細胞的增殖與細胞凋亡

正常細胞的增殖與凋亡存在著一個平衡的狀態(tài)異常平衡破壞，細胞進入無限增生，形成疾病1細胞的增殖與細胞凋亡正常1正常細胞周期：靜止期（G0）間期（G1、S、G2）分裂期（M）2正常細胞周期：233細胞凋亡細胞生理性死亡，特定基因的程序性表達而介導的細胞死亡正常生物個體發(fā)育過程中一個程序性的環(huán)節(jié)，以此維持在不同的環(huán)境下組織中細胞數(shù)目的平衡4細胞凋亡4細胞凋亡的時相與形態(tài)變化隱性時相執(zhí)行時相誘因?qū)徟须A段定型階段不可逆轉(zhuǎn)位點形態(tài)改變核濃縮、染色體斷裂、細胞體積縮小、凋亡小體凋亡信號5細胞凋亡的時相與形態(tài)變化隱性時相執(zhí)行時相誘因?qū)徟须A段定型階段66細胞凋亡的關(guān)鍵分子-----胱天蛋白酶酶原形式級聯(lián)活化激活酶原酶原激活7細胞凋亡的關(guān)鍵分子-----胱天蛋白酶酶原酶原激活788細胞增殖細胞凋亡9細胞增殖細胞凋亡9細胞增生性疾病成熟的個體細胞增生速度超過細胞死亡的速度引起的疾病腫瘤10細胞增生性疾病成熟的個體細胞增生速度超過細胞死亡的速度引起的11111212腫瘤細胞增生性的分子機制基因突變原癌基因活化或抑癌基因失活促凋亡基因失活或抑凋亡基因功能增加DNA修復基因失活-----引起細胞增生及凋亡平衡失調(diào)13腫瘤細胞增生性的分子機制基因突變13正常細胞DNA損傷體細胞基因突變細胞增生>細胞死亡DNA損傷DNA修復DNA修復基因失活DNA修復失敗DNA修復缺陷抑癌基因失活原癌基因活化抑癌基因失活凋亡基因失調(diào)腫瘤細胞14正常細胞DNA損傷體細胞基因突變細胞增生>細胞死亡DNA損傷

細胞增殖調(diào)控失衡——腫瘤癌基因——基因編碼產(chǎn)物能夠促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展抑癌基因——基因編碼產(chǎn)物能夠抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展15細胞增殖調(diào)控失衡——腫瘤癌基因——基因編碼產(chǎn)物能夠促進腫癌基因存在于細胞內(nèi)或病毒內(nèi)，編碼產(chǎn)物能促使正常細胞惡性轉(zhuǎn)化----發(fā)生惡性突變的基因病毒癌基因----存在于反轉(zhuǎn)錄病毒基因原癌基因----細胞中的癌基因16癌基因存在于細胞內(nèi)或病毒內(nèi)，編碼產(chǎn)物能促使正常細胞惡性轉(zhuǎn)化-病毒癌基因在體外能轉(zhuǎn)化細胞，體內(nèi)能使宿主產(chǎn)生腫瘤的基因-----癌基因（v-src)它不是編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對病毒復制（生命周期）也沒有作用17病毒癌基因17

調(diào)節(jié)和啟動轉(zhuǎn)錄LTRgag

polenv

src

LTR長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生反轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶病毒基因組結(jié)構(gòu)18調(diào)節(jié)和LTRgagpolenv細胞癌基因存在與正常宿主細胞中的與病毒癌基因同源的基因-----原癌基因(c-src)促進正常細胞的生長、增殖、分化和發(fā)育19細胞癌基因19病毒癌基因與細胞癌基因的差別20病毒癌基因與細胞癌基因的差別20原癌基因與病毒癌基因的關(guān)系21原癌基因與病毒癌基因的關(guān)系21RNA病毒感染宿主逆轉(zhuǎn)錄表達蛋白質(zhì)包裝成病毒顆粒再次感染宿主腫瘤22RNA病毒感染宿主逆轉(zhuǎn)錄表達蛋白質(zhì)包裝成病毒顆粒再次感染宿RNA病毒粒子病毒RNARNADNA逆轉(zhuǎn)錄酶DNA前病毒c-oncDNAV-onc23RNA病毒粒子病毒RNARNA逆轉(zhuǎn)錄酶DNA前病毒c-onc真核生物內(nèi)含子的結(jié)構(gòu)基礎，相應病毒癌基因無內(nèi)含子

