軸抑制作用HPA軸抑制時(shí)間（d）短效氫化可的松1119010011.25-1.5中效潑尼松440.860541.25-1.5潑尼松龍440.820022041.25-1.5甲潑尼龍550.5180119051.25-1.5長(zhǎng)效倍他米松2520-300100-300710503.25地塞米松2520-300100-300540502.75糖皮質(zhì)激素藥物種類的選擇——藥代學(xué)特點(diǎn)不同種類糖皮質(zhì)激素激素的特點(diǎn)比較類別藥物抗炎強(qiáng)度糖皮質(zhì)激素作86原發(fā)性腎病綜合征繼發(fā)性腎臟疾病急性腎損傷需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病原發(fā)性腎病綜合征需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病87原發(fā)性腎病綜合征◆單獨(dú)

應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效的病理類型微小病變腎?。∕CD）系膜增生性腎炎（MsPGN(包括IgA腎病)※局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（FSGS）※◆必須聯(lián)合

細(xì)胞毒藥物的病理類型特發(fā)性膜性腎?。↖MN）原發(fā)性腎病綜合征◆單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效的病理類型88MCD對(duì)激素的治療反應(yīng)激素敏感型激素依賴型激素抵抗型MCD對(duì)激素的治療反應(yīng)激素敏感型89激素敏感型單次發(fā)病---治療后迅速緩解（2-12周）復(fù)發(fā)頻繁復(fù)發(fā)6個(gè)月內(nèi)≥2次，1年內(nèi)≥3次激素敏感型單次發(fā)病---治療后迅速緩解（2-12周）90激素依賴型

激素有效減量過程中復(fù)發(fā)停用激素2周內(nèi)復(fù)發(fā)激素抵抗型

激素治療無效強(qiáng)的松1mg/kg?d治療后腎病綜合征仍持續(xù)存在 兒童：8周 成人：12周

激素依賴型

激素有效激素抵抗型激素治療無效91原發(fā)腎病綜合征應(yīng)用激素的注意事項(xiàng)僅少年兒童的單純性NS可先試用激素治療中老年腎病綜合征，伴血尿、高血壓的腎病綜合征，應(yīng)先腎活檢確定病理類型后決定治療方案單純性腎病綜合征青、少年起病先用糖皮質(zhì)激素有效（激素敏感）（2-3月內(nèi)尿蛋白↓）無效（時(shí)間）（激素抵抗）逐漸撤藥?kù)柟棠虻鞍住に匾蕾嚕┲欣夏昶鸩∧I活檢診斷明確后用藥疾病診斷決定是否加用細(xì)胞毒類藥物伴血尿、高血壓的腎病綜合征微小病變腎病系膜增生性腎炎(包括IgA腎病)局灶節(jié)段性腎小球硬化癥特發(fā)性膜性腎病膜增生性腎小球腎炎繼發(fā)性腎小球疾病。。。。。。原發(fā)腎病綜合征應(yīng)用激素的注意事項(xiàng)僅少年兒童的單純性NS可先92原發(fā)性腎病綜合征

應(yīng)用激素治療的原則和方案足量：強(qiáng)的松：1mg/kg·d口服8～12周，一般40～60mg/d(或甲強(qiáng)龍32-48mg/d)慢減：足量治療后每2周左右減10%。20mg/d后更慢長(zhǎng)期：以最小有效劑量（5-10mg/d）維持半年左右原發(fā)性腎病綜合征

應(yīng)用激素治療的原則和方案足量：93FSGS腎病綜合征治療以ACEI/ARB，降壓、降脂為基礎(chǔ) (C)足量糖皮質(zhì)激素，較長(zhǎng)時(shí)間用藥 (B)

強(qiáng)的松1mg/kg﹒d,4～6M環(huán)胞素A(B)2mg/kg﹒d→5mg/kg﹒d分二次服，半年以上 腎毒性、高血壓等不良反應(yīng)其他免疫抑制劑 (C、D)普樂可復(fù)、MPA、愛諾華FSGS腎病綜合征治療以ACEI/ARB，降壓、降脂為基礎(chǔ)94膜性腎病腎病綜合征治療根據(jù)病人進(jìn)展為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)度決定治療(蛋白尿＞4g/d，6Ms；蛋白尿＞8g/d；腎功能減退時(shí))；Ⅰ期單用激素或有效，Ⅰ期以后單用激素常無效。起始潑尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d，緩解后酌情減量維持，總療程至少6-12個(gè)月。糖皮質(zhì)激素是治療的基礎(chǔ)糖皮質(zhì)激素必須加用CTX、環(huán)胞A、普樂可復(fù)等膜性腎病腎病綜合征治療根據(jù)病人進(jìn)展為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)度決定95膜增生性腎小球腎炎單用激素?zé)o效膜增生性腎小球腎炎96IgA腎病單純性鏡下血尿

不主張激素治療腎功能明顯減退，病理表現(xiàn)為重度慢性硬化性病變

不建議激素治療尿蛋白定量<1.0g/d

尚無足夠證據(jù)證明糖皮質(zhì)激素治療有效1.0g/d<尿蛋白定量<3.5g/d腎功能正常者，可應(yīng)用激素，腎功能減退腎病理為活動(dòng)性、增殖性病變?yōu)橹鲿r(shí)，可考慮激素聯(lián)合免疫抑制劑。潑尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d，6-8周后減量，5-10mg維持，總療程至少6個(gè)月或更長(zhǎng)。

IgA腎病97IgA腎病尿蛋白定量≥3.5g/d病理表現(xiàn)輕微者，治療同MCD。嚴(yán)重的小球硬化、間質(zhì)纖維化時(shí)，激素療效差，如用藥后無效，應(yīng)據(jù)病情及時(shí)減量停藥。急進(jìn)性腎炎治療同急進(jìn)型腎炎，甲潑尼龍0.5-1.0g/d沖擊3天，據(jù)病情可重復(fù)1-2個(gè)療程，然后給予潑尼松0.6-1.0mg/kg/d或甲潑尼龍0.5-0.8mg/kg/d，總療程至少6個(gè)月或更長(zhǎng)。

IgA腎病98原發(fā)性腎病綜合征繼發(fā)性腎病綜合征急性腎損傷需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病原發(fā)性腎病綜合征需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病99常見繼發(fā)性腎病綜合征

糖尿病腎病、狼瘡性腎炎、過敏性紫癜、

乙肝(或其他病毒性肝炎)相關(guān)腎炎、腎淀粉樣變小兒：遺傳性疾病、感染性疾病、過敏性紫癜中青年：自身免疫病、感染、藥物中老年：代謝性、新生物相關(guān)常見繼發(fā)性腎病綜合征

糖尿病腎病、狼瘡性腎炎、過敏性紫癜、100一、無SLE的臨床表現(xiàn)，僅免疫血清學(xué)檢查異常 （ANA不特異；抗DNA，抗Sm抗體)二、輕癥表現(xiàn)、尿蛋白＜3g/d無大量RBC,腎功正常三、腎病綜合征、尿RBC多少不定、腎功能正常四、腎炎綜合征+腎病綜合征、腎功有損害五、全身活動(dòng)性病變和/或腎炎綜合征、進(jìn)行性少尿、Scr↑六、伴溶血性尿毒癥、抗磷脂綜合征七、伴惡性高血壓八、臨床及病理均呈慢性過程病理Ⅱ型病理III型、Ⅴ型病理Ⅳ型、Ⅲ重型aora/c病理Ⅳ型細(xì)胞新月體血管炎襻壞死伴血栓性微血管病密切追蹤P20~40mg/dP60~80mg/d+CTXP沖擊治療P+CTXP沖擊治療P+CTX+抗凝藥物或阿司匹林首先降壓不要用P、CTX狼瘡腎炎的分級(jí)治療原則

需結(jié)合整體病變活動(dòng)情況一、無SLE的臨床表現(xiàn)，僅免病理Ⅱ型密切追蹤101活動(dòng)性狼瘡腎炎的分期治療原則誘導(dǎo)緩解期

逆轉(zhuǎn)炎癥病變，抑制免疫反應(yīng)臨床活動(dòng)指標(biāo)陰轉(zhuǎn)

維持緩解期

復(fù)發(fā)、降壓保護(hù)腎功能

活動(dòng)性狼瘡腎炎的分期治療原則誘導(dǎo)緩解期逆轉(zhuǎn)炎癥病變，102狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解

強(qiáng)的松：1mg/kg/d（或甲強(qiáng)龍）x4-6周甲潑尼龍沖擊：1-3個(gè)療程適應(yīng)證：新月體腎炎，小血管炎(襻壞死)，腎外嚴(yán)重病變7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x3d1-2-3療程加CTX（A），普樂可復(fù)（A），MMF（C），愛諾華（C）維持緩解小劑量：5-10mg/d長(zhǎng)期：1-2年？？？狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解103乙肝相關(guān)腎炎

(其它病毒相關(guān)性腎炎)病毒復(fù)制時(shí)首選積極抗病毒（B）腎病綜合征：可試用激素或聯(lián)合免疫抑制劑密切觀察病毒復(fù)制情況乙肝相關(guān)腎炎

(其它病毒相關(guān)性腎炎)病毒復(fù)制時(shí)首選積極抗病104原發(fā)性腎病綜合征繼發(fā)性腎病綜合征急性腎損傷需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病

急性藥物過敏性間質(zhì)腎炎(AIN)其他自身免疫性間質(zhì)腎炎急進(jìn)性腎炎(RPGN)

其他腎小球疾病引起的ARF原發(fā)性腎病綜合征需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病急性藥物過敏105急性藥物過敏性間質(zhì)性腎炎腎活檢證實(shí)后及時(shí)停藥并應(yīng)用激素30-40mg4-6周

其它自身免疫性間質(zhì)性腎炎如：TINU綜合征

(腎小管間質(zhì)性腎炎-眼色素膜炎綜合征)

激素用量、療程依病情酙定

急性藥物過敏性間質(zhì)性腎炎腎活檢證實(shí)后及時(shí)停藥并106急進(jìn)性腎炎（RPGN）分為三型I型：抗腎小球基底膜型(GoodpastureSyn）血漿置換為首選治療II型：免疫復(fù)合物型（狼瘡性腎炎、過敏性紫癜、IgA腎病等）

III型：少免疫沉積型（ANCA相關(guān)小血管炎腎損害）甲潑尼龍沖擊療法：甲潑尼龍,甲潑尼龍琥珀酸鈉適于I、II、III型7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x3d，1-2-3

療程

并非均需要沖擊3個(gè)療程，并非每次達(dá)到1g病程、細(xì)胞新月體多少年齡、一般狀態(tài),不良反應(yīng)的耐受程度

后續(xù)口服強(qiáng)的松：1mg/kg/d，4-12周后減量

需聯(lián)合CTX或ＭＭＦ、愛諾華，等（Ａ）急進(jìn)性腎炎（RPGN）分為三型107其它腎小球疾病引起的ARF急性腎小球腎炎其它繼發(fā)性腎小球腎炎

骨髓瘤腎病HCV誘發(fā)的冷球蛋白血癥性腎炎血栓性微血管病其它腎小球疾病引起的ARF急性腎小球腎炎108腎臟疾病時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)素注意事項(xiàng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥詳細(xì)了解病人有無禁忌癥遵循療程和方案密切觀察副作用腎臟疾病時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)素注意事項(xiàng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥109糖皮質(zhì)激素在腎臟病中療效不理想的原因診斷錯(cuò)誤，腎病類型對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不同；存在影響糖皮質(zhì)激素療效的合并癥，如：感染（有時(shí)很隱匿）；腎病綜合征重度水腫的患者，胃腸道的吸收功能明顯減退，口服糖皮質(zhì)激素的生物利用度明顯降低，應(yīng)在一段時(shí)間內(nèi)改用靜脈制劑；肝功能異常的患者可換用甲強(qiáng)龍。因治療劑量甲強(qiáng)龍不增加肝酶誘導(dǎo)，其藥物代謝動(dòng)力學(xué)比較穩(wěn)定：呈既非劑量亦非時(shí)間依賴型，故其量／效關(guān)系更易于掌握；聯(lián)合使用可能降低糖皮質(zhì)激素藥物濃度的其它藥物(影響吸收或肝臟代謝)；遺傳性腎小球疾病。糖皮質(zhì)激素在腎臟病中療效不理想的原因110評(píng)價(jià)時(shí)間：

8周，F(xiàn)SGS可延長(zhǎng)至16周評(píng)價(jià)指標(biāo)：

連續(xù)三天的尿蛋白定量完全緩解：尿蛋白<0.3g/d部分緩解：0.3-0.5<尿蛋白<2-3g/d尿蛋白下降超過50%或尿蛋白<3.5g/d糖皮質(zhì)激素的療效評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)時(shí)間：糖皮質(zhì)激素的療效評(píng)價(jià)111糖皮質(zhì)激素的療效評(píng)價(jià)成人兒童激素抵抗強(qiáng)的松1mg·Kg-1·d-1使用4個(gè)月而蛋白尿持續(xù)存在，F(xiàn)SGS可延長(zhǎng)至6個(gè)月強(qiáng)的松60mg·m-2使用4周而蛋白尿持續(xù)存在激素依賴激素治療有效，但在減量過程中復(fù)發(fā)2次以上或減量后14天內(nèi)復(fù)發(fā)激素治療有效，但在停用激素或改隔日療法14天內(nèi)復(fù)發(fā)達(dá)2次以上反復(fù)復(fù)發(fā)6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)2次6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)2次糖皮質(zhì)激素的療效評(píng)價(jià)成人兒童激素抵抗強(qiáng)的松1mg·K112激素療效不佳的對(duì)策?。翰±眍愋筒缓?，如MPGN、FSGS、MsPGN、MN癥：合并癥，如感染、脂質(zhì)代謝紊亂、高凝狀態(tài)、血栓和栓塞藥：激素使用不規(guī)范、長(zhǎng)期使用激素和免疫抑制劑、藥物的相互作用人：基因突變、免疫異常查找病因激素療效不佳的對(duì)策?。翰±眍愋筒缓?，如MPGN、查找病因113激素療效不佳的對(duì)策積極應(yīng)對(duì)激素療效不佳的對(duì)策積極應(yīng)對(duì)114二、免疫抑制劑二、免疫抑制劑115

免疫抑制劑經(jīng)歷了半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展歷程，根據(jù)合成方法、作用機(jī)制可以分為很多類別。時(shí)至今天，免疫抑制劑的臨床使用領(lǐng)域已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過減少移植引起的排斥反應(yīng)，所有的免疫系統(tǒng)疾病都有涉及，如風(fēng)濕免疫科、血液科、眼科、皮膚科、腎內(nèi)科等，目前臨床上用于治療的疾病多達(dá)幾十種之多。免疫抑制劑經(jīng)歷了半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展歷程116免疫抑制劑分類①糖皮質(zhì)激素類潑尼松，甲基強(qiáng)的松龍②細(xì)胞毒類環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤苯丁酸氮芥③鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素A（CsA）他克莫司(FK506)免疫抑制劑分類①糖皮質(zhì)激素類②細(xì)胞毒類③鈣調(diào)磷酸酶抑制劑117免疫抑制劑分類④抑制代謝藥物麥考酚酸酯（霉酚酸酯）來氟米特⑤生物抑制劑抗胸腺免疫球蛋白（ATG）抗CD25抗體OKT3⑥淋巴免疫調(diào)節(jié)劑FTY720免疫抑制劑分類④抑制代謝藥物⑤生物抑制劑⑥淋巴免疫調(diào)節(jié)劑118免疫抑制劑（按代分類）第1代：非特異性以激素類和細(xì)胞毒類為代表糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤主要為溶解免疫活性細(xì)胞，阻斷細(xì)胞分化，為非特異性、廣泛的免疫抑制。免疫抑制劑（按代分類）第1代：非特異性119免疫抑制劑（按代分類）第2代：相對(duì)特異性以環(huán)孢素A、他克莫司為代表主要阻斷免疫活性細(xì)胞IL-2產(chǎn)生的環(huán)節(jié)，具有相對(duì)特異性。免疫抑制劑（按代分類）第2代：相對(duì)特異性120免疫抑制劑（按代分類）第3代：以霉酚酸酯、來氟米特、雷帕霉素(西羅莫司)為代表作用于抗原分子，與第2代制劑有協(xié)同作用。免疫抑制劑（按代分類）第3代：121免疫抑制劑（按代分類）第4代：抗CD25單克隆抗體，單克隆抗體(OKT3)，抗IL-2單克隆受體：FTY-720主要針對(duì)改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，如抑制Th1,增強(qiáng)Th2。

免疫抑制劑（按代分類）第4代：122免疫抑制劑的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類（略）細(xì)胞毒類藥物(CTX)環(huán)孢素A(CsA)他克莫司(FK506)霉酚酸酯(MMF)西羅莫司其它中藥，如雷公藤免疫抑制劑的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類（略）123環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺為烷化抗細(xì)胞代謝藥物，主要作用于免疫系統(tǒng)的定向干細(xì)胞，對(duì)T、B淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答均有直接抑制作用，既能抑制體液免疫反應(yīng)，又能抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，特別對(duì)抑制特異性抗體產(chǎn)生效應(yīng)顯著；可誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞凋亡，減輕腎小球炎癥，并有改善腎間質(zhì)病變、防止腎組織纖維化的作用。環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺為烷化抗細(xì)胞代謝藥物，124CTX靜脈沖擊治療副作用消化道反應(yīng)；肝腎功能損害；出血性膀胱炎；骨髓抑制、粒細(xì)胞減少癥；脫發(fā)；不育風(fēng)險(xiǎn)；發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。CTX靜脈沖擊治療副作用消化道反應(yīng)；125CTX沖擊治療注意事項(xiàng)沖擊量500~750mg/m2，每月1次；CTX10mg/kg.d，連用2日為一療程，連用6－8個(gè)療程；沖擊時(shí)間：以2~3小時(shí)左右為宜。沖擊劑量：每次最大不超過40mg/kg；每次總劑量不超過1000mg；總劑量小于180mg/kg。注意水化：1000～1500ml/㎡，使尿量大于3ml/Kg.h。CTX沖擊治療注意事項(xiàng)126環(huán)孢素A(CsA)

移植領(lǐng)域劃時(shí)代的藥物，1985年與激素聯(lián)合應(yīng)用治療腎病綜合征，屬第三代高效免疫抑制劑。其免疫抑制機(jī)理為抑制細(xì)胞周期中G0或G1期，抑制活化的T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，特別是抑制IL-2的合成；抑制T細(xì)胞的增殖和活化；可通過選擇性抑制T輔助細(xì)胞及細(xì)胞毒效應(yīng)而抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。它僅抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫而不致顯著影響機(jī)體的一般防御能力。環(huán)孢素A(CsA)移植領(lǐng)域劃時(shí)代的藥物，1985年127CsA治療副作用齒齦增生；多毛；中樞系統(tǒng)和胃腸道反應(yīng)；高血壓；高鉀血癥、低鎂血癥；肝功損害、血肌酐增高；腎小管間質(zhì)損害。CsA治療副作用齒齦增生；128CsA治療注意事項(xiàng)CsA半衰期為17小時(shí)，五個(gè)半衰期后測(cè)血藥濃度；以后每月需監(jiān)測(cè)血藥濃度，同時(shí)監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、肝腎功能、血常規(guī)。如濃度低，可加用酮康唑片，硝苯地平。無撤退現(xiàn)象。但應(yīng)該逐漸減量停藥。常以每月減量25%，至最小劑量2mg/(kg.d)維持治療，可長(zhǎng)期服用。CsA治療注意事項(xiàng)CsA半衰期為17小時(shí)，五個(gè)半衰期后測(cè)血藥129他克莫司別名：普樂可復(fù)；FK-506。作為一種強(qiáng)力的新型免疫抑制劑，能抑制IL-2的釋放，全面抑制T淋巴細(xì)胞的作用，CsA強(qiáng)100倍。還可以抑制免疫反應(yīng)的早期淋巴細(xì)胞聚集，并阻止已聚集的淋巴細(xì)胞對(duì)其他炎癥細(xì)胞的吸引。這種雙重抑制作用使FK506不僅可用于防止免疫反應(yīng)的發(fā)生，還可用于治療已發(fā)生的免疫反應(yīng)及自身免疫性疾病。他克莫司別名：普樂可復(fù)；FK-506。作為一種強(qiáng)力的新型130FK-506的副作用輕微腎毒性；胃腸道反應(yīng)；代謝障礙；感染增加以及淋巴增生性疾病和腫瘤等；有頭痛、失眠、震顫、肌痛、乏力等；有輕微高血壓、高血糖等；但無肝臟及骨髓毒性。FK-506的副作用輕微腎毒性；131FK-506治療注意事項(xiàng)1mg/片，0.1mg～0.2mg/Kg.d，q12h。治療期間維持血藥濃度5～10ng/mL。要求在進(jìn)食前1h或進(jìn)食后2-3h服藥，治療出現(xiàn)血藥濃度>15ng/mL或血肌酐在原基礎(chǔ)值增加25%。調(diào)整FK506劑量。起效后維持3個(gè)月，以后減量至0.05mg/kg.d維持治療6個(gè)月。FK-506治療注意事項(xiàng)1mg/片，0.1mg～0.2mg/132霉酚酸酯(MMF)MMF嗎替麥考酚酯在血漿脂酶的作用下水解成為活性代謝產(chǎn)物——麥考酚酸（MPA）MPA非競(jìng)爭(zhēng)性，可逆性地抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(1)選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞鳥嘌呤經(jīng)典合成途徑,對(duì)非淋巴細(xì)胞和(或)器官無毒性作用;(2)直接抑制B細(xì)胞增殖而抑制抗體形成的作用是環(huán)孢素所沒有的;(3)高效力地降低粘附分子的活性,抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,可預(yù)防及治療血管性排斥反應(yīng)和減少慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生。霉酚酸酯(MMF)MMF嗎替麥考酚酯在血漿脂酶的作用下水解133MMF治療副作用惡心、嘔吐、消化不良；腹瀉、腹痛；粒細(xì)胞減少；貧血。MMF治療副作用惡心、嘔吐、消化不良；134MMF治療注意事項(xiàng)進(jìn)口驍悉；國(guó)產(chǎn)賽可平。20～40mg/kg.d，兒童不超過0.75q12h。起效慢，2月起效。6～9月才減量。尿蛋白轉(zhuǎn)陰改為10-20mg/(kg.d)，以后停用或小劑量維持。國(guó)外一項(xiàng)多中心研究提出療程至少6月。多數(shù)認(rèn)為一年以上為好。MMF治療注意事項(xiàng)進(jìn)口驍悉；國(guó)產(chǎn)賽可平。135

作用機(jī)制在于能阻斷T淋巴細(xì)胞活化的后期反應(yīng)，抑制細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，抑制IL－2與其受體的結(jié)合，使T細(xì)胞不能成為具有免疫應(yīng)答作用的致敏性T淋巴細(xì)胞，發(fā)揮免疫作用。。

西羅莫司作用機(jī)制在于能阻斷T淋巴細(xì)胞活化的后期反應(yīng)，抑制細(xì)胞從G1136雷公藤多甙片誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；抑制IL-2產(chǎn)生表達(dá)；抑制淋巴細(xì)胞增殖；抑制有核細(xì)胞因子NF-B活性?？诜盟?，10mg/片，1.0～1.5mg/Kg.d，分2～3次口服。應(yīng)用：難治性腎??；IgA腎?。焕钳徯阅I炎；HSPN副作用：消化系統(tǒng)損害：惡心、腹痛、腹瀉以及肝功能的損害；生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)損害：女性主要表現(xiàn)為月經(jīng)減少、閉經(jīng)；男性主要表現(xiàn)在精子減少，導(dǎo)致不育癥；血液系統(tǒng)損害：紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板減少；皮膚黏膜損害。雷公藤多甙片誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；抑制IL-2產(chǎn)生表達(dá)；抑制淋巴細(xì)137免疫抑制劑在腎內(nèi)科的應(yīng)用

腎病綜合征微小病變型腎病局灶節(jié)段性腎小球硬化膜性腎病狼瘡腎炎過敏性紫癜腎炎系統(tǒng)性血管炎腎損傷HIV相關(guān)性腎病丙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎冷球蛋白血癥腎損害免疫抑制劑在腎內(nèi)科的應(yīng)用腎病綜合征138

根據(jù)最新一期的腎臟病臨床診療指南，環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯及他克莫司等對(duì)腎病綜合征、微小病變型腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病、狼瘡腎炎（包括重型狼瘡腎炎）、過敏性紫癜腎炎、系統(tǒng)性血管炎腎損傷、HIV相關(guān)性腎病、丙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎、冷球蛋白血癥腎損害等多類腎臟病均有明顯的治療效果。根據(jù)最新一期的腎臟病臨床診療指南，環(huán)孢素、嗎替麥考酚139

腎病綜合征是腎小球疾病的常見表現(xiàn)，由多種病因引起，其對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后差異甚大。免疫抑制治療：對(duì)激素依賴或激素抵抗，或激素有反指征患者可考慮在激素的基礎(chǔ)上加用或單用免疫抑制劑治療，但要密切注意藥物的不良反應(yīng)。腎病綜合征是腎小球疾病的常見表現(xiàn)，由多種病140常用藥物為：1.環(huán)磷酰胺，0.5-0.75g/m2體表面積，每月一次靜脈注射治療，總劑量不超過10-12g；2.環(huán)孢素，3-5mg/(kg·d),每日分兩次服用。監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血藥濃度谷值在100-200ng/ml之間，療程8-12個(gè)月；3.嗎替麥考酚酯，用于治療激素抵抗和激素依賴的原發(fā)性腎病綜合征有一定療效，增加腎病綜合征的緩解率，降低復(fù)發(fā)率，減少激素用量等；

4.其他免疫抑制劑常用藥物為：141

使用環(huán)孢素應(yīng)注意有可能降低腎小球?yàn)V過率（GFR），可引起高血壓和腎毒性以及治療后有較高復(fù)發(fā)率；他克莫司在激素抵抗患者中的療效僅見個(gè)別報(bào)道，患者緩解后有可能復(fù)發(fā)；嗎替麥考酚酯治療激素抵抗局灶節(jié)段性腎小球硬化缺乏隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究。使用環(huán)孢素應(yīng)注意有可能降低腎小球?yàn)V過率（GFR）142

微小病變性腎病是一組臨床以單純性腎病綜合征為表現(xiàn)的疾病。細(xì)胞毒類免疫抑制劑：對(duì)于激素依賴型、激素抵抗型及多次復(fù)發(fā)的病例，應(yīng)考慮激素聯(lián)合使用免疫抑制治療。微小病變性腎病是一組臨床以單純性腎病綜合征143

膜性腎病治療方案包括非免疫治療與免疫治療。

膜性腎病治療方案包括非免疫治療與免疫治療。144

免疫治療包括：激素+細(xì)胞毒藥物；

環(huán)孢素，小劑量可以有效地治療膜性腎病。劑量為3-4mg/(kg·d)，聯(lián)合小劑量潑尼松治療，蛋白尿緩解率明顯增加，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。環(huán)孢素造成腎毒性常見于劑量>5mg/(kg·d)和（或）存在廣泛腎間質(zhì)纖維化的患者。血藥濃度監(jiān)測(cè)有利于避免環(huán)孢素的不良反應(yīng)。起始治療的谷濃度維持在100-200ng/ml.環(huán)孢素停用后部分患者會(huì)復(fù)發(fā)。另外使用嗎替麥考酚酯，他克莫司和利妥昔單抗等也可。免疫治療包括：激素+細(xì)胞毒藥物；145狼瘡腎炎免疫抑制劑療法：

誘導(dǎo)期常用藥物用法

1.糖皮質(zhì)激素（略）；

2.嗎替麥考酚酯誘導(dǎo)治療起始劑量1.0-2.0g/d，分2次口服。視患者體重、血漿白蛋白和腎功能水平，酌情調(diào)整劑量。有條件應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，目標(biāo)血藥濃度為MPA-AUC0-12h30-45mg?h/L。誘導(dǎo)療程一般為6-9個(gè)月。9個(gè)月部分緩解者，誘導(dǎo)治療可延長(zhǎng)至12個(gè)月。

藥時(shí)曲線下面積（AUC）代表藥物的生物利用度（藥物在人體中被吸收利用的程度