第27章抗動(dòng)脈粥樣硬化藥Chapter27Antiatheroscleroticdrugs

大連醫(yī)科大學(xué)李淑媛第27章抗動(dòng)脈粥樣硬化藥目錄概述常用藥物

HMG-CoA還原酶抑制劑

其他調(diào)血脂藥

影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物

復(fù)習(xí)思考題洛伐他汀考來(lái)烯胺吉非貝齊煙酸普羅布考多烯脂肪酸VitaminE目錄概述常HMG-CoA還原酶抑制劑其他調(diào)血

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）主要表現(xiàn)為受累動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及血管平滑肌細(xì)胞增生等，形成泡沫細(xì)胞、脂紋和纖維斑塊，引起血管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成，從而導(dǎo)致冠心病、腦血管病和周圍血管病。血脂是血漿中所含脂類的總稱，包括：游離膽固醇（freecholesterolFC）膽固醇酯（cholesterolesterCE）甘油三酯（triglyceride,TG）磷酯（phospholipid,PL）等它們?cè)谘獫{中分別與載脂蛋白結(jié)合形成血漿脂蛋白，易于轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosi

主要是指血漿中CM、VLDL和LDL高于正常值，1970年世界衛(wèi)生組織將其分為六型。

Ⅰ型：原發(fā)性高乳糜微粒血癥；

Ⅱa型：家族性高脂蛋白血癥，包括雜合子家族性高脂蛋白血癥和純合子家族性高脂蛋白血癥；

Ⅱb型：家族性復(fù)合型高脂蛋白血癥；

Ⅲ型：家族性異常β-脂蛋白血癥；

Ⅳ型：家族性高三酰甘油血癥；

Ⅴ型：混合性高三酰甘油血癥。通常Ⅱ~Ⅳ型均能引起動(dòng)脈粥樣硬化。

高脂血癥（hyperlipemia）或

高脂蛋白血癥（hyperlipoproteinemia）主要是指血漿中CM、VLDL和LDL高于正常值，AS的治療早期或輕癥患者多采用飲食療法，低膽固醇和低動(dòng)物脂肪食物，限制熱量的攝入，并輔以適當(dāng)?shù)捏w力勞動(dòng)和體育鍛煉；上述療法無(wú)效或較重患者可應(yīng)用藥物、介入療法、外科手術(shù)或基因治療等手段。具有抗AS作用的藥物統(tǒng)稱為抗動(dòng)脈粥樣硬化藥（antiatheroscleroticdrugs）。目前常用的主要是調(diào)血脂藥（lipidregulators）。

Lipidregulators，通過(guò)調(diào)整血漿脂質(zhì)或脂蛋白的紊亂治療高脂血癥及產(chǎn)生抗AS作用。調(diào)血脂藥按作用機(jī)制不同可分為：①HMG-CoA還原酶抑制劑；②影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物；③影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物。AS的治療早期或輕癥患者多采用飲食療法，·Lovastatin,pravastatinandsimvastatin,fluvastatin,atorvastatinareinhibitorsof3-hydroxy-3-methylglutaryco-enzymeA(HMGCoA)reductase.ThesedrugsreversiblyinhibittheenzymeHMGCoAreductase,whichcatalysestherate-limitingstepinthesynthesisofcholesterol.ThedecreaseincholesterolsynthesisincreasesthenumberofLDLreceptors,thusdecreasingLDLlevels.ThesedrugshavebeenshowntoreducebloodcholesterolinpatientwithtypeIIhyperlipidaemia.HMGCoAreductaseinhibitorsreducetheriskofcoronaryarterydisease.SideeffectofLovastatinandsimvastatininclude:nausea;headache;constipationordiarrhea;rashorreversiblemyositis.Lovastatinandsimvastatinshouldnotbegiventopeoplewhoarepregnantorbreast-feeding,orwhohaveliverdiseaseorporphyria.HMG-CoAreductaseinhibitors·Lovastatin,pravastatina

3-羥-3-甲戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑亦稱他汀類（statins）藥物，1976年被Endo等從霉菌的培養(yǎng)液中獲得，是目前治療高膽固醇血癥的新型藥物。其中美伐他?。╩evastatin）和洛伐他?。╨ovastatin）是從真菌培養(yǎng)物中分離而來(lái)的。普伐他?。╬ravastatin）和辛伐他汀（simvastatin）為人工半合成品。氟伐他汀（fluvastatin）和阿伐他汀（atorvastatin）是新近人工合成品。除美伐他汀外此類藥物均廣泛應(yīng)用于臨床。