表達的蛋白質(zhì)功能有差別病毒癌基因的編碼序列有突變，其表達的蛋白質(zhì)有很強的對細胞進行轉(zhuǎn)化的活性細胞癌基因表達產(chǎn)物具有正向調(diào)節(jié)細胞增殖的作用24

表達的蛋白質(zhì)功能有差別24細胞癌基因的功能基因序列的高度保守、功能相同----看家基因維持細胞正常生理功能、調(diào)節(jié)細胞生長與增生編碼的蛋白產(chǎn)物生長因子、生長因子受體、信號轉(zhuǎn)導分子、轉(zhuǎn)錄因子、細胞周期蛋白等25細胞癌基因的功能2526是細胞生長的必需基因，生理功能是調(diào)節(jié)細胞的生長和分化基因突變后導致腫瘤的發(fā)生——癌基因的激活26是細胞生長的必需基因，生理功能是調(diào)節(jié)細胞的生長和分化26細胞增生過程

生長因子與受體結(jié)合結(jié)合復合物活化細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導蛋白產(chǎn)生胞內(nèi)內(nèi)信號分子或蛋白激酶級聯(lián)反應活化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子或誘導轉(zhuǎn)錄因子表達細胞進入細胞周期進程，導致細胞增生27細胞增生過程生長因子與受體結(jié)合27細胞癌基因的活化正常的原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂惺辜毎D(zhuǎn)化功能的癌基因的過程活化的分子機制基因的自身突變---缺失、插入、替換等基因擴增---增加基因拷貝數(shù)----表達產(chǎn)量增加28細胞癌基因的活化28DNA重排/染色體易位----基因序列交換-----產(chǎn)物功能改變病毒基因啟動子插入及增強子的插入多種活化機制的協(xié)同29DNA重排/染色體易位----基因序列交換-----產(chǎn)物功能抑癌基因其編碼產(chǎn)物起著抑制細胞增殖信號轉(zhuǎn)導，負性調(diào)節(jié)細胞周期，抑制細胞增殖的作用與癌基因是相互制約，相互協(xié)調(diào)抑癌基因的丟失，會導致腫瘤的發(fā)生30抑癌基因其編碼產(chǎn)物起著抑制細胞增殖信號轉(zhuǎn)導，負性調(diào)節(jié)細胞周期具備條件在癌的相應正常組織中必須有正常的表達惡性腫瘤細胞中相應基因應有所改變，包括點突變、片段缺失或表達缺陷在該基因缺陷的惡性腫瘤細胞中導入野生型(正常)基因?qū)⒉糠只蛉恳种茞盒员硇?1具備條件31抑癌基因存在的依據(jù)腫瘤與正常細胞融合，或在腫瘤細胞中導入正常細胞的染色體，都可獲得無致癌性的雜合細胞，提示正常的細胞中可能有抑制腫瘤的基因存在。至今發(fā)現(xiàn)30多種抑癌基因，其中兩個典型而又重要的基因是：編碼Rb蛋白質(zhì)和p53蛋白質(zhì)的基因32抑癌基因存在的依據(jù)腫瘤與正常細胞融合，或在腫瘤細胞中導入正常抑癌基因的功能誘導細胞分化，維持基因組穩(wěn)定，促發(fā)誘導細胞凋亡對生長起負調(diào)控作用，能抑制細胞的惡性生長如發(fā)生突變，不能表達正常產(chǎn)物或編碼產(chǎn)物活性受到抑制，細胞增值調(diào)控失衡，引發(fā)腫瘤產(chǎn)物功能多樣化P14433抑癌基因的功能誘導細胞分化，維持基因組穩(wěn)定，促發(fā)誘導細胞凋亡p53基因染色體定位，11個外顯子，編碼53KD肽鏈其產(chǎn)物是同源四聚體的活性形式表達產(chǎn)物是一種核轉(zhuǎn)錄因子，直接影響靶基因轉(zhuǎn)錄，使細胞周期停滯。