醫(yī)療器械的生物學評價

孫皎教授上海生物材料研究測試中心2008.07.04主要內(nèi)容醫(yī)療器械生物學評價的基本知識醫(yī)療器械生物學評價試驗選擇原則整形美容日常生活臨床醫(yī)療醫(yī)療器械隆鼻、隆胸等敷料、導管、注射器、內(nèi)植物等創(chuàng)口貼、體溫計、接觸鏡等生物學評價中基本概念最終產(chǎn)品——生物相容性——

生物降解性——細胞毒性——致敏性——熱原性——刺激性——溶血——全身毒性——遺傳毒性——器械分類生物學試驗人體接觸接觸時間A：短期(24h)B：長期(>24h-30d)C：持久（>30d）細胞毒性致敏刺激或皮內(nèi)反應全身毒性（急性）亞慢性（亞急性）毒性遺傳毒性植入血液相容性表面器械皮膚AⅹⅹⅹBⅹⅹⅹCⅹⅹⅹ

黏膜AⅹⅹⅹBⅹⅹⅹCⅹⅹⅹⅹⅹ損傷表面AⅹⅹⅹBⅹⅹⅹCⅹⅹⅹⅹⅹ外部接入器械

血路、間接AⅹⅹⅹⅹⅹBⅹⅹⅹⅹⅹCⅹⅹⅹⅹⅹⅹ組織/骨

/牙接入AⅹⅹⅹBⅹⅹⅹⅹⅹⅹⅹCⅹⅹⅹⅹⅹⅹⅹ循環(huán)血液AⅹⅹⅹⅹⅹBⅹⅹⅹⅹⅹⅹⅹⅹCⅹⅹⅹⅹⅹⅹⅹⅹ植入器械組織/骨

AⅹⅹⅹBⅹⅹⅹⅹⅹⅹⅹCⅹⅹⅹⅹⅹⅹⅹ血液AⅹⅹⅹⅹⅹⅹⅹBⅹⅹⅹⅹⅹⅹⅹⅹCⅹⅹⅹⅹⅹⅹⅹⅹ醫(yī)療器械生物學基本評價試驗指南GB/T16886.1——ISO10993.1(2003)

器械分類生物學試驗人體接觸接觸時間A：短期(24h)B：長期(>24h-30d)C：持久（>30d）慢性毒性致癌性生殖與發(fā)育毒性生物降解表面器械

皮膚ABC

黏膜ABC損傷表面ABC外部接入器械

血路、間接ABCⅹⅹ組織/骨

/牙接入ABCⅹⅹ

循環(huán)血液ABCⅹⅹ植入器械組織/骨

ABCⅹⅹ血液ABCⅹⅹ醫(yī)療器械生物學補充評價試驗指南生物學評價參照標準GB/T16886.11–1997全身毒性試驗GB/T16886.12–2005樣品制備與參照樣品GB/T16886.13–2001聚合物醫(yī)療器械的降解產(chǎn)物定性與定量GB/T16886.14–2003陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量GB/T16886.15–2003金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量GB/T16886.16–2003降解產(chǎn)物與可瀝濾物毒性動力學研究設計GB/T16886.17–2005可瀝濾物允許限量的建立生物學評價參照標準GB/T16175-2008醫(yī)用有機硅材料生物學評價試驗方法GB/T14233.2-2005

醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法標準應用中的注意點根據(jù)產(chǎn)品的用途選擇標準；GB/T16886.1-2001評價與試驗；

【制定評價程序的框架，不是核對清單】部分GB/T16886需要視產(chǎn)品特性選擇方案；口腔器材原則上參照YY系列標準，但有時需要結(jié)合使用GB/T16886系列標準；5.關注標準的的時效性。醫(yī)療器械生物學評價流程圖開始器械與人體是否直接或間接接觸材料表征不適合進行生物學評價材料是否與市場上器械所用材料相同器械是否有相同特性?生產(chǎn)人體接觸滅菌是否有足夠的證明和/或有可提供的試驗數(shù)據(jù)最終評價符合GB/T16886.1-ISO10993-1標準要求生物學評價器械定性接觸性質(zhì)接觸時間生物學評價試驗的選擇，表1、2試驗和/或原理闡述/證明否否否否是是是是是ISO10993-18:2005