HMG-CoA還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶抑制劑1．調(diào)血脂作用本藥對(duì)肝臟有高度的選擇性?？诜竽軇┝恳蕾囆缘亟档脱獫{TC和LDL-C水平。大劑量時(shí)可降低血漿TG水平和略升高HDL-C水平,但作用不如苯氧酸類。久用可促使動(dòng)AS斑塊消退，減輕冠狀動(dòng)脈狹窄的程度。作用機(jī)制是化學(xué)結(jié)構(gòu)中開(kāi)環(huán)羥基酸部分與HMG-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)十分類似，因此，可于膽固醇合成的早期階段，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HMG-CoA還原酶。HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶，抑制其活性可阻抑肝細(xì)胞合成膽固醇，使膽固醇含量減少。

2．對(duì)血管平滑肌的作用Lovastatin能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和減少膠原纖維的合成，為該類常用藥物中作用較強(qiáng)者。機(jī)制可能與其增強(qiáng)某些抑制性蛋白的表達(dá)、調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量等有關(guān)。

【藥理作用及機(jī)制】1．調(diào)血脂作用本藥對(duì)肝臟有高度的選擇性

口服后，30%被吸收并代謝為有活性的開(kāi)環(huán)羥基酸，2~4h作用達(dá)高峰。血漿蛋白結(jié)合率為95%，主要分布于肝臟，其次為腎、脾、睪丸、腎上腺等。83%經(jīng)膽汁排泄。t

1/2約3h?！倔w內(nèi)過(guò)程】【體內(nèi)過(guò)程】

本類藥主要用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥和以膽固醇增高為主的混合型高脂血癥。也可用于治療Ⅱb型、Ⅲ型、混合型和繼發(fā)性高脂蛋白血癥。必要時(shí)可與膽汁酸螯合劑合用以增強(qiáng)其降低膽固醇的效應(yīng)。對(duì)較嚴(yán)重的高三酰甘油血癥和乳糜微粒癥療效差。對(duì)純合子家族性高脂血癥無(wú)效?！九R床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】

一般劑量無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。少數(shù)患者有胃腸道反應(yīng)、頭痛或皮疹。約2%的患者有血清轉(zhuǎn)氨酶升高，在治療后3~12個(gè)月增高顯著，停藥后可恢復(fù)正常，故應(yīng)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)肝功能，如轉(zhuǎn)氨酶值高于正常3倍應(yīng)停藥。極少數(shù)患者可發(fā)生肌痛并伴有肌酸磷酸激酶暫時(shí)升高，多見(jiàn)于合用免疫抑制劑環(huán)孢素或降脂藥煙酸、吉非貝齊的患者，其中有些人可發(fā)生橫紋肌溶解并有腎衰竭，出現(xiàn)這種情況應(yīng)立即停藥?；顒?dòng)性肝炎，肝功能不全者禁用。因使動(dòng)物致畸，孕婦和育齡婦女禁用?！静涣挤磻?yīng)】【不良反應(yīng)】

普伐他?。╬ravastatin）本身具有開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)，因此，起效快，長(zhǎng)期治療藥效穩(wěn)定。樹(shù)脂類藥物的吸附反應(yīng)可降低本藥的生物利用度，故聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)間隔一定時(shí)間。辛伐他汀（simvastatin）為lovastatin的衍生物，本身無(wú)活性，口服吸收后轉(zhuǎn)化為β-羥基酸才具活性。其降低TC和LDL-C的作用比lovastatin強(qiáng)。

其他同類藥普伐他?。╬ravastatin）本身具有開(kāi)