（靶基因編碼產(chǎn)物p21是特異的細胞周期抑制物）P53蛋白可促進細胞凋亡----抑制抗凋亡信號、抑制抗凋亡作用34p53基因34終效應阻止DNA受損的細胞停留在G1，有足夠的時間進行DNA修復如損傷不能修復，則讓細胞進行凋亡，避免產(chǎn)生惡變的細胞基因突變會引起腫瘤P53基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性(60%)最高的基因35終效應35RB基因第一個被發(fā)現(xiàn)的抑癌基因它的功能與它處于磷酸化狀態(tài)及與其它蛋白質(zhì)的結(jié)合有關(guān)控制細胞在G1----S期之間基因突變-----引發(fā)腫瘤36RB基因36pRb的磷酸化狀態(tài)與細胞周期37pRb的磷酸化狀態(tài)與細胞周期37G1期S期E2F-1DNAmRNADNA視網(wǎng)膜母細胞瘤基因的作用機制PRb蛋白阻止細胞進入S期Rb蛋白磷酸化后，與E2F-1分離，細胞自由進入S期。Rb蛋白E2F-1pRb負調(diào)節(jié)細胞周期的作用是通過與轉(zhuǎn)錄因子E2F-1的結(jié)合而實現(xiàn)的38G1期S期E2F-1DNAmRNADNA視網(wǎng)膜母細胞瘤基因的其它基因DNA修復基因抑癌基因中的一種被動的調(diào)節(jié)細胞增殖調(diào)節(jié)細胞凋亡的基因基因的過度表達細胞死亡減少39其它基因DNA修復基因調(diào)節(jié)細胞凋亡的基因39癌基因與抑癌基因在腫瘤發(fā)生中的作用正常細胞的癌變是多基因、多步驟突變的過程，涉及上述直接及間接影響細胞增生及死亡的基因之間的協(xié)同作用單一的癌基因自身不能轉(zhuǎn)化正常細胞；為了轉(zhuǎn)化的發(fā)生，需要發(fā)生多種事件，而且只有癌基因的某種搭配才能致癌(一)細胞癌變的多基因協(xié)同40癌基因與抑癌基因在腫瘤發(fā)生中的作用正常細胞的癌變是多基因、多細胞增殖癌基因抑癌基因細胞死亡促凋亡基因抗凋亡基因組織中細胞數(shù)量癌基因抗凋亡基因抑癌基因促凋亡基因(二)癌基因、抑癌基因和細胞凋亡41細胞增殖癌基因細胞死亡促凋亡基因組織中癌基因抑癌基因(二)癌癌基因、抑癌基因和凋亡基因在腫瘤發(fā)生中的協(xié)同作用細胞數(shù)量的穩(wěn)定細胞增殖癌基因抑癌基因細胞死亡凋亡抗凋亡正常向惡性細胞轉(zhuǎn)化腫瘤的發(fā)生是一個多步驟的過程42癌基因、抑癌基因和凋亡基因在腫瘤發(fā)生中的協(xié)同作用細胞數(shù)量的穩(wěn)細胞增殖細胞凋亡癌基因抑癌基因43細胞增殖細胞凋亡癌基因抑癌基因43本章節(jié)要點細胞凋亡病毒癌基因、細胞癌基因、抑癌基因、細胞癌基因的活化細胞癌基因與病毒癌基因的差別細胞癌基因活化的機制44本章節(jié)要點細胞凋亡44

