第一節(jié)膽堿酯酶第二節(jié)抗膽堿酯酶藥第七章抗膽堿酯酶藥和

膽堿酯酶復(fù)活藥

第一節(jié)膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)又稱真性膽堿酯酶,或特異性膽堿酯酶.ChE

丁酰膽堿酯酶(butyrocholinesterase,Bu-ChE)又稱假性膽堿酯,或非特異性膽堿酯酶.

兩種膽堿酯酶的比較:

部位特點(diǎn)

※乙酰膽堿酯酶神經(jīng)末梢、終板特異性高、作用強(qiáng)丁酰膽堿酯酶膠質(zhì)細(xì)胞、肝腎特異性低血漿等乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及活性位點(diǎn)

AchE結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其基本單位為四聚體，由分子量為80000的等量亞單位組成，每一個(gè)亞單位均含有一個(gè)活性中心。活性中心有兩個(gè)能與Ach結(jié)合的部位，即帶負(fù)電荷的陰離子部位和酯解部位。陰離子部位可能是由谷氨酸殘基上的羥基構(gòu)成。酯解部位含有一個(gè)由絲氨酸殘基的羥基構(gòu)成的酸性作用位點(diǎn)和一個(gè)由組氨酸殘基上的咪唑基構(gòu)成的堿性作用位點(diǎn)，二者通過氫鍵結(jié)合，增強(qiáng)了絲氨酸羥基的親核活性，使之易于與乙酰膽堿結(jié)合。AchE活性中心

AchE

Ach

膽堿+乙酸整個(gè)過程80微秒1分子AchE每分鐘水解6×105個(gè)Ach陰離子部位（谷氨酸殘基）酯解部位Ser-OH/His-咪唑環(huán)乙酰膽堿酯酶（AchE）簡(jiǎn)稱膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程酶的陰離子部位通過靜電引力與Ach分子中的季銨陽(yáng)離子頭部結(jié)合，同時(shí)酶的酯解部位的絲氨酸的羥基與乙酰膽堿分子的羰基以共價(jià)鍵形式結(jié)合，形成Ach-AchE復(fù)合物。Ach的酯鍵斷裂，生成膽堿和乙?；憠A酯酶。乙酰化膽堿酯酶迅速水解，分離出乙酸，酶的活性恢復(fù)。Glu:谷氨酸

Ser:絲氨酸His:組氨酸第二節(jié)抗膽堿酯酶藥含義:與AchE結(jié)合，且較牢固，水解較慢，抑制AchE，使AchE失去水解Ach的能力，使膽堿神經(jīng)末梢釋放的Ach堆積，表現(xiàn)擬膽堿作用。分類:根據(jù)對(duì)膽堿酯酶抑制的程度可分：