氟伐他汀（fluvastatin）其吲哚環(huán)模擬HMG-CoA還原酶的底物，競(jìng)爭(zhēng)性抑制該酶的活性，使膽固醇的前體甲羥戊酸生成減少；而其甲羥戊酸內(nèi)酯鏈則模擬酶促反應(yīng)產(chǎn)物甲羥戊酸，干擾后者合成膽固醇。不良反應(yīng)與pravastatin類似。但與環(huán)孢素、地高辛、華法林、抗高血壓藥、H2受體阻斷藥及非甾體類抗炎藥合用比其他他汀類藥安全。阿伐他?。╝torvastatin）為新合成的最有效的他汀類藥。與大多數(shù)statins藥不同，該藥對(duì)純合子家族性高脂蛋白血癥仍然有效。不良反應(yīng)輕，最常見(jiàn)的是胃腸道反應(yīng)，與劑量無(wú)關(guān)。氟伐他?。╢luvastatin）其吲哚環(huán)模Cholestyramineandcolestipolhavebeenshowntodecreasetherateofmortalityfromcoronaryarterydisease.Basicanionexchangeresinsactbybindingbileacidsintheintestine,thuspreventingtheirreabsorptionandpromotinghepaticconversionofcholesterolintobile

acids.It

increaseshepaticLDLreceptoractivity,thusincreasingthebreakdownofLDL-cholesterol.PlasmaLDL-cholesterolisthereforelowered.Bile-acid-bindingresinsareespeciallyusefulwhenelevatedcholesterolisduetohighLDLconcentration.TheyarealsousedinpatientsinwhomtypeIIaandIIbhyperlipidaemiaisnotrespondingtodietorothercontrolmeasures,anddiarrhea.Bile-acid-bindingresinsCholestyramineandcolestiCholestyramineisusedintheprimarypreventionofcoronaryheartdiseaseinmenaged35-59yearswithprimaryhypercholesterolaemia.Italsorelievespruritusassociatedwithpartialbiliaryobstructionandprimarybiliarycirrhosis.Bile-acid-bindingresinsarenotabsorbed,andthereforehaveveryfewsystemicsideeffects.Sideeffectinclude:nauseaandvomiting,constipation,heartburn,abdominalpainandflatulence,andaggravationofhypertriglyceridaemia.Theymayinterferewiththeabsorptionoffat-solublevitaminsandcertaindrugs.Bile-acid-bindingresinsshouldnotbegiventopatientswithbiliaryobstruction.Cholestyramineisusedin

膽固醇在體內(nèi)代謝的主要去路是在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽汁酸，其中約95%可被重吸收形成肝腸循環(huán)。膽固醇生成膽汁酸的過(guò)程需α-羥化酶催化，膽汁酸能反饋性抑制此酶活性從而減少膽汁酸的合成。本類藥物作為陰離子交換樹(shù)脂，口服后不被消化道吸收，在腸道內(nèi)與氯離子和膽汁酸進(jìn)行離子交換，形成膽汁酸螯合物，從而阻斷膽汁酸的重吸收，間接降低血漿和肝臟中膽固醇的含量，常用藥物有考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊。

影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物Colestyramine（消膽胺、降脂樹(shù)脂1號(hào)）為堿性陰離子交換樹(shù)脂，不溶于水，1960年被發(fā)現(xiàn)并成功地用于高脂蛋白血癥的治療。

Colestyramine口服后，在腸道內(nèi)不被吸收，以三甲苯甲銨基發(fā)揮離子交換作用。與膽汁酸結(jié)合后，阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán)，并增加其在腸道的排泄。因此，可解除膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞微粒體α-羥化酶的抑制，加速膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸。同時(shí)，因腸道吸收外源性膽固醇必須要有膽汁酸，故其與膽汁酸絡(luò)合后，也影響了外源性膽固醇的吸收。以上作用均可使血漿和肝臟中膽固醇水平降低。與普羅布考合用，具有降脂協(xié)同作用，且不良反應(yīng)減少。

考來(lái)烯胺（colestyramine）考來(lái)烯胺（colestyramine）Colestyramine是目前最安全的降膽固醇藥物。本藥主要治療Ⅱa型高脂蛋白血癥，選擇用于家族性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死的危險(xiǎn)性?？膳c煙酸或HMG-CoA還原酶抑制劑合用，本藥對(duì)純合子家族性高脂血癥無(wú)效。同類藥物考來(lái)替泊（colesipol），又稱降膽寧、降脂樹(shù)脂Ⅱ號(hào)。作用、臨床應(yīng)用同colestyramine。

【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】

不良反應(yīng)較多。常見(jiàn)：惡心、腹部不適、便秘及堿性磷酸酶和氨基轉(zhuǎn)移酶活性暫時(shí)增高。干擾脂溶性維生素（如維生素A、D、K）、葉酸及鐵、鎂、鋅的吸收。大劑量可產(chǎn)生脂肪痢、骨質(zhì)疏松和增加出血的傾向。久用可引起高氯性酸血癥。【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】

