病毒性肝炎的流行病學(xué)在我國，病毒性肝炎是一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)衛(wèi)生部發(fā)布的衛(wèi)生統(tǒng)計資料，在法定報告的傳染病中，病毒性肝炎的發(fā)病率和死亡率占首位。我國病毒性肝炎的平均發(fā)病率約為100/10萬，即每年新發(fā)生的機(jī)型病毒性肝炎約120萬例，其中50%為甲型，25%為乙型，5%丙型，10%為戊型，另10%為非甲~戊型。我國一般人群的康甲型肝炎（甲肝）病毒抗體（抗-HAV）流行率為80.9%，但各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市，下同）差異較大，江蘇省最低，為48.4%；貴州省最高，為85.4%。即使在同一個省得不同地區(qū)，抗-KAV流行率也有差異，一般農(nóng)村高于城市，社會經(jīng)濟(jì)水平低的地區(qū)高于社會經(jīng)濟(jì)水平高的地區(qū)，提示人民生活水平和環(huán)境衛(wèi)生是影響甲肝流行的重要因素。甲肝的預(yù)防主要包括：接種疫苗、免疫球蛋白預(yù)防、加強(qiáng)健康教育、注意個人衛(wèi)生、疾病監(jiān)測及控制爆發(fā)等。根據(jù)1992~1995年全國病毒性肝炎的血清流行病學(xué)調(diào)查，我國一般人群的乙型肝炎（乙肝）病毒表面抗原（HBsAg）攜帶率為9.7%，估計約1.2億人攜帶乙肝病毒（HBV）。慢性肝病的患病率和死亡率分別為1.6%和24.9/10萬，據(jù)此推算，全國約有2000萬例慢性肝病患者，每年約30萬人死于慢性肝病。肝癌的死亡率為14.8/10萬，每年因肝癌死亡約18萬例。為了預(yù)防HBV感染，我國采取了以下措施：①獻(xiàn)血員篩查；②使用一次性注射器；③加強(qiáng)健康教育；④新生兒普遍接種乙肝疫苗（HepB）；⑤學(xué)齡前兒童及高危人群HepB免疫。國產(chǎn)乙肝血源疫苗以1986年正式生產(chǎn)。1992年國產(chǎn)重組中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO細(xì)胞）乙肝疫苗被批準(zhǔn)試正式生產(chǎn)。1996年從美國引進(jìn)的、分別由北京生物制品研究所和廣東省深圳康泰生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的重組（酵母）乙肝疫苗被批準(zhǔn)正式生產(chǎn)，年產(chǎn)量為6000萬支，可滿足新生兒免疫的需要。因此，衛(wèi)生部決定自1998年6月30日起停止生產(chǎn)乙肝血源疫苗，并于2000年起體制使用該疫苗。我國衛(wèi)生部于1992年將HepB納入計劃免疫管理，于2002年正式納入計劃免疫，所有新生兒免費(fèi)接種HepB。根據(jù)1999年對31個省3歲以下兒童調(diào)查結(jié)果表明，城市12月齡以下兒童的HepB覆蓋率為88.5%，農(nóng)村俄日62.7%。免疫兒童的HepB保護(hù)率為93.0（95%可信限為92.1！94.0%），接種組兒童的HBsAg和乙肝病毒表面抗體（抗-HBs）陽性率分別為1.9%和50.9%，未接種組兒童分別為16.7%和33.3%。廣西壯族自治區(qū)隆安縣報告，疫苗免疫后15年，接種組兒童的HepB保護(hù)率仍高達(dá)88.6%。