老年心血管病患者是否進行免疫接種老年心血管病患者是否進行免疫接種1（優(yōu)選）老年心血管病患者是否進行免疫接種（優(yōu)選）老年心血管病患者是否進行免疫接種流感與心血管疾病流行性感冒（Influenza）簡稱流感，流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，傳染性強，發(fā)病率高，易引起暴發(fā)流行或大流行。冬春季節(jié)性流感在60歲以上老年人當中的發(fā)病率為20%～30％，在老人院等相對集中場所，發(fā)病率會高達40%～50％。JACC（2006）流感與心血管疾病流行性感冒（Influenza）簡稱流感，流據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球每年流感導致的嚴重并發(fā)癥達300萬～500萬，死亡50萬～100萬，其中90％左右為老年人和慢性疾病患者。流感與心血管疾病。2012創(chuàng)建健康和諧生活，遏制中國慢病流行.世界衛(wèi)生銀行人類發(fā)展部,2011據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球每年流感導致的嚴重并發(fā)癥達300萬～回顧75年39項研究，英國學者認為流感病毒可引發(fā)心血管疾病，可解釋在流感季節(jié)，心血管死亡事件上升35％~50％。流感引起心血管疾病機制尚不清楚，與全身炎癥反應有關。炎癥反應還可影響內(nèi)皮功能，抑制血管舒張，促凝以及導致粥樣斑塊不穩(wěn)定，從而引發(fā)心血管事件。老年人多有動脈粥樣硬化或其他慢性疾病，器官功能減退，免疫能力下降，感染流感病毒后，可發(fā)生級聯(lián)反應并發(fā)癥，如心力衰竭、心肌缺血、卒中等。流感與心血管疾病LancetInfectious（2009）回顧75年39項研究，英國學者認為流感病毒可引發(fā)心血管疾病，流感季節(jié)，急性冠狀動脈綜合征（ACS）的發(fā)病增加；細菌和病毒可能通過特異性或非特異性機制進行分子模擬，延長慢性炎癥過程，刺激自身免疫反應；小型病例對照研究顯示，接種流感疫苗可以降低冠心病患者流感季節(jié)新發(fā)心肌梗死俄羅斯學者在8年間對34892例（30~89歲）死于AMI和慢性缺血性心臟病（IHD）的患者進行尸檢，結果顯示每年AMI和IHD死亡的高發(fā)與流感的流行相一致。流感與心血管疾病JACC（2006）流感季節(jié)，急性冠狀動脈綜合征（ACS）的發(fā)病增加；流感與心血流感疫苗接種與ACS（FLUVACS）研究是首個提出證據(jù)的前瞻性臨床研究，301例住院患者（心肌梗死或擬行血管成形術/支架置入術）隨機分為疫苗組和對照組；兩組的年齡、性別、入選時心肌壞死標志物水平無差異。流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology（2003）流感疫苗接種與ACS（FLUVACS）研究是首個提出證據(jù)的前FLUVACS隨訪6個月時治療組主要終點事件發(fā)生率顯著降低（治療組為2%；對照組為8%，相對危險度0.25，95%CI為0.07–0.86，p=0.01）；治療組復合終點事件（死亡、非致死性心肌梗死、心絞痛復發(fā)急需再血管化治療）發(fā)生率顯著降低（治療組為11%；對照組為23%，相對危險度0.51，95%CI為0.30–0.86，p=0.009）流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology（2003）FLUVACS隨訪6個月時流感疫苗與冠心病—FLUVACS研高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略EuropeanSocietyofCardiology（2003）IL12是使CD4T細胞轉(zhuǎn)化為Th1細胞的主要細胞因子，因此被認為是治療性干預的潛在靶點。AdjuPrime實驗提示，免疫接種的抗AS效應并非依賴抗體滴度，而可能是細胞免疫能力增強的結果。臨床前期試驗表明，血漿中抗HSP抗體水平是嚴重AS的獨立危險因素，并與內(nèi)皮細胞損傷有關。Ciszewski等對接受標準治療的冠心病患者進行了研究高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅱ為基礎的免疫接種策略第二組8名患者，每14天接受100μg疫苗，共注射4次。美國疾病控制和預防中心推薦FLUVACS隨訪1年時Palinski持續(xù)6個月觀察LDL受體缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)只有高膽固醇飲食組自身抗體滴度顯著增加，并與血漿膽固醇和AS范圍顯著相關。NicholKL等在19981999和1999—2000兩個流感季節(jié)調(diào)查了140055例和146328例個體（接種比例分別為55.多系統(tǒng)、多因素綜合作用血壓不是藥物效果的最靈敏指標。流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究將在流感季節(jié)懷孕的婦女;A血管緊張素原抗血清相反，血漿腎素水平上升是AngII對腎素分泌的負反饋受到阻滯后的結果。FLUVACS隨訪1年時流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology（2003）高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略FLUVA非ST段抬高心梗、>65歲老年人、非吸煙者以及TIMI風險評分>6分的患者接種流感疫苗獲益更大。非ST段抬高心梗RR0.13（0.03–0.52）；>65歲老年人RR0.36（0.14–0.92）；非吸煙者RR0.18（0.05–0.57）；TIMI風險評分>6分的患者RR0.22（0.06–0.82）；流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology（2003）非ST段抬高心梗、>65歲老年人、非吸煙者以及TIMI風險評