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正常細胞的增殖與凋亡存在著一個平衡的狀態(tài)異常平衡破壞，細胞進入無限增生，形成疾病47細胞的增殖與細胞凋亡正常1正常細胞周期：靜止期（G0）間期（G1、S、G2）分裂期（M）48正常細胞周期：2493細胞凋亡細胞生理性死亡，特定基因的程序性表達而介導的細胞死亡正常生物個體發(fā)育過程中一個程序性的環(huán)節(jié)，以此維持在不同的環(huán)境下組織中細胞數(shù)目的平衡50細胞凋亡4細胞凋亡的時相與形態(tài)變化隱性時相執(zhí)行時相誘因?qū)徟须A段定型階段不可逆轉(zhuǎn)位點形態(tài)改變核濃縮、染色體斷裂、細胞體積縮小、凋亡小體凋亡信號51細胞凋亡的時相與形態(tài)變化隱性時相執(zhí)行時相誘因?qū)徟须A段定型階段526細胞凋亡的關(guān)鍵分子-----胱天蛋白酶酶原形式級聯(lián)活化激活酶原酶原激活53細胞凋亡的關(guān)鍵分子-----胱天蛋白酶酶原酶原激活7548細胞增殖細胞凋亡55細胞增殖細胞凋亡9細胞增生性疾病成熟的個體細胞增生速度超過細胞死亡的速度引起的疾病腫瘤56細胞增生性疾病成熟的個體細胞增生速度超過細胞死亡的速度引起的57115812腫瘤細胞增生性的分子機制基因突變原癌基因活化或抑癌基因失活促凋亡基因失活或抑凋亡基因功能增加DNA修復基因失活-----引起細胞增生及凋亡平衡失調(diào)59腫瘤細胞增生性的分子機制基因突變13正常細胞DNA損傷體細胞基因突變細胞增生>細胞死亡DNA損傷DNA修復DNA修復基因失活DNA修復失敗DNA修復缺陷抑癌基因失活原癌基因活化抑癌基因失活凋亡基因失調(diào)腫瘤細胞60正常細胞DNA損傷體細胞基因突變細胞增生>細胞死亡DNA損傷

細胞增殖調(diào)控失衡——腫瘤癌基因——基因編碼產(chǎn)物能夠促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展抑癌基因——基因編碼產(chǎn)物能夠抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展61細胞增殖調(diào)控失衡——腫瘤癌基因——基因編碼產(chǎn)物能夠促進腫癌基因存在于細胞內(nèi)或病毒內(nèi)，編碼產(chǎn)物能促使正常細胞惡性轉(zhuǎn)化----發(fā)生惡性突變的基因病毒癌基因----存在于反轉(zhuǎn)錄病毒基因原癌基因----細胞中的癌基因62癌基因存在于細胞內(nèi)或病毒內(nèi)，編碼產(chǎn)物能促使正常細胞惡性轉(zhuǎn)化-病毒癌基因在體外能轉(zhuǎn)化細胞，體內(nèi)能使宿主產(chǎn)生腫瘤的基因-----癌基因（v-src)它不是編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對病毒復制（生命周期）也沒有作用63病毒癌基因17

調(diào)節(jié)和啟動轉(zhuǎn)錄LTRgag

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LTR長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生反轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶病毒基因組結(jié)構(gòu)64調(diào)節(jié)和LTRgagpolenv細胞癌基因存在與正常宿主細胞中的與病毒癌基因同源的基因-----原癌基因(c-src)促進正常細胞的生長、增殖、分化和發(fā)育65細胞癌基因19病毒癌基因與細胞癌基因的差別66病毒癌基因與細胞癌基因的差別20原癌基因與病毒癌基因的關(guān)系67原癌基因與病毒癌基因的關(guān)系21RNA病毒感染宿主逆轉(zhuǎn)錄表達蛋白質(zhì)包裝成病毒顆粒再次感染宿主腫瘤68RNA病毒感染宿主逆轉(zhuǎn)錄表達蛋白質(zhì)包裝成病毒顆粒再次感染宿RNA病毒粒子病毒RNARNADNA逆轉(zhuǎn)錄酶DNA前病毒c-oncDNAV-onc69RNA病毒粒子病毒RNARNA逆轉(zhuǎn)錄酶DNA前病毒c-onc真核生物內(nèi)含子的結(jié)構(gòu)基礎，相應病毒癌基因無內(nèi)含子

表達的蛋白質(zhì)功能有差別病毒癌基因的編碼序列有突變，其表達的蛋白質(zhì)有很強的對細胞進行轉(zhuǎn)化的活性細胞癌基因表達產(chǎn)物具有正向調(diào)節(jié)細胞增殖的作用70

表達的蛋白質(zhì)功能有差別24細胞癌基因的功能基因序列的高度保守、功能相同----看家基因維持細胞正常生理功能、調(diào)節(jié)細胞生長與增生編碼的蛋白產(chǎn)物生長因子、生長因子受體、信號轉(zhuǎn)導分子、轉(zhuǎn)錄因子、細胞周期蛋白等71細胞癌基因的功能2572是細胞生長的必需基因，生理功能是調(diào)節(jié)細胞的生長和分化基因突變后導致腫瘤的發(fā)生——癌基因的激活26是細胞生長的必需基因，生理功能是調(diào)節(jié)細胞的生長和分化72細胞增生過程