我國一般人群抗丙型肝炎病毒抗體（抗-HCV）的流傳率為3.2%，估計約3800萬人攜帶HCV。感染HCV后，約50%~80%可發(fā)展成慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌。HCV可分為6哥狐妖基因型，我國多數(shù)為1b型，其次為2和3型。HCV主要經(jīng)過血和血制品傳播。但在丙肝病人中，僅50%~60%有經(jīng)血暴露史，提示可能存在性、母嬰或家庭內(nèi)傳播。在HBV攜帶者中，約1%同時攜帶丁型肝炎病毒（HDV），估計我國約有HDV攜帶者1200萬人。但在HepB免疫后，HDV流行率呈下降趨勢。我國11個省報告有戊型肝炎（戊肝）流行，其中5次為水型流行，6次為食物型爆發(fā)。戊肝除發(fā)生流行或爆發(fā)外，還存在散發(fā)性戊肝急性散發(fā)性戊肝對我國17個城市共計2548例急性散發(fā)性病毒性肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國各地均有戊肝存在，但不平衡，最低為廊坊市，占3.4%，最高為福州市，占26.3%，平均為9.7%。戊肝具有下列流行病學(xué)特點(diǎn)：①主要經(jīng)糞-口途徑傳播，包括污染的水、食物和日常生活接觸傳播，但水型流行較為多見；②病人是主要傳染源，于潛伏期末和急性期早期糞便排出病毒量最高，傳染性最強(qiáng)；③發(fā)病與年齡有關(guān)，幼年時感染戊型肝炎病毒（HEV）多為亞臨床型，青壯年時期感染HEV多為臨床型，因此，在戊肝流行時，青壯年發(fā)病率高，兒童和老年人發(fā)病率低；④男性發(fā)病率高于女性，主要與男性感染HEV機(jī)會多有關(guān)；⑤多為急性發(fā)病，一般不發(fā)展成慢性；⑥病死率較其它各型病毒性肝炎高，尤其是孕婦，其病死率可高達(dá)21%；⑦發(fā)病有明顯季節(jié)性流行多發(fā)生于預(yù)計或洪水后；⑧病后有一定免疫力，但免疫持續(xù)時間較短，因此年幼時感染HEV后獲得移動免疫力，到青壯年時期免疫力下降，可再次感染而發(fā)病。HEV可分8個基因型，我國主要是1型和4型。對從我國19哥城市分離的98株散發(fā)性HEV基因序列分析表明，其中62株（63.3%）為1型，36株（36.7%）為4型，提示1型是我國優(yōu)勢流行株。至今，戊肝尚無特效的治療方法，唯一可行的是預(yù)防。因此，戊肝疫苗的研制受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。由于HEV尚不能組織培養(yǎng)，從而阻礙了HEV滅活疫苗和減毒活疫苗的研制。目前主要是研制HEV基因重組蛋白疫苗、重組戊肝病毒樣顆粒（RhevvlpS）疫苗和脫氧核糖核酸（DNA）疫苗等。這些疫苗大部分處于動物實(shí)驗(yàn)階段，僅桿狀病毒表達(dá)的HEV基因重組殼蛋白（分子量為55kD）疫苗已在美國通過I期臨場實(shí)驗(yàn)，經(jīng)88名美國志愿者實(shí)驗(yàn)證明，該疫苗安全，并有良好的免疫原性。爾后，在尼泊爾又進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)，將44名志愿者分為2組，于0、1、6個月時分別注射5μ或20μ疫苗，注射后軍無嚴(yán)重不良反應(yīng)。在免疫后第2個月，44名志愿者中，有43明血清抗戊肝病毒抗體（抗-HEV）陽轉(zhuǎn)；至第7個月時，所有44名志愿者的血清抗-HEV均陽性。