樹(shù)脂可影響多種藥物的吸收包括：葉酸、青霉素G、氫化可的松、鐵劑、對(duì)乙酰氨基酚、噻嗪類等、普萘洛爾，保泰松，萬(wàn)古霉素、苯巴比妥、雙香豆素類及各種洋地黃制劑等。如需合用，應(yīng)在服用樹(shù)脂前1h或后4h服用上述藥物?！舅幬锵嗷プ饔谩俊舅幬锵嗷プ饔谩縁ibratesincludeclofibrate,bezafibrate,and

gemfibrozil.Thesearebroad-spectrumlipid-modulatingagentsthatareineffectiveinpatientswithelevatedcholesterolbutnormaltriglycerideconcentrations.Fibratesworkinseveralways,asfollows:stimulationoflipoproteinlipase,thus

reducingthetriglyceridecontentofVLDLsandchylomicrons;stimulationofhepaticLDLclearance,byincreasinghepaticLDLuptake;reductionofplasmatriglyceride,LDL,

andVLDLconcentration;andincreaseofHDL-cholesterolconcentration.GemfibrozildecreaseslipolysisandmaydecreaseVLDLsecretion.

FibratesFibratesincludeclofibratFibratesareusedintype

IIa,IIb,III,IV,andVhyperlipidaemia,ifpatientsdonotrespondtodietaryprimarypreventionofcoronaryheartdiseaseinmenaged40-55yearswithhyperlipidaemiawhohavenotrespondedtodietandothermeasures.Sideeffectsoffibratesinclude:Myositis-likesyndrome(especiallyifrenalfunctionisimpaired).Gldisturbances.Dermatitis,pruritus,rashandurticaria.Headache,dizziness,blurredvision.:Fibratesshouldbetakenwithorafterincidenceofcoronaryheartdiseaseinmenwithhyperlipidaemia.FibratesareusedintypeIIa

Gemfibrozil口服后能明顯降低血漿VLDL和TG濃度；中等強(qiáng)度降低血漿TC和LDL-膽固醇濃度；升高HDL水平。作用機(jī)制尚未完全闡明。目前認(rèn)為：①抑制脂肪酸合成的限速酶，即乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪組織釋放脂肪酸，使肝臟合成三酰甘油的原料缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟合成VLDL減少；②增加脂蛋白脂肪酶（lipoproteinlipase,LPL）活性，加速CM粒和VLDL的分解代謝，使TG水平降低；③減弱由膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白介導(dǎo)的脂質(zhì)交換，產(chǎn)生顆粒大小正常的VLDL和LDL，并使HDL增高；④促進(jìn)腸道膽固醇的排泄。吉非貝齊（gemfibrozil）【藥理作用與機(jī)制】

吉非貝齊（gemfibrozil）【藥理作用與機(jī)制】

口服gemfibrozil吸收迅速而完全，1~2h達(dá)血藥濃度高峰，血漿蛋白結(jié)合率為92%~96%，70%以原形經(jīng)腎排泄，t1/2為1.5~2h，腎功能減退者t1/2延長(zhǎng)?！倔w內(nèi)過(guò)程】【體內(nèi)過(guò)程】Gemfibrozil對(duì)VLDL和血漿TG濃度增高的患者特別有效，如Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高脂血癥。

Gemfibrozil也可作為煙酸代用品用于家族性復(fù)合型高脂血癥、家族性或繼發(fā)性高三酰甘油血癥，尤適用于經(jīng)6個(gè)月飲食治療療效不佳者。對(duì)家族性高乳糜微粒癥、LDL升高的患者無(wú)效?！九R床應(yīng)用】Gemfibrozil對(duì)VLDL和血漿TG

最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，如惡心、腹痛、腹瀉。少數(shù)患者可出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。偶見(jiàn)肝功能異常及尿素氮增高，用藥早期應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能。嚴(yán)重肝、腎功能不良者，孕婦，哺乳期婦女及膽石癥患者禁用，小兒慎用?！静涣挤磻?yīng)】【不良反應(yīng)】