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類一、、易易逆逆性性抗抗膽膽堿堿酯酯酶酶藥藥易逆逆性性抗抗膽膽堿堿酯酯酶酶藥藥一一般般特特性性【藥藥理理作作用用】】1.眼眼瞳孔孔縮縮小小,睫睫狀狀肌肌調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)痙痙攣攣，，降降低低眼眼內(nèi)內(nèi)壓壓2.胃胃腸腸道道各藥藥作作用用不不同同3.骨骨骼骼肌肌神神經(jīng)經(jīng)肌肌肉肉接接頭頭有間間接接和和直直接接作作用用4.其其他他作作用用許多多腺腺體體分分泌泌作作用用,影影響響心心血血管管系系統(tǒng),中中樞樞作作用用。?！九R臨床床應(yīng)應(yīng)用用】】重癥癥肌肌無無力力腹氣氣脹脹和和尿尿潴潴留留青光光眼眼竟?fàn)帬?zhēng)性性神神經(jīng)經(jīng)肌肌肉肉阻阻滯滯藥藥過過量量時(shí)時(shí)解解救救阿爾爾茨茨海海默默病?。ǎˋlzheimer`sdiseaseAD））又稱稱原原發(fā)發(fā)性性癡癡呆呆癥癥見見P151Donepezil(多奈奈哌哌齊齊)Rivastigmine(利凡凡斯斯的的明明卡卡巴巴拉拉汀汀)常用用易逆逆性性抗膽膽堿堿酯酯酶酶藥藥新斯斯的的明明（（neostigmine））毒扁扁豆豆堿堿（（physostigmine））依酚酚氯氯銨銨（（edrophoniumchloride））吡斯斯的的明明（（pyridostigine））安貝貝氯氯銨銨(ambenoniumchloride,酶抑抑寧寧)加蘭蘭他他敏敏(galanthamine)地美美溴溴銨銨(demecariumbromide)他克克林林(tacrine)新斯斯的的明明（（neostigmine)新斯斯的的明明(neostigmine)為人人工工合合成成品品[體體內(nèi)內(nèi)過過程程]1、、本本品品具具有有季季胺胺基基團(tuán)團(tuán)，，不不通通過過血血腦腦屏屏障障，，無無中中樞樞作用用；；不不透透過過角角膜膜，，對(duì)對(duì)眼眼睛睛無無明明顯顯作作用用。。2、、口口服服吸吸收收差差，，口口服服劑劑量量比比皮皮下下注注射射劑劑量量大大10倍倍以上上。。臨臨床床可可采采用用皮皮下下或或肌肌肉肉注注射射，，靜靜脈脈注注射射有有一定定危危險(xiǎn)險(xiǎn)性性。。注注射射后后5~10min起作作用用，，維維持持2~4h。。1.藥理理作作用用：：對(duì)骨骨骼骼肌肌興興奮奮作作用用最最強(qiáng)強(qiáng)抑制制AchEAch破壞壞促進(jìn)進(jìn)運(yùn)運(yùn)動(dòng)動(dòng)神神經(jīng)經(jīng)釋釋放放Ach直接接興興奮奮骨骨骼骼肌肌運(yùn)運(yùn)動(dòng)動(dòng)終終板板上上N2-R作用用特特點(diǎn)點(diǎn)：：骨骼骼肌肌>胃腸腸道道、、膀膀胱胱平平滑滑肌肌>心血血管管、、腺體體、、眼眼、、支支氣氣管管平平滑滑肌肌2.臨臨床床應(yīng)應(yīng)用用（1））重重癥癥肌肌無無力力過過量量造造成成膽膽堿堿能能危危象象（2））術(shù)術(shù)后后腹腹脹脹氣氣、、尿尿潴潴留留（3））陣陣發(fā)發(fā)性性室室上上性性心心動(dòng)動(dòng)過過速速（4））對(duì)對(duì)抗抗非非除除極極化化型型肌肌松松藥藥筒筒箭箭毒毒堿堿中中毒毒3.不不良良反反應(yīng)應(yīng)較少少可出出現(xiàn)現(xiàn)惡惡心心、、嘔嘔吐吐、、腹腹痛痛、、肌肌震震顫顫。。膽堿堿能能危危象象:過過量量可可造造成成神神經(jīng)經(jīng)肌肌肉肉接接頭頭的的去去極極化化型型阻滯滯,出出現(xiàn)現(xiàn)嚴(yán)嚴(yán)重重肌肌無無力力現(xiàn)現(xiàn)象象。。給急急癥癥病病人人用用藥藥前前，，必必須須注注意意對(duì)對(duì)肌肌無無力力原原因因的的鑒鑒別別。。毒扁扁豆豆堿堿(physostigmine,依色色林林,eserine)本品從非洲毒毒扁豆種子中中提出的生物物堿，現(xiàn)已人人工合成。本本品水溶液不不穩(wěn)定，藥液液為棕色，易易氧化成紅色色后，使療效效減弱，而且且刺激性大。。作用機(jī)制：抑制AchE，使Ach增加，通過Ach興奮虹膜括約肌肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變變寬，房水易易于回流而降低眼內(nèi)壓?！咎攸c(diǎn)】1.主要用用于治療青光眼，但不作首選選藥。2.作用快快、強(qiáng)、持久久，可維持1~2天。3.局部刺刺激性大，滴滴眼后可引起起明顯的睫狀狀肌收縮，引引起頭痛，長(zhǎng)長(zhǎng)期用藥，病病人不易耐受受。4、本品為叔叔胺類化合物物，無季胺結(jié)結(jié)構(gòu)，易通過過血腦屏障，，產(chǎn)生中樞作作用，小劑量量興奮，大劑劑量抑制。5、本品對(duì)M、N受體興奮作用用選擇性差，，副作用大，，全身毒性反反應(yīng)嚴(yán)重，大大劑量中毒毒時(shí)可引起呼呼吸麻痹。二、難逆性抗抗膽堿酯酶藥藥—有機(jī)磷酸酸酯類有機(jī)磷酸酯類類與易逆性抗抗膽堿酯酶藥藥相似，只是是與AchE結(jié)合更牢固，，結(jié)果使AchE失去水解Ach的能力，導(dǎo)致致Ach大量堆積，引起一系列列中毒癥狀農(nóng)業(yè)和環(huán)境衛(wèi)衛(wèi)生殺蟲劑如:敵百蟲蟲等戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣:沙沙林等主要作為[毒理]有機(jī)磷+AchE磷酰化膽堿酯酯酶(失活））Ach蓄積中毒癥狀有機(jī)磷酸酯類類分子中磷原子與膽堿酯酯酶絲氨酸的的羥基以共價(jià)鍵牢固結(jié)合，生生成難以水解解的磷酰化膽堿酯酯酶。磷?；疉chE隨時(shí)間的推移移，可生成更更穩(wěn)定的單烷烷氧基磷?；疉chE，即“老化”。[中毒機(jī)制]中毒途徑:胃腸道非非職業(yè)業(yè)性呼吸道皮膚、粘膜［中毒表現(xiàn)］］M樣、N樣癥狀1.急性中毒毒輕：以M癥狀為主根據(jù)中毒癥狀狀分中中：M、N癥狀重：除M、N癥狀，CNS癥狀職業(yè)性（1）M樣癥狀眼：瞳孔縮小腺體：流涎、大汗淋淋漓，嚴(yán)重口口吐白沫。平滑?。汉粑蜡d攣攣呼呼吸困困難胃腸道（+））腹腹痛、腹腹瀉。膀胱逼尿肌（（+）尿失禁禁心血管：（-）心（（-）血管BP下降（2）N樣癥狀所有交感、副副交感神經(jīng)節(jié)節(jié)的N1受體、運(yùn)動(dòng)終終板的N2受體均被激動(dòng)動(dòng)。副交感激動(dòng)表表現(xiàn)與M樣作用一致；；交感興奮常表表現(xiàn)（+）心（+）血管，BP升高N2受體興奮表現(xiàn)肌肉震顫（3）中樞癥癥狀有機(jī)磷酸酯類類可使腦內(nèi)的的Ach含量增高而影影響中樞神經(jīng)經(jīng)，表現(xiàn)先興奮（煩躁不安、、譫語(yǔ)、抽搐搐），后抑制（昏迷）呼吸吸、循環(huán)衰竭竭。急性中毒死亡亡可發(fā)生在5min至24h內(nèi),死亡的主主要原因?yàn)楹艉粑ソ呒袄^繼發(fā)性心血管管功能障礙。。2、慢性中毒毒主要表現(xiàn)血中中AChE活性下降，臨臨床體征為神經(jīng)衰弱癥候候群、腹脹、、多汗、偶見見肌束顫動(dòng)及及瞳孔縮小。。[中毒診斷及及防治]1.診斷測(cè)測(cè)定其紅細(xì)細(xì)胞和血漿中中的AChE的活性一般能能明確診斷。。2.預(yù)防3.急性中毒毒的治療（1）消除毒毒物，切斷斷毒源a.清洗皮膚b.經(jīng)口中毒洗洗胃、導(dǎo)瀉瀉（2）使用解毒毒藥物1)阿托品：對(duì)癥M癥狀須及早足量反反復(fù)注射阿托托品，對(duì)抗M癥狀（達(dá)到阿阿托品化），，消除呼吸道道阻塞癥狀，，消除部分中中樞癥狀。2)AChE復(fù)活藥N癥狀需與膽堿酯酶酶復(fù)活藥合用用阿托品化：瞳瞳孔較前放大大，皮膚變干干，口干，顏面緋紅，肺肺濕羅音減少少或消失，心率增快，意意識(shí)好轉(zhuǎn)。阿托品可緩解解中毒引起的的M樣癥狀和部分中樞癥狀，但對(duì)骨骼肌興興奮（N癥狀）無效，，也不能使被被抑制的膽堿堿酯酶復(fù)活，，故常用膽堿酯酶復(fù)活活藥合用治療有機(jī)機(jī)磷中毒。N癥狀：需與膽堿酯酶復(fù)活活藥合用。膽堿酯酶復(fù)活活藥

(cholinesterasereactivator)一類能使已被被有機(jī)磷酸酯類類抑制的AchE恢復(fù)活性的藥物。常用的碘解磷定和氯解磷定為肟類化合物物。肟基：=N—OH碘解磷定（pralidoximeiodide,PAM）1.解毒機(jī)制制（1）PAM+磷?；疉chEAchE+磷?；疨AM（2）PAM+有機(jī)磷酸酯類類磷磷?；疨AM(無毒)難=有機(jī)磷+122.臨床應(yīng)用對(duì)不同的有機(jī)機(jī)磷酸酯類中中毒療效不同同PAM對(duì)內(nèi)吸磷、馬馬拉硫磷等療療效