該疫苗將在尼泊爾進(jìn)行Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。提高邊緣貧困地區(qū)乙型肝炎疫苗首針及時接種率策略探索1乙型肝炎（乙肝）的危害病毒性肝炎在全球范圍內(nèi)和在中國都是一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。據(jù)估計，全球約有3億乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）攜帶者，每年有75萬人死于乙肝。中國的HBV攜帶者超過1億（占總?cè)丝诘?.7%），占全球HBV攜帶者的1/3.中國現(xiàn)患慢性病毒性肝炎患者2000萬人，每年約有28萬人死于HBV高南然相關(guān)疾病。由于中國人口眾多，乙肝發(fā)病率較高，其造成的疾病負(fù)擔(dān)十分沉重，每年用于肝炎和肝病的直接醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)1000多億元。2預(yù)防HBV在中國傳播由于中國乙肝病毒膜（HBeAg）流行率較高，中國慢性HBV感染者中有很大比例（30%~35%）是通過母嬰傳播感染的，即感染HBV的母親傳染給嬰兒。嬰兒出生后24h內(nèi)接種首劑乙肝疫苗可以預(yù)防母嬰傳播HBV。中國衛(wèi)生部于1992年建議為兒童提供常規(guī)乙肝疫苗接種，為預(yù)防母嬰傳播，首針乙肝疫苗在兒童出生后24h內(nèi)接種。然而，在農(nóng)村一些沒有通電的地區(qū)，在家分娩率較高的鄉(xiāng)村，保障首針及時接種十分困難。這些嬰兒大多在出生1~2個月才能接種到首針乙肝疫苗。1999年群過接種率調(diào)查結(jié)果顯示，在接種乙肝疫苗的兒童中，只有50%兒童在出生后48h內(nèi)接種了乙肝疫苗。在家出生的兒童中，只有21%能夠及時接種到首針乙肝疫苗。首針接種延誤的因素包括在家分娩或居住在山區(qū)。許多地區(qū)≥2個月冷鏈才運(yùn)轉(zhuǎn)1次（即提供1次計劃免疫接種服務(wù)），村級使用冷藏包保存疫苗，乙肝疫苗在建議儲存溫度下（2~8℃）只可以保存幾天。在非冷鏈運(yùn)轉(zhuǎn)時間，在家出生的兒童家長可以帶兒童代鄉(xiāng)衛(wèi)生院接種疫苗，而居住在邊緣地區(qū)的家庭則很難做到這一點(diǎn)。3提高乙肝疫苗首針及時接種率策略探討——在冷鏈外存放使用乙肝疫苗3.1冷凍對乙肝疫苗的影響與麻疹疫苗和脊髓灰質(zhì)炎疫苗不同，乙肝疫苗是一種對冷敏感的疫苗。世界衛(wèi)生組織（WHO）建議，乙肝疫苗不能冷凍，就不能使用。這是因?yàn)槔鋬鲑彽囊呙纾湟呙缧Я捅Ｗo(hù)性免疫原性會下降。盡管疫苗說明書也強(qiáng)調(diào)疫苗儲存溫度為2~8℃，但經(jīng)常初夏拿在冷鏈儲存過程中育苗杯冷凍的現(xiàn)象。最近在澳大利亞、加拿大、匈牙利、馬來西亞、蒙古國、巴基斯坦、英國、美國、印度尼西亞以及其它國家開展的一些研究顯示，在疫苗運(yùn)輸過程的許多環(huán)節(jié)中都出現(xiàn)乙肝疫苗被冷凍的現(xiàn)象。在印度尼西亞的煙具顯示，安裝常規(guī)冷鏈運(yùn)轉(zhuǎn)過程，有75%的乙肝疫苗層級被暴露在0℃以下。乙肝疫苗暴露在冷凍環(huán)境多數(shù)發(fā)生在疫苗存放冰襯冰箱和普通冰箱的時候。3.2乙肝疫苗的熱穩(wěn)定性許多研究顯示，乙肝疫苗具有熱穩(wěn)定性。疫苗在37℃下可以存放6個月，在動物模型中，只損失極少的免疫效力。在免疫效力對照研究中，給成人分別接種在37℃下儲存1周和1個月的疫苗，其產(chǎn)生的免疫效力與接種在2~8℃下儲存的疫苗所產(chǎn)生的免疫效力相同。有兩項(xiàng)現(xiàn)場研究曾為兒童接種儲存于常溫下的乙肝疫苗。在中國廣西壯族自治區(qū)隆安縣的研究中，為1組新生兒接種在室溫環(huán)境中存放＜3個月的乙肝疫苗，第2針和第3針乙肝疫苗分別在2月齡和4月齡接種。對照組兒童的接種程序與這組兒童相同，但不同的是乙肝疫苗始終存放在冷鏈條件下。監(jiān)測這兩組兒童乙肝病毒表面抗體（抗-HBs）陽轉(zhuǎn)率，測定他們對疫苗的反應(yīng)。兩組兒童抗體陽轉(zhuǎn)率相似。在印度尼西亞農(nóng)目島的研究中，乙肝疫苗存放在接生員的家中，疫苗在常溫環(huán)境中存儲＜1個月。1組兒童接種存放于冷鏈條件下得乙肝疫苗，另1組兒童接種存放于常溫環(huán)境中德乙肝疫苗。兩組兒童免疫效果（血清抗體陽轉(zhuǎn)率和抗體水平）相同。對在接種點(diǎn)常溫（平均27℃，范圍是25~32℃）存放1個月的乙肝疫苗進(jìn)行疫苗效價檢測，記過顯示，與存放在冷鏈系統(tǒng)中的疫苗效價相比只降低了1%。印度尼西亞龍目島的研究中，在疫苗包裝上使用李疫苗溫度指示標(biāo)簽（VVM），以監(jiān)測疫苗是否曾暴露于過熱溫度。VVM是一種體積小，對溫度敏感的指示劑，它可以貼在裝有疫苗的小瓶子上。如果疫苗暴露于熱環(huán)境時間過長，VVM會改變顏色，這樣為疫苗在冷鏈外使用提供了一個額外的保障措施。VVM同疫苗的熱穩(wěn)定性保持一致，它在高溫下比在低溫下更容易變色，同時它提示疫苗是否可以使用。在一般溫室環(huán)境下（20~25℃）乙肝疫苗和VVM可以在幾個月內(nèi)保持在“可以使用”范圍內(nèi)。3.3預(yù)充式乙肝疫苗（HB-Uniject）在印度尼西亞龍目島研究中，以及最近印度尼西亞接種乙肝疫苗的工作中，都使用了Uniject注射器，它是一種預(yù)充疫苗的自毀型注射器。Uniject由事宜衛(wèi)生科技組織（PATH）在美國國際發(fā)展署衛(wèi)生技術(shù)項(xiàng)目的資助下開發(fā)的，現(xiàn)已由BectonDickinson（BD）公司進(jìn)行商業(yè)生產(chǎn)銷售。Uniject注射器有以下優(yōu)勢：·預(yù)裝單劑次疫苗，巴證接種劑次正確；簡化了購買禾下發(fā)的后勤工作?！な褂煤唵?，使不經(jīng)常接種的衛(wèi)生工作者（如接生員）也可以使用?！んw積輕巧，運(yùn)輸和下發(fā)都方便?！げ豢芍貜?fù)使用，使受種者質(zhì)檢感染經(jīng)血傳播疾病的危險降低到最小。符合WHO對自毀型注射器的規(guī)定。在印度尼西亞的研究中，Uniject注射器用于人戶接種。注射器下發(fā)并放置于接種人員和接生員家中，為在家出生的兒童接種乙肝疫苗。Uniject注射器被認(rèn)為比普通注射設(shè)備使用更方便、安全和實(shí)用。在中國，北京天壇生物制品股份有限公司將乙肝疫苗預(yù)充于Uniject注射器中（以下稱HB-Uniject），國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)于2002年批準(zhǔn)在中國使用HB-Uniject注射器。疫苗在37℃下保持6周不損失疫苗效力。3.4提高邊緣農(nóng)村住院分娩率低得地區(qū)乙肝疫苗首針及時接種率的策略探討——冷鏈外存儲使用疫苗，一些國家提高乙肝疫苗首針及時接種率的策略師利用乙肝疫苗的熱穩(wěn)定性，將疫苗存儲于村醫(yī)或接生員的衛(wèi)生室，這樣在兒童出生時就可以在村級及時接種到乙肝疫苗。在中國廣西壯族自治區(qū)隆安縣的研究中，使用的是瓶裝乙肝疫苗。在印度尼西亞龍目島的研究中使用的是預(yù)充式單劑次乙肝疫苗的一次性注射器（Uniject）。在隆安縣和龍目島的研究中，首針及時接種率都達(dá)到較高水平。隆安縣＞80%的兒童在家出生，龍目島＞90%的兒童家中出生。調(diào)查結(jié)果說明，由村醫(yī)和接生員在家中或衛(wèi)生室保存疫苗，可以在住院分娩率低得地區(qū)，使兒童在出生時接種到乙肝疫苗。由于在家分娩比例較高，末級冷鏈存儲條件不足，印度尼西亞采取一項(xiàng)措施，全國常規(guī)在村級常溫下運(yùn)輸和使用乙肝疫苗（貼有VVM的HB-Uniject）為新生兒接種。這項(xiàng)措施已經(jīng)實(shí)施3年，通過這種策略，2003年大約500萬新生兒及時接種到首針乙肝疫苗。在2002年，中國疾病預(yù)防控制中心（ChinaCDC）向各省下發(fā)了《遺憾疫苗兒童計劃免疫技術(shù)管理規(guī)程（試行）》。在此回城中指出，為提高新生兒的遺憾疫苗首針及時接種率，在無冰箱的地區(qū)，遺憾疫苗在無VVM情況下，可存放在避光陰涼處，存放＜1個月（南方）或＜2個月（北京）、2002年12月，WHO下發(fā)了《開始使用疫苗溫度指標(biāo)標(biāo)簽》。在這個文件中規(guī)定，疫苗（包括乙肝疫苗）在有VVM的情況下可以在常規(guī)免疫中德冷鏈外使用。為了評價提高乙肝疫苗首針及時接種率策略的可行性，目前北京生物制品研究所牽頭在湖南省桑植、龍山、鳳凰縣開展提高乙肝疫苗首針技術(shù)接種率的研究項(xiàng)目。項(xiàng)目比較3種策略對提高乙肝疫苗首針及時接種率的影響。第1種策略師標(biāo)準(zhǔn)乙肝疫苗接種策略；在冷鏈的條件下，使用瓶裝乙肝疫苗，在冷鏈運(yùn)轉(zhuǎn)周期中，各接種點(diǎn)用裝有冰排的冷藏包存放疫苗。冷鏈運(yùn)轉(zhuǎn)周期（每月運(yùn)轉(zhuǎn)）中未使用完的疫苗不再使用。第2種策略：將瓶裝疫苗在冷鏈條件下運(yùn)送到村衛(wèi)生室，村醫(yī)根據(jù)預(yù)產(chǎn)期，將在村衛(wèi)生室存放≥1個月用量的乙肝疫苗，及時為新生兒接種。第3種策略：疫苗下發(fā)形式與第2種策略相同，村醫(yī)將存放和使用HB-Uniject疫苗，及時為新生兒接種。為保證存放在室溫條件下的疫苗質(zhì)量，在疫苗包裝上都貼上VVM。以檢測疫苗暴露于熱源的程度和時間，防止疫苗暴露于過熱環(huán)境中。為評價不同策略的效果，項(xiàng)目開展接種率調(diào)查和血清學(xué)調(diào)查，了解項(xiàng)目實(shí)施前后乙肝疫苗接種率和首針及時接種率，以及實(shí)施干預(yù)后人群接種疫苗的免疫效果。與此同時，北京生物制品研究所還在海南省開展乙肝疫苗冷鏈外使用安全性和有效性的研究。此研究將比較兒童接種在常溫下存放1個月的乙肝疫苗與接種在冷鏈條件下存放的乙肝疫苗的免疫效果。同時評價在冷鏈外存放使用乙肝疫苗對提高乙肝疫苗首針急哦手接種率的影響。4結(jié)論對于