生長因子與受體結(jié)合結(jié)合復合物活化細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導蛋白產(chǎn)生胞內(nèi)內(nèi)信號分子或蛋白激酶級聯(lián)反應活化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子或誘導轉(zhuǎn)錄因子表達細胞進入細胞周期進程，導致細胞增生73細胞增生過程生長因子與受體結(jié)合27細胞癌基因的活化正常的原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂惺辜毎D(zhuǎn)化功能的癌基因的過程活化的分子機制基因的自身突變---缺失、插入、替換等基因擴增---增加基因拷貝數(shù)----表達產(chǎn)量增加74細胞癌基因的活化28DNA重排/染色體易位----基因序列交換-----產(chǎn)物功能改變病毒基因啟動子插入及增強子的插入多種活化機制的協(xié)同75DNA重排/染色體易位----基因序列交換-----產(chǎn)物功能抑癌基因其編碼產(chǎn)物起著抑制細胞增殖信號轉(zhuǎn)導，負性調(diào)節(jié)細胞周期，抑制細胞增殖的作用與癌基因是相互制約，相互協(xié)調(diào)抑癌基因的丟失，會導致腫瘤的發(fā)生76抑癌基因其編碼產(chǎn)物起著抑制細胞增殖信號轉(zhuǎn)導，負性調(diào)節(jié)細胞周期具備條件在癌的相應正常組織中必須有正常的表達惡性腫瘤細胞中相應基因應有所改變，包括點突變、片段缺失或表達缺陷在該基因缺陷的惡性腫瘤細胞中導入野生型(正常)基因?qū)⒉糠只蛉恳种茞盒员硇?7具備條件31抑癌基因存在的依據(jù)腫瘤與正常細胞融合，或在腫瘤細胞中導入正常細胞的染色體，都可獲得無致癌性的雜合細胞，提示正常的細胞中可能有抑制腫瘤的基因存在。至今發(fā)現(xiàn)30多種抑癌基因，其中兩個典型而又重要的基因是：編碼Rb蛋白質(zhì)和p53蛋白質(zhì)的基因78抑癌基因存在的依據(jù)腫瘤與正常細胞融合，或在腫瘤細胞中導入正常抑癌基因的功能誘導細胞分化，維持基因組穩(wěn)定，促發(fā)誘導細胞凋亡對生長起負調(diào)控作用，能抑制細胞的惡性生長如發(fā)生突變，不能表達正常產(chǎn)物或編碼產(chǎn)物活性受到抑制，細胞增值調(diào)控失衡，引發(fā)腫瘤產(chǎn)物功能多樣化P14479抑癌基因的功能誘導細胞分化，維持基因組穩(wěn)定，促發(fā)誘導細胞凋亡p53基因染色體定位，11個外顯子，編碼53KD肽鏈其產(chǎn)物是同源四聚體的活性形式表達產(chǎn)物是一種核轉(zhuǎn)錄因子，直接影響靶基因轉(zhuǎn)錄，使細胞周期停滯。（靶基因編碼產(chǎn)物p21是特異的細胞周期抑制物）P53蛋白可促進細胞凋亡----抑制抗凋亡信號、抑制抗凋亡作用80p53基因34終效應阻止DNA受損的細胞停留在G1，有足夠的時間進行DNA修復如損傷不能修復，則讓細胞進行凋亡，避免產(chǎn)生惡變的細胞基因突變會引起腫瘤P53基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性(60%)最高的基因81終效應35RB基因第一個被發(fā)現(xiàn)的抑癌基因它的功能與它處于磷酸化狀態(tài)及與其它蛋白質(zhì)的結(jié)合有關(guān)控制細胞在G1----S期之間基因突變-----引發(fā)腫瘤82RB基因36pRb的磷酸化狀態(tài)與細胞周期83pRb的磷酸化狀態(tài)與細胞周期37G1期S期E2F-1DNAmRNADNA視網(wǎng)膜母細胞瘤基因的作用機制PRb蛋白阻止細胞