與口服抗凝血藥合用，應(yīng)適當(dāng)減少抗凝血藥的劑量。有輕度升高血糖的作用，故對(duì)糖尿病患者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整胰島素或口服降糖藥的劑量。與lovastatin合用時(shí)約5%的患者可發(fā)生肌痛并伴有血漿肌酸磷酸激酶濃度的暫時(shí)升高?！舅幬锵嗷プ饔谩颗c口服抗凝血藥合用，應(yīng)適當(dāng)減少抗凝血藥的劑量。Benzafibrate是治療Ⅳ型和以TG升高為主的高脂血癥的首選藥，也可用于糖尿病伴有血脂增高者。

Ciprofibrate特別適應(yīng)于有三酰甘油升高和HDL-膽固醇低下的患者。

Clofibrate用于Ⅲ型高脂血癥有特效。

Fenofibrate治療Ⅳ型的效果比Ⅱ型好。新一代的貝特類不良反應(yīng)輕微。最常見(jiàn)的為短暫的胃腸道反應(yīng)，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。Fenofibrate和benzafibrate還可使少數(shù)病人尿素氮略有增高，因此長(zhǎng)期用藥應(yīng)定期檢查肝、腎功能。本類藥物可使部分患者出現(xiàn)肌肉型肌酸激酶升高，多不伴有肌痛、肌無(wú)力的癥狀。而clofibrate還可致皮疹、脫發(fā)、無(wú)力、乳房觸痛、陽(yáng)萎和性欲降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大劑量時(shí)可引起良性和惡性肝臟腫瘤。其他同類藥Benzafibrate是治療Ⅳ型和以TG升·Thesideeffectsofnicotinicacidlimititsuseinthetreatmentofhyperlipidaemias.Nicotinicacidhasbeenshowntoreducetheincidenceofcoronaryarterydisease.Nicotinicacidhasthefollowingeffects:itinhibitscholesterolsynthesis,

stimulateslipoproteinlipase,thusreducingthetriglyceridecontentofVLDLsandchylomicrons;itincreasesHDL-cholesterol;itincreasesthelevelsoftissueplasminogenactivator;anditdecreasesthelevelsofplasmafibrinogen.NicontinicacidisgivenfortypeIIa,IIb,III,IVandVhyperlipidaemiainpatientsnotrespondingtodietandothercontrolmeasures.Sideeffectsofnicotinicacidincludeflushing,disease,headache,palpitations,nauseaandvomiting,andpruritus.Nicotinicacidshouldnotbegiventowomenwhoarepregnantorbreast-feeding.Nicotinicacid·ThesideeffectsofnicotNicotinicacid是水溶性維生素，是1955年第一個(gè)廣泛用于降低膽固醇水平的藥物。大劑量的nicotinicacid對(duì)多種類型高脂蛋白血癥均有效。現(xiàn)多應(yīng)用nicotinicacid的衍生物，如阿昔莫司、煙酸肌醇酯等。

大劑量nicotinicacid通過(guò)減少VLDL的產(chǎn)生而降低LDL、TG水平，作用強(qiáng)度與VLDL的原水平有關(guān)。作用機(jī)制尚未完全闡明，可能是多途徑共同作用的結(jié)果。本藥通過(guò)降低脂肪組織內(nèi)cAMP水平，使TG脂肪酶活性降低，減少脂肪的動(dòng)員，致使血漿游離脂肪酸（FFA）減少，從而影響TG和VLDL的合成，血漿TG和VLDL明顯降低，LDL也隨之下降。

煙酸（nicotinicacid）煙酸（nicotinicacid）Nicotinicacid為水溶性維生素，口服吸收迅速而完全（幾乎100%）。約1h達(dá)血藥峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率小于20%，迅速分布于肝、腎及脂肪組織，大部分以原形從腎臟排泄，t1/2為45min。【體內(nèi)過(guò)程】Nicotinicacid為水溶性維生素，Nicotinicacid為廣譜調(diào)血脂藥，可用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂蛋白血癥，為Ⅴ型高脂蛋白血癥的首選藥。

3g/d能預(yù)防胰腺炎和黃瘤。與膽汁酸螯合劑或苯氧酸類合用可提高療效。因其副作用較多，故主要適用于飲食控制無(wú)效又有危險(xiǎn)的高脂蛋白血癥患者?！九R床應(yīng)用】

Nicotinicacid為廣譜調(diