Chapter16

抗帕金森病藥

AntiparkinsonismDrugs

帕金森?。ㄔl(fā)性）（parkinsonism)

帕金森氏綜合征（繼發(fā)性）(Parkinson’ssyndrome)

MuhammadAli,thegreatestboxerwhosuffersfromparkinsonism,littheOlympicflameatthe1996SummergamesinAtlanta...

OriginofParkinsondisease

JamesParkinson(Britain):1817年在EssayontheshakingPalsy

一書中第一次提出“震顫麻痹”。Parkinson去世40年后，神經(jīng)病學家CharcotJM對震顫麻痹補充了肌強直這一重要體征，完善了震顫麻痹的診斷.為紀念JamesParkinson遂以其名字命名為Parkinsondisease（PD）Pakinsondisease,也稱震顫麻痹

病變部位：黑質(zhì)－紋狀體(substantianigra)(striatum)病因：黑質(zhì)－紋狀體內(nèi)多巴胺神經(jīng)功能障礙二種神經(jīng)DA能神經(jīng)Ch能神經(jīng)黑質(zhì)病變→DA能功能↓Ch能功能↑DA神經(jīng)元胞體位于黑質(zhì)，末梢終止于紋狀體：黑質(zhì)-紋狀體束，全腦的DA約80%集中于該處Pathogenesis錐體外系的黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)元缺失，紋狀體內(nèi)DA↓

依據(jù)：⑴阻斷DA-R的抗精神病藥、耗竭DA抑制紋狀體攝取儲存DA的利血平

⑵MPTP→選擇性破壞黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)元⑶大鼠旋轉(zhuǎn)模型

⑷帕金森病患者中腦紋狀體DA↓⑸病理學改變：大體/組織學帕金森病/帕金森氏征黑質(zhì)-紋狀體MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡啶）MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）選擇性破壞DA神經(jīng)元帕金森病/帕金森綜合征動物模型腦內(nèi)單胺氧化酶-B（MAO-B）帕金森病/帕金森綜合征動物模型Leftright紋狀體黑質(zhì)6-羥多巴胺單側(cè)損毀黑質(zhì)DA能神經(jīng)元應用阿樸嗎啡（apomorphine,DA-R興奮劑）→向健側(cè)旋轉(zhuǎn)應用苯丙胺（amphetamine,促進DA釋放）→向病側(cè)旋轉(zhuǎn)

SketchmapofPDOnphysiologystateAch（+）DA（-）OnPDstateDA（-）Ach（+）MedicalTherapiesofPDDA+藥物Ach增強DA的功能AchDA藥物拮抗Ach的功能DA+藥物Ach藥物聯(lián)合用藥PD四組征候群⑴靜止性震震顫(restingtremor)⑵肌肉僵直直(rigidity)：肌張力力增強運動困難、面具臉⑶運動障礙礙(akinesia)⑷姿勢異常常(posturaldysfunction)DrugstreatedonPD—左旋多巴—卡比多巴—溴隱亭，培培高利特—金剛烷胺—司來吉蘭苯海索、苯扎扎托品、丙環(huán)環(huán)定DA：(DAreplacementtherapy/DAagonisttherapy)Ach：(Anticholinergictherapy)左旋多巴levodopa,L-dopaPharmacokinetics:口服易吸收；；分布在外周周，1%入中樞；外周L-dopa被被外周多巴脫脫羧酶轉(zhuǎn)化為為DA；外周周作用增大→→副作用↑●為增加進入中中樞的L-dopa，可可同時服用多巴脫羧羧酶抑制劑－－卡比多巴左旋多巴（levodopa，L-dopa））治療作用多巴脫羧酶多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周不良反應L-dopa口服90%被外周周MAO（MAO-A）代謝在腸壁內(nèi)多巴脫羧酶多巴胺在外周細胞（胞漿）10%進入循循環(huán)、外周組織高香草酸，苦苦杏仁酸極少量（1%）進入中樞腦內(nèi)PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE1.治療帕金金森病L-dopa在腦內(nèi)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為DA后，增強強DA能神神經(jīng)功能特點：顯效慢慢，持續(xù)時間間長；輕癥和和年輕者效果果好；改善肌肌強直和運動動困難較肌震震顫效果明顯問題：可否用用L-dopa治療氯丙丙嗪引起的震震顫麻痹(帕帕金森氏綜合合征)？該用用何藥治療?2.肝昏迷使意識從昏迷迷轉(zhuǎn)為清醒，，不能改善肝功。肝肝昏迷“偽遞遞質(zhì)學說”：：蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺酪胺肝內(nèi)氧化正常肝功↓血中濃度↑神經(jīng)細胞內(nèi)脫脫羧苯乙醇胺、羥羥苯乙胺代替NANA能↓L-dopa轉(zhuǎn)化成NANA能N功能能↑UNWANTEDEFFECTS1.胃腸道反反應(DA刺激延延腦催吐化學學感受區(qū)CTZ)2.心血管反反應體位位性低血壓(原因不明)，心動過速速或心律失常常3.不自主異異常運動,“開－關現(xiàn)象象”(on-offphenomenon)4.精神障礙礙(與腦內(nèi)DA增多,興奮中中腦-邊緣系系和下丘腦-垂體DA通通路有關)Relationshipwithotherdrugs1.禁止止同時服用Vit-B6因Vit-B6是L-dopa脫羧酶輔酶酶，加速L-dopa在在外周脫羧，，進入腦循環(huán)環(huán)L-dopa↓，↓↓療效、↑↑不良反應2.不宜合用用吩噻嗪類，，利血平因吩噻嗪類、利利血平等通過過阻斷中樞DA受體和耗耗竭DA儲存存而引起藥源源性帕金森氏氏綜合征,它它們可拮抗L-dopa的作用3.禁止止同時服用MAO-A抑抑制劑因可阻斷NA代謝,升高高血中NA濃濃度,升高血血壓可合用多潘立立酮因多潘立酮是是外周DA-R阻斷劑,可減少L-dopa的的不良反應藥物相互作用用卡比多巴carbidopaα甲基多巴肼肼的左旋體，，外周脫羧酶抑抑制劑，不能通過血血腦屏障，對對中樞的脫羧羧酶無作用，，單用無意義義。與L-dopa伍伍用減少其在外外周脫羧，，增加進入CNS的的L-dopa，，提高療效、、減少副作用用卡比多巴：：L-dopa（1：10））合用，使使L-dopa最適適有效量比比單獨用時時減少75%MAO-B:存在于于紋狀體,參與DA的降解.其選擇性性抑制劑，，使DA在在紋狀體降降解↓單胺氧化酶酶B抑制劑劑（MAO-BI））司來吉蘭（（selegiline）因為MPTP可透過過血腦屏障障,被MAO-B轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為毒性性物質(zhì)MPP+,其其在黑質(zhì)細細胞內(nèi)抑制制氧化磷酸酸化過程,可致DA神經(jīng)元死死亡Selegiline選擇性性抑制MAO-B,抑制內(nèi)內(nèi)/外源性性神經(jīng)毒性性物質(zhì)產(chǎn)生生,減少DA神經(jīng)元元損害,加強和延長長L-dopa的療療效，可與與L-dopa合用用Pharmacologicaleffects-對黑質(zhì)-紋紋狀體內(nèi)DA受體有有強激動作作用-對α-R有有弱激動作作用溴隱亭（bromocriptine）長期用L-dopa療效減弱弱。DA-R激動動劑直接激激動DA受受體，仍可可獲得療效效-對結(jié)節(jié)漏斗斗處DA-R有選擇擇激動作用用，減少催催乳素釋放放中樞多巴胺胺受體激動動劑Clinicaluses1.治療PD：：對伴伴有明顯““開關現(xiàn)象象”或?qū)-dopa反應不佳者者，加用本本品可改善善癥狀2.用于產(chǎn)后回回乳和催乳乳素分泌過過多癥影響DA釋釋放與再攝攝取藥緩解PD癥癥狀作用>抗膽堿藥藥。起效快快，用藥數(shù)數(shù)天達最大大療效，持持續(xù)短，連連用6-8周后療效效↓。與抗抗膽堿藥、、復方多巴巴制劑合用用—協(xié)同2、抑制神神經(jīng)末梢對對DA再攝攝取3、對DA受體有一一定的直接接興奮作用用4、有部分分抗膽堿作作用1、促進紋紋狀體殘存存的完整DA能神經(jīng)經(jīng)元釋放DA金剛烷胺（（amantadine)PharmacologicaleffectsClinicaluses中樞抗膽堿堿藥早期輕癥PD患者不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌癥患患者抗精神病藥藥物引起的的帕金森氏氏綜合征與復方多巴巴合用—協(xié)協(xié)同PharmacologicaleffectsClinicaluses苯海索（trihexyphenidyl)又稱安坦，，artane中樞膽堿能能受體阻斷斷藥，減弱弱紋狀體中中Ach作用口服L-dopa司來吉蘭（-）藥物相互作作用1%極少量量透治療作用過血腦屏障障90%被外外周MAO（MAO-A）代謝謝多巴胺多巴脫羧酶酶外周不良反反應DA受體、受體-多潘立酮COMT……MAOMAO-B……COMT10%進入入血液、外外周組織-卡比多巴L-dopa多巴脫羧酶酶多巴胺高香草酸腦內(nèi)（+）VitB6抗帕金森病病藥物效價價臨床用藥傾傾向于在PD早期應應用低效價價藥物（司司來吉蘭，，金剛烷胺胺，抗膽堿