材料的化學表征

獲得信息:加工過程中所用材料的化學成分，包括加工助劑和殘留物等預期用于醫(yī)療器械產(chǎn)品的材料特性、及所制成器械的特性醫(yī)療器械所用材料的定性因加工過程引起的從醫(yī)療器械釋放物質(zhì)或分解產(chǎn)物的潛能生產(chǎn)過程的改變或生產(chǎn)過程中控制不嚴導致材料結(jié)構(gòu)的改變ISO10993-18:2005材料的化學表征

重要作用——生物學評價和風險管理的重要部分——測定可溶出物質(zhì)水平，利于評估“允許限量”——判定擬用材料與臨床已確定材料的等同性——判定最終器械與prototype器械的等同性——篩選擬用醫(yī)療器械的新材料的穩(wěn)定性生物學評價分類與人體接觸性質(zhì)

——表面接觸器械（不經(jīng)穿刺術或手術進入體內(nèi)）皮膚：接觸未受損皮膚表面；黏膜：接觸黏膜組織；損傷表面：與傷口或其它損傷體表接觸。

生物學評價分類

——植入器械（經(jīng)穿刺術或手術完全植入體內(nèi)）

組織/骨：與骨和/或組織和組織液接觸；血液：植入到血路或心臟內(nèi)。注意：兼屬幾種接觸類型

生物學評價分類與人體接觸時間

——短期接觸（A）

一次或多次使用接觸時間在24h以內(nèi)——長期接觸（B）

一次、多次(累積)或長期使用接觸時間在24h～30天

——持久接觸（C）

一次、多次(累積)或長期使用接觸時間超過30天

生物學評價基本原則參照GB/T16886.1-2001評價試驗指南要求選擇試驗項目生物學試驗應先體外再體內(nèi)符合GLP專業(yè)實驗室和專業(yè)技術人員評價結(jié)論強調(diào)綜合分析生物學評價特點同類材料，不同用途，其評價內(nèi)容不一；材料與人體接觸性質(zhì)、程度、頻次和周期等不同，其評價要求不一；材料本身性質(zhì)不同，其評價標準不一；評價試驗只是一項預測性的工作；器械復雜多樣性，評價時需考慮總體設計；評價是建立在綜合分析基礎上的整體評價?；驹u價試驗細胞毒性——致敏——刺激——全身毒性（急性）——途徑：靜注/經(jīng)口/腹腔/吸入/皮膚等

熱原試驗基本評價試驗亞急性和亞慢性毒性——遺傳毒性——植入（肌肉、皮下和骨）——血液相容性：體外、體內(nèi)外循環(huán)和體內(nèi)補充評價試驗特點：試驗對象具有針對性試驗周期相對較長、費用較高項目：慢性毒性（超出90d）

致癌性生殖與發(fā)育毒性生物降解

*免疫毒性（ISO10993-20,2006）舉例脫細胞異種皮

細胞毒性/皮內(nèi)刺激/致敏/

急性（亞急性）全身毒性/熱原/

遺傳毒性/免疫毒性舉例節(jié)育器應選擇哪些生物學試驗？

細胞毒性/致敏/陰道黏膜刺激急性全身毒性/（亞）慢性全身毒性

熱原試驗/遺傳毒性（3項）肌肉植入（6－12月）/致癌性生殖與發(fā)育毒性舉例降解類骨種植體應選擇哪些生物學試驗?

細胞毒性/致敏/皮內(nèi)刺激急性全身毒性/（亞）慢性全身毒性

熱原試驗/遺傳毒性（3項）骨植入（6－12月）/生物降解/致癌性舉例血管支架

細胞毒性/致敏/皮內(nèi)