流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology（2003）流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanCiszewski等對接受標準治療的冠心病患者進行了研究隨機雙盲安慰劑對照研究，流感疫苗組325例，對照組332例；平均隨訪298d；主要終點是心血管死亡事件。研究結果顯示流感疫苗組12個月累積心血管死亡相對危險為1.06（95%CI0.15~7.56，P>0.05）；主要心臟不良事件（包括心血管死亡、心肌梗死、冠脈血運重建）的相對風險為0.54（95%CI0.24~1.21，P>0.05）；1年發(fā)生冠脈缺血事件（主要心臟不良事件或因心肌缺血住院）的相對危險為0.54（95%CI0.29～0.99，P<0.05）。研究最終認為接受最佳治療的冠心病患者可以從流感疫苗應用中獲益。流感疫苗與冠心病—Ciszewski等研究EurHearthJ（2008）Ciszewski等對接受標準治療的冠心病患者進行了研究流感流感疫苗與心力衰竭Hedlund等評估了259627例≥65歲老年人流感疫苗的效果疫苗接種1年內(nèi)因流感（RR=0.68）、肺炎（RR=0.78）、侵襲性肺炎球菌疾病（RR=0.46）的入院率顯著降低；疾病院內(nèi)死亡率也降低（肺炎RR=0.55，COPDRR=0.53，心衰RR=0.72）；結果表明疫苗對COPD和心力衰竭的嚴重并發(fā)癥提供了某些保護作用。Vaccine（2003）NEnglJMed（2003）流感疫苗與心力衰竭Hedlund等評估了259627例≥6流感疫苗與在住院率NicholKL等在19981999和1999—2000兩個流感季節(jié)調(diào)查了140055例和146328例個體（接種比例分別為55.5%和59.7%），結果顯示疫苗組心臟疾病住院的風險降低了19%（p<0.001）；疫苗組腦血管疾病住院率分別減少了16%（p<0.018）和29%（p<0.001）。Vaccine（2003）NEnglJMed（2003）流感疫苗與在住院率Vaccine（2003）NEnglACC和AHA推薦美國心臟病學會（ACC）和美國心臟協(xié)會（AHA）推薦將接種滅活流感疫苗作為冠心病與其他動脈硬化性疾病二級預防的內(nèi)容之一（推薦級別Ⅰ，證據(jù)水平B），即應為所有無禁忌證的CVD患者接種流感疫苗。該科學建議與美國疾病預防和控制中心以及計劃免疫咨詢委員會的推薦一致；歐洲心臟病學會（ESC）對歐洲的冠心病患者也有相似的推薦。流感疫苗在CVD患者中的接種水平仍很低，且明顯受年齡和種族的影響，并存在將流感疫苗從推薦到行動的挑戰(zhàn)。JACC（2006）ACC和AHA推薦美國心臟病學會（ACC）和美國心臟協(xié)會（A居住在療養(yǎng)院和其他護理設施人群;ThrombosisandHaemostasis（2011）流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究目前，實驗者開始開發(fā)新型疫苗，在實驗動物中已經(jīng)得到了理想效果。主要終點是心血管死亡事件。NicholKL等在19981999和1999—2000兩個流感季節(jié)調(diào)查了140055例和146328例個體（接種比例分別為55.高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略301例住院患者（心肌梗死或擬行血管成形術/支架置入術）隨機分為疫苗組和對照組；FLUVACS隨訪1年時高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅱ為基礎的免疫接種策略EuropeanSocietyofCardiology（2003）FLUVACS隨訪1年時LDL受體缺陷兔接受MDALDL(丙二醛LDL)注射后，MDALDL自身抗體IgA和IgG滴度升高，IgM無變化，胸和腹主動脈AS病灶形成抑制。NEnglJMed（2003）流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究當細胞受到剪切力、暴露于oxLDL和缺氧等AS相關應激時，內(nèi)皮細胞和巨噬細胞中的HSP會受到調(diào)節(jié)。治療組主要終點事件發(fā)生率顯著降低（治療組為2%；高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略ExpertOpinBiolTher（2010）高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅱ為基礎的免疫接種策略美國疾病控制和預防中心推薦美國疾病控制和預防中心對每年流感疫苗接種的建議50歲及以上的人員;將在流感季節(jié)懷孕的婦女;患有慢性肺疾?。òㄏ?，心血管疾?。ǜ哐獕撼猓?，腎，肝，神經(jīng)/神經(jīng)肌肉，血液或代謝性疾?。òㄌ悄虿。?免疫抑制者；居住在療養(yǎng)院和其他護理設施人群;保健人員;5歲以下兒童接觸者，50歲及以上的成年人和老年人。JACC（2006）居住在療養(yǎng)院和其他護理設施人群;美國疾病控制和預防中心推薦美目錄老年心血管病免疫接種治療的重要性流感疫苗與心血管疾病研究進展目錄老年心血管病免疫接種治療的重要性

腎臟調(diào)節(jié)紊亂血管內(nèi)皮功能異常RAAS交感系統(tǒng)遺傳因素等外周血管抵抗胰島素抵抗高血壓高血壓發(fā)病機制復雜；多系統(tǒng)、多因素綜合作用高血壓的免疫學機制腎臟調(diào)節(jié)紊亂血管內(nèi)皮RAAS遺傳外周血管胰島素高血壓高血1970年Ebringer和Doyle發(fā)現(xiàn)30％的高血壓患者中血清免疫球蛋白水平顯著增高；提示免疫因素參與高血壓的發(fā)生發(fā)展。Guzik等人發(fā)現(xiàn)RAG-1-/-小鼠（缺少T&B細胞）移植T細胞后，由AngⅡ引起的血壓升高程度與野生型鼠完全相同，提示T細胞可能主要參與AngⅡ誘導的血壓升高及血管損傷。一項6000例CD4+T細胞減少的艾滋病患者的研究發(fā)現(xiàn)：艾滋病患者高血壓發(fā)病率顯著低于無病人群；抗病毒治療2年后，高血壓發(fā)病率接近無病人群；間接證明輔助性T細胞可能參與人類高血壓發(fā)生。高血壓的免疫學機制InternationalJournalofCardiology（2009）1970年Ebringer和Doyle發(fā)現(xiàn)30％的高血壓患者高血壓疫苗的免疫靶點高血壓疫苗的免疫靶點InternationalJournalofCardiology（2009）高血壓疫苗的免疫靶點高血壓疫苗的免疫靶點Interna早期研究1951年，Goldblatt利用異源性腎素（豬）注射入人類成功產(chǎn)生抗腎素抗體，但未能降低人體血壓水平；對腎素的主動免疫在幾個物種中進行，特別是在狗體內(nèi)使用豬腎素，及在靈長類動物中使用人腎素的研究都得到了喜人的成果。早期研究存在的問題免疫原存在雜質(zhì)、激素檢測缺失、種族特異性等；主要用含有腎素的半純化腎提取物，未用佐劑，未能誘導免疫記憶。高血壓疫苗研究—

以腎素為基礎的免疫接種策略ExpertOpinBiolTher（2010）早期研究高血壓疫苗研究—

以腎素為基礎的免疫接種策略Expe20世紀80年代末，Michel等對血壓正常且鹽攝入量正常的狨猴注射純?nèi)四I素合并弗氏佐劑，成功產(chǎn)生主動免疫接種后產(chǎn)生高滴度抗腎素抗體，完全抑制血漿腎素活性，血壓降低；試驗動物均出現(xiàn)腎臟的自身免疫性疾病，特點是免疫球蛋白與腎素在腎入球動脈集聚，導致腎動脈血管細胞炎性增殖以及間質(zhì)性腎炎。安全性問題成為腎素疫苗研發(fā)的最大障礙。高血壓疫苗研究—

以腎素為基礎的免疫接種策略ExpertOpinBiolTher（2010）20世紀80年代末，Michel等對血壓正常且鹽攝入量正常的高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略從免疫接種策略來說，RAS系統(tǒng)的一些大分子是潛在的免疫原，也是治療靶點。Nat.Rev.Cardiol（2009）高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略從免疫接種被動免疫的降壓幅度不一致，抗血清最好的降壓效果和ARB類似。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略A血管緊張素原抗血清BAngII受體拮抗劑

（靜脈滴注肌丙抗增壓素，4ug/min）Science（1971）被動免疫的降壓幅度不一致，抗血清最好的降壓效果和ARB類似。Gardiner等應用pmd2850在0天、21天、42天對大鼠進行免疫在第63天明顯抑制外源性AngⅠ應答，但AngⅡ調(diào)控卻無任何影響。在主動免疫過程中，抗血管緊張素抗體滴度增加32100倍；這些抗體與血管緊張素原產(chǎn)生了交叉反應。實驗提出pmd2850疫苗比以前的主動免疫疫苗更加有效。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅰ為基礎的免疫接種策略ExpertOpinBiolTher（2010）Gardiner等應用pmd2850在0天、21天、42天對Brown等在Ⅱa期臨床試驗中觀察PMD3117對高血壓患者的效果第一組8名患者，每21天接受100μg疫苗，共注射3次；第二組8名患者，每14天接受100μg疫苗，共注射4次。疫苗呈現(xiàn)良好的耐受性，沒有患者血肌酐超出正常范圍。第二次注射后兩組誘導的抗體滴度相同，并均有約100天的半衰期。疫苗對血壓無明顯影響，可能因為抗體滴度太小，不足以抑制AngⅠ。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅰ為基礎的免疫接種策略Nat.Rev.Cardiol（2009）Brown等在Ⅱa期臨床試驗中觀察PMD3117對高血壓患者圖a不同劑量疫苗產(chǎn)生的抗體滴度沒有顯著差異；圖b首次接種2周及6周后，血壓未見明顯降低；圖c在PMD3117的2期研究中，疫苗接種組的血漿腎素水平高于對照組；高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅰ為基礎的免疫接種策略PMD-3117Nat.Rev.Cardiol（2009）血壓不是藥物效果的最靈敏指標。相反，血漿腎素水平上升是AngII對腎素分泌的負反饋受到阻滯后的結果。圖a不同劑量疫苗產(chǎn)生的抗體滴度沒有顯著差異；高血壓疫苗研究Cyt006AngQb疫苗高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅱ為基礎的免疫接種策略Nat.Rev.Cardiol（2009）Cyt006AngQb高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅱ為基礎51，95%CI為0.ThrombosisandHaemostasis（2011）創(chuàng)建健康和諧生活，遏制中國慢病流行.對腎素的主動免疫在幾個物種中進行，特別是在狗體內(nèi)使用豬腎素，及在靈長類動物中使用人腎素的研究都得到了喜人的成果。高血壓疫苗的免疫靶點高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略將在流感季節(jié)懷孕的婦女;與對照組相比，給高膽固醇飲食兔注射抗膽固醇疫苗可使其產(chǎn)生抗膽固醇抗體，并能顯著減小AS灶和膽固醇水平；提示免疫因素參與高血壓的發(fā)生發(fā)展。高血壓疫苗研究—

以腎素為基礎的免疫接種策略54（95%CI0.抗病毒治療2年后，高血壓發(fā)病率接近無病人群；患有慢性肺疾?。òㄏ难芗膊。ǜ哐獕撼猓I，肝，神經(jīng)/神經(jīng)肌肉，血液或代謝性疾?。òㄌ悄虿。?51，95%CI為0.被動免疫的降壓幅度不一致，抗血清最好的降壓效果和ARB類似。06（95%CI0.動脈粥樣硬化疫苗研究—

以炎癥為基礎的免疫接種策略被動免疫的降壓幅度不一致，抗血清最好的降壓效果和ARB類似。細菌和病毒可能通過特異性或非特異性機制進行分子模擬，延長慢性炎癥過程，刺激自身免疫反應；多系統(tǒng)、多因素綜合作用1951年，Goldblatt利用異源性腎素（豬）注射入人類成功產(chǎn)生抗腎素抗體，但未能降低人體血壓水平；與對照組比較，Cyt006AngQb疫苗四次免疫可使血壓降低15mmHg（指標為24小時動態(tài)血壓）；僅相當于依拉普利降壓效果的一半。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅱ為基礎的免疫接種策略Nat.Rev.Cardiol（2009）51，95%CI為0.與對照組比較，Cyt006AngQb疫LDL受體缺陷兔接受MDALDL(丙二醛LDL)注射后，MDALDL自身抗體IgA和IgG滴度升高，IgM無變化，胸和腹主動脈AS病灶形成抑制。AdjuPrime實驗提示，免疫接種的抗AS效應并非依賴抗體滴度，而可能是細胞免疫能力增強的結果。動脈粥樣硬化的免疫學機制ThrombosisandHaemostasis（2011）LDL受體缺陷兔接受MDALDL(丙二醛LDL)注射后，MDGero等觀察，抗β脂蛋白的免疫治療可減小高膽固醇飲食動物的主動脈AS灶。Palinski持續(xù)6個月觀察LDL受體缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)只有高膽固醇飲食組自身抗體滴度顯著增加，并與血漿膽固醇和AS范圍顯著相關。Ameli等對高膽固醇飲食兔進行LDL或銅氧化LDL免疫，結果顯示主動脈斑塊面積減小，但與對照組相比差異不顯著。一項apoB100肽序列的免疫研究顯示多個apoB100肽免疫可使AS降低高達70%，同時降低巨噬細胞含量及增加病灶中膠原含量。動脈粥樣硬化疫苗研究—

以脂質(zhì)為基礎的免疫接種策略ThrombosisandHaemostasis（2011）Gero等觀察，抗β脂蛋白的免疫治療可減小高膽固醇飲食動物的Bailey等觀察到與對照組相比，給高膽固醇飲食兔注射抗膽固醇疫苗可使其產(chǎn)生抗膽固醇抗體，并能顯著減小AS灶和膽固醇水平；9個月以后，接受免疫的高膽固醇飲食組動物AS斑塊減退均有回升。Rittershaus等的研究2000年對高膽固醇飲食兔進行破傷風毒素相關膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）免疫，能夠產(chǎn)生明顯的升高HDL和降低LDL的作用；在人類進行二期試驗時觀察到，抗CETP抗體的產(chǎn)生和HDLC水平的升高均低于預期。目前，實驗者開始開發(fā)新型疫苗，在實驗動物中已經(jīng)得到了理想效果。動脈粥樣硬化疫苗研究—

以脂質(zhì)為基礎的免疫接種策略ThrombosisandHaemostasis（2011）Bailey等觀察到動脈粥樣硬化疫苗研究—

以脂質(zhì)為基礎的免HSP是一類與功能相關并高度保守的蛋白質(zhì)，功能是細胞內(nèi)其他蛋白的分子伴侶。針對HSP的自身免疫是AS誘導的免疫反應中的一個成分。當細胞受到剪切力、暴露于oxLDL和缺氧等AS相關應激時，內(nèi)皮細胞和巨噬細胞中的HSP會受到調(diào)節(jié)。與對照組相比，反復通過口腔或鼻黏膜給予分枝桿菌HSP60/65，可以抑制LDL受體缺陷小鼠AS灶形成。分枝桿菌HSP60/65減緩動脈粥樣硬化的作用與巨噬細胞和T細胞數(shù)量減少有關，鼻腔內(nèi)給藥的動物還觀察到IL10在內(nèi)膜表達增強。動脈粥樣硬化疫苗研究—

以炎癥為基礎的免疫接種策略ThrombosisandHaemostasis（2011）HSP是一類與功能相關并高度保守的蛋白質(zhì)，功能是細胞內(nèi)其他蛋高血壓疫苗研究—

以腎素為基礎的免疫接種策略冬春季節(jié)性流感在60歲以上老年人當中的發(fā)病率為20%～30％，在老人院等相對集中場所，發(fā)病率會高達40%～50％。在人類進行二期試驗時觀察到，抗CETP抗體的產(chǎn)生和HDLC水平的升高均低于預期。當細胞受到剪切力、暴露于oxLDL和缺氧等AS相關應激時，內(nèi)皮細胞和巨噬細胞中的HSP會受到調(diào)節(jié)。多系統(tǒng)、多因素綜合作用流感疫苗在CVD患者中的接種水平仍很低，且明顯受年齡和種族的影響，并存在將流感疫苗從推薦到行動的挑戰(zhàn)。25，95%CI為0.018）和29%（p<0.EurHearthJ（2008）高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅰ為基礎的免疫接種策略高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略小型病例對照研究顯示，接種流感疫苗可以降低冠心病患者流感季節(jié)新發(fā)心肌梗死EurHearthJ（2008）54（95%CI0.患有慢性肺疾?。òㄏ?，心血管疾病（高血壓除外），腎，肝，神經(jīng)/神經(jīng)肌肉，血液或代謝性疾?。òㄌ悄虿。?血壓不是藥物效果的最靈敏指標。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略患有慢性肺疾?。òㄏ?，心血管疾?。ǜ哐獕撼猓?，腎，肝，神經(jīng)/神經(jīng)肌肉，血液或代謝性疾?。òㄌ悄虿。?在血流誘導的頸動脈粥樣硬化模型，對分枝桿菌HSP60口服免疫耐受者仍可減輕大約80%的動脈粥樣斑塊損傷。這種保護效應源于調(diào)節(jié)性T細胞表達和功能增加，而非HSP特異性抗體的生成。臨床前期試驗表明，血漿中抗HSP抗體水平是嚴重AS的獨立危險因素，并與內(nèi)皮細胞損傷有關。AS中的獲得性免疫主要與輔助T細胞1（Th1）相關。IL12是使CD4T細胞轉(zhuǎn)化為Th1細胞的主要細胞因子，因此被認為是治療性干預的潛在靶點。動脈粥樣硬化疫苗研究—

以炎癥為基礎的免疫接種策略ThrombosisandHaemostasis（2011）高血壓疫苗研究—

以腎素為基礎的免疫接種策略在血流誘導的頸動老年心血管病患者是否進行免疫接種老年心血管病患者是否進行免疫接種35（優(yōu)選）老年心血管病患者是否進行免疫接種（優(yōu)選）老年心血管病患者是否進行免疫接種流感與心血管疾病流行性感冒（Influenza）簡稱流感，流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，傳染性強，發(fā)病率高，易引起暴發(fā)流行或大流行。冬春季節(jié)性流感在60歲以上老年人當中的發(fā)病率為20%～30％，在老人院等相對集中場所，發(fā)病率會高達40%～50％。JACC（2006）流感與心血管疾病流行性感冒（Influenza）簡稱流感，流據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球每年流感導致的嚴重并發(fā)癥達300萬～500萬，死亡50萬～100萬，其中90％左右為老年人和慢性疾病患者。流感與心血管疾病。2012創(chuàng)建健康和諧生活，遏制中國慢病流行.世界衛(wèi)生銀行人類發(fā)展部,2011據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球每年流感導致的嚴重并發(fā)癥達300萬～回顧75年39項研究，英國學者認為流感病毒可引發(fā)心血管疾病，可解釋在流感季節(jié)，心血管死亡事件上升35％~50％。流感引起心血管疾病機制尚不清楚，與全身炎癥反應有關。炎癥反應還可影響內(nèi)皮功能，抑制血管舒張，促凝以及導致粥樣斑塊不穩(wěn)定，從而引發(fā)心血管事件。老年人多有動脈粥樣硬化或其他慢性疾病，器官功能減退，免疫能力下降，感染流感病毒后，可發(fā)生級聯(lián)反應并發(fā)癥，如心力衰竭、心肌缺血、卒中等。流感與心血管疾病LancetInfectious（2009）回顧75年39項研究，英國學者認為流感病毒可引發(fā)心血管疾病，流感季節(jié)，急性冠狀動脈綜合征（ACS）的發(fā)病增加；細菌和病毒可能通過特異性或非特異性機制進行分子模擬，延長慢性炎癥過程，刺激自身免疫反應；小型病例對照研究顯示，接種流感疫苗可以降低冠心病患者流感季節(jié)新發(fā)心肌梗死俄羅斯學者在8年間對34892例（30~89歲）死于AMI和慢性缺血性心臟?。↖HD）的患者進行尸檢，結果顯示每年AMI和IHD死亡的高發(fā)與流感的流行相一致。流感與心血管疾病JACC（2006）流感季節(jié)，急性冠狀動脈綜合征（ACS）的發(fā)病增加；流感與心血流感疫苗接種與ACS（FLUVACS）研究是首個提出證據(jù)的前瞻性臨床研究，301例住院患者（心肌梗死或擬行血管成形術/支架置入術）隨機分為疫苗組和對照組；兩組的年齡、性別、入選時心肌壞死標志物水平無差異。流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology（2003）流感疫苗接種與ACS（FLUVACS）研究是首個提出證據(jù)的前FLUVACS隨訪6個月時治療組主要終點事件發(fā)生率顯著降低（治療組為2%；對照組為8%，相對危險度0.25，95%CI為0.07–0.86，p=0.01）；治療組復合終點事件（死亡、非致死性心肌梗死、心絞痛復發(fā)急需再血管化治療）發(fā)生率顯著降低（治療組為11%；對照組為23%，相對危險度0.51，95%CI為0.30–0.86，p=0.009）流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology（2003）FLUVACS隨訪6個月時流感疫苗與冠心病—FLUVACS研高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略EuropeanSocietyofCardiology（2003）IL12是使CD4T細胞轉(zhuǎn)化為Th1細胞的主要細胞因子，因此被認為是治療性干預的潛在靶點。AdjuPrime實驗提示，免疫接種的抗AS效應并非依賴抗體滴度，而可能是細胞免疫能力增強的結果。臨床前期試驗表明，血漿中抗HSP抗體水平是嚴重AS的獨立危險因素，并與內(nèi)皮細胞損傷有關。Ciszewski等對接受標準治療的冠心病患者進行了研究高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅱ為基礎的免疫接種策略第二組8名患者，每14天接受100μg疫苗，共注射4次。美國疾病控制和預防中心推薦FLUVACS隨訪1年時Palinski持續(xù)6個月觀察LDL受體缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)只有高膽固醇飲食組自身抗體滴度顯著增加，并與血漿膽固醇和AS范圍顯著相關。NicholKL等在19981999和1999—2000兩個流感季節(jié)調(diào)查了140055例和146328例個體（接種比例分別為55.多系統(tǒng)、多因素綜合作用血壓不是藥物效果的最靈敏指標。流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究將在流感季節(jié)懷孕的婦女;A血管緊張素原抗血清相反，血漿腎素水平上升是AngII對腎素分泌的負反饋受到阻滯后的結果。FLUVACS隨訪1年時流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology（2003）高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略FLUVA非ST段抬高心梗、>65歲老年人、非吸煙者以及TIMI風險評分>6分的患者接種流感疫苗獲益更大。非ST段抬高心梗RR0.13（0.03–0.52）；>65歲老年人RR0.36（0.14–0.92）；非吸煙者RR0.18（0.05–0.57）；TIMI風險評分>6分的患者RR0.22（0.06–0.82）；流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology（2003）非ST段抬高心梗、>65歲老年人、非吸煙者以及TIMI風險評

流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology（2003）流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanCiszewski等對接受標準治療的冠心病患者進行了研究隨機雙盲安慰劑對照研究，流感疫苗組325例，對照組332例；平均隨訪298d；主要終點是心血管死亡事件。研究結果顯示流感疫苗組12個月累積心血管死亡相對危險為1.06（95%CI0.15~7.56，P>0.05）；主要心臟不良事件（包括心血管死亡、心肌梗死、冠脈血運重建）的相對風險為0.54（95%CI0.24~1.21，P>0.05）；1年發(fā)生冠脈缺血事件（主要心臟不良事件或因心肌缺血住院）的相對危險為0.54（95%CI0.29～0.99，P<0.05）。研究最終認為接受最佳治療的冠心病患者可以從流感疫苗應用中獲益。流感疫苗與冠心病—Ciszewski等研究EurHearthJ（2008）Ciszewski等對接受標準治療的冠心病患者進行了研究流感流感疫苗與心力衰竭Hedlund等評估了259627例≥65歲老年人流感疫苗的效果疫苗接種1年內(nèi)因流感（RR=0.68）、肺炎（RR=0.78）、侵襲性肺炎球菌疾?。≧R=0.46）的入院率顯著降低；疾病院內(nèi)死亡率也降低（肺炎RR=0.55，COPDRR=0.53，心衰RR=0.72）；結果表明疫苗對COPD和心力衰竭的嚴重并發(fā)癥提供了某些保護作用。Vaccine（2003）NEnglJMed（2003）流感疫苗與心力衰竭Hedlund等評估了259627例≥6流感疫苗與在住院率NicholKL等在19981999和1999—2000兩個流感季節(jié)調(diào)查了140055例和146328例個體（接種比例分別為55.5%和59.7%），結果顯示疫苗組心臟疾病住院的風險降低了19%（p<0.001）；疫苗組腦血管疾病住院率分別減少了16%（p<0.018）和29%（p<0.001）。Vaccine（2003）NEnglJMed（2003）流感疫苗與在住院率Vaccine（2003）NEnglACC和AHA推薦美國心臟病學會（ACC）和美國心臟協(xié)會（AHA）推薦將接種滅活流感疫苗作為冠心病與其他動脈硬化性疾病二級預防的內(nèi)容之一（推薦級別Ⅰ，證據(jù)水平B），即應為所有無禁忌證的CVD患者接種流感疫苗。該科學建議與美國疾病預防和控制中心以及計劃免疫咨詢委員會的推薦一致；歐洲心臟病學會（ESC）對歐洲的冠心病患者也有相似的推薦。流感疫苗在CVD患者中的接種水平仍很低，且明顯受年齡和種族的影響，并存在將流感疫苗從推薦到行動的挑戰(zhàn)。JACC（2006）ACC和AHA推薦美國心臟病學會（ACC）和美國心臟協(xié)會（A居住在療養(yǎng)院和其他護理設施人群;ThrombosisandHaemostasis（2011）流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究目前，實驗者開始開發(fā)新型疫苗，在實驗動物中已經(jīng)得到了理想效果。主要終點是心血管死亡事件。NicholKL等在19981999和1999—2000兩個流感季節(jié)調(diào)查了140055例和146328例個體（接種比例分別為55.高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略301例住院患者（心肌梗死或擬行血管成形術/支架置入術）隨機分為疫苗組和對照組；FLUVACS隨訪1年時高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅱ為基礎的免疫接種策略EuropeanSocietyofCardiology（2003）FLUVACS隨訪1年時LDL受體缺陷兔接受MDALDL(丙二醛LDL)注射后，MDALDL自身抗體IgA和IgG滴度升高，IgM無變化，胸和腹主動脈AS病灶形成抑制。NEnglJMed（2003）流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究當細胞受到剪切力、暴露于oxLDL和缺氧等AS相關應激時，內(nèi)皮細胞和巨噬細胞中的HSP會受到調(diào)節(jié)。治療組主要終點事件發(fā)生率顯著降低（治療組為2%；高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略ExpertOpinBiolTher（2010）高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅱ為基礎的免疫接種策略美國疾病控制和預防中心推薦美國疾病控制和預防中心對每年流感疫苗接種的建議50歲及以上的人員;將在流感季節(jié)懷孕的婦女;患有慢性肺疾?。òㄏ难芗膊。ǜ哐獕撼猓?，腎，肝，神經(jīng)/神經(jīng)肌肉，血液或代謝性疾病（包括糖尿?。?免疫抑制者；居住在療養(yǎng)院和其他護理設施人群;保健人員;5歲以下兒童接觸者，50歲及以上的成年人和老年人。JACC（2006）居住在療養(yǎng)院和其他護理設施人群;美國疾病控制和預防中心推薦美目錄老年心血管病免疫接種治療的重要性流感疫苗與心血管疾病研究進展目錄老年心血管病免疫接種治療的重要性

腎臟調(diào)節(jié)紊亂血管內(nèi)皮功能異常RAAS交感系統(tǒng)遺傳因素等外周血管抵抗胰島素抵抗高血壓高血壓發(fā)病機制復雜；多系統(tǒng)、多因素綜合作用高血壓的免疫學機制腎臟調(diào)節(jié)紊亂血管內(nèi)皮RAAS遺傳外周血管胰島素高血壓高血1970年Ebringer和Doyle發(fā)現(xiàn)30％的高血壓患者中血清免疫球蛋白水平顯著增高；提示免疫因素參與高血壓的發(fā)生發(fā)展。Guzik等人發(fā)現(xiàn)RAG-1-/-小鼠（缺少T&B細胞）移植T細胞后，由AngⅡ引起的血壓升高程度與野生型鼠完全相同，提示T細胞可能主要參與AngⅡ誘導的血壓升高及血管損傷。一項6000例CD4+T細胞減少的艾滋病患者的研究發(fā)現(xiàn)：艾滋病患者高血壓發(fā)病率顯著低于無病人群；抗病毒治療2年后，高血壓發(fā)病率接近無病人群；間接證明輔助性T細胞可能參與人類高血壓發(fā)生。高血壓的免疫學機制InternationalJournalofCardiology（2009）1970年Ebringer和Doyle發(fā)現(xiàn)30％的高血壓患者高血壓疫苗的免疫靶點高血壓疫苗的免疫靶點InternationalJournalofCardiology（2009）高血壓疫苗的免疫靶點高血壓疫苗的免疫靶點Interna早期研究1951年，Goldblatt利用異源性腎素（豬）注射入人類成功產(chǎn)生抗腎素抗體，但未能降低人體血壓水平；對腎素的主動免疫在幾個物種中進行，特別是在狗體內(nèi)使用豬腎素，及在靈長類動物中使用人腎素的研究都得到了喜人的成果。早期研究存在的問題免疫原存在雜質(zhì)、激素檢測缺失、種族特異性等；主要用含有腎素的半純化腎提取物，未用佐劑，未能誘導免疫記憶。高血壓疫苗研究—

以腎素為基礎的免疫接種策略ExpertOpinBiolTher（2010）早期研究高血壓疫苗研究—

以腎素為基礎的免疫接種策略Expe20世紀80年代末，Michel等對血壓正常且鹽攝入量正常的狨猴注射純?nèi)四I素合并弗氏佐劑，成功產(chǎn)生主動免疫接種后產(chǎn)生高滴度抗腎素抗體，完全抑制血漿腎素活性，血壓降低；試驗動物均出現(xiàn)腎臟的自身免疫性疾病，特點是免疫球蛋白與腎素在腎入球動脈集聚，導致腎動脈血管細胞炎性增殖以及間質(zhì)性腎炎。安全性問題成為腎素疫苗研發(fā)的最大障礙。高血壓疫苗研究—

以腎素為基礎的免疫接種策略ExpertOpinBiolTher（2010）20世紀80年代末，Michel等對血壓正常且鹽攝入量正常的高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略從免疫接種策略來說，RAS系統(tǒng)的一些大分子是潛在的免疫原，也是治療靶點。Nat.Rev.Cardiol（2009）高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略從免疫接種被動免疫的降壓幅度不一致，抗血清最好的降壓效果和ARB類似。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略A血管緊張素原抗血清BAngII受體拮抗劑

（靜脈滴注肌丙抗增壓素，4ug/min）Science（1971）被動免疫的降壓幅度不一致，抗血清最好的降壓效果和ARB類似。Gardiner等應用pmd2850在0天、21天、42天對大鼠進行免疫在第63天明顯抑制外源性AngⅠ應答，但AngⅡ調(diào)控卻無任何影響。在主動免疫過程中，抗血管緊張素抗體滴度增加32100倍；這些抗體與血管緊張素原產(chǎn)生了交叉反應。實驗提出pmd2850疫苗比以前的主動免疫疫苗更加有效。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅰ為基礎的免疫接種策略ExpertOpinBiolTher（2010）Gardiner等應用pmd2850在0天、21天、42天對Brown等在Ⅱa期臨床試驗中觀察PMD3117對高血壓患者的效果第一組8名患者，每21天接受100μg疫苗，共注射3次；第二組8名患者，每14天接受100μg疫苗，共注射4次。疫苗呈現(xiàn)良好的耐受性，沒有患者血肌酐超出正常范圍。第二次注射后兩組誘導的抗體滴度相同，并均有約100天的半衰期。疫苗對血壓無明顯影響，可能因為抗體滴度太小，不足以抑制AngⅠ。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅰ為基礎的免疫接種策略Nat.Rev.Cardiol（2009）Brown等在Ⅱa期臨床試驗中觀察PMD3117對高血壓患者圖a不同劑量疫苗產(chǎn)生的抗體滴度沒有顯著差異；圖b首次接種2周及6周后，血壓未見明顯降低；圖c在PMD3117的2期研究中，疫苗接種組的血漿腎素水平高于對照組；高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅰ為基礎的免疫接種策略PMD-3117Nat.Rev.Cardiol（2009）血壓不是藥物效果的最靈敏指標。相反，血漿腎素水平上升是AngII對腎素分泌的負反饋受到阻滯后的結果。圖a不同劑量疫苗產(chǎn)生的抗體滴度沒有顯著差異；高血壓疫苗研究Cyt006AngQb疫苗高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅱ為基礎的免疫接種策略Nat.Rev.Cardiol（2009）Cyt006AngQb高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅱ為基礎51，95%CI為0.ThrombosisandHaemostasis（2011）創(chuàng)建健康和諧生活，遏制中國慢病流行.對腎素的主動免疫在幾個物種中進行，特別是在狗體內(nèi)使用豬腎素，及在靈長類動物中使用人腎素的研究都得到了喜人的成果。高血壓疫苗的免疫靶點高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略將在流感季節(jié)懷孕的婦女;與對照組相比，給高膽固醇飲食兔注射抗膽固醇疫苗可使其產(chǎn)生抗膽固醇抗體，并能顯著減小AS灶和膽固醇水平；提示免疫因素參與高血壓的發(fā)生發(fā)展。高血壓疫苗研究—

以腎素為基礎的免疫接種策略54（95%CI0.抗病毒治療2年后，高血壓發(fā)病率接近無病人群；患有慢性肺疾病（包括哮喘），心血管疾?。ǜ哐獕撼猓?，腎，肝，神經(jīng)/神經(jīng)肌肉，血液或代謝性疾病（包括糖尿?。?51，95%CI為0.被動免疫的降壓幅度不一致，抗血清最好的降壓效果和ARB類似。06（95%CI0.動脈粥樣硬化疫苗研究—

以炎癥為基礎的免疫接種策略被動免疫的降壓幅度不一致，抗血清最好的降壓效果和ARB類似。細菌和病毒可能通過特異性或非特異性機制進行分子模擬，延長慢性炎癥過程，刺激自身免疫反應；多系統(tǒng)、多因素綜合作用1951年，Goldblatt利用異源性腎素（豬）注射入人類成功產(chǎn)生抗腎素抗體，但未能降低人體血壓水平；與對照組比較，Cyt006AngQb疫苗四次免疫可使血壓降低15mmHg（指標為24小時動態(tài)血壓）；僅相當于依拉普利降壓效果的一半。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅱ為基礎的免疫接種策略Nat.Rev.Cardiol（2009）51，95%CI為0.與對照組比較，Cyt006AngQb疫LDL受體缺陷兔接受MDALDL(丙二醛LDL)注射后，MDALDL自身抗體IgA和IgG滴度升高，IgM無變化，胸和腹主動脈AS病灶形成抑制。AdjuPrime實驗提示，免疫接種的抗AS效應并非依賴抗體滴度，而可能是細胞免疫能力增強的結果。動脈粥樣硬化的免疫學機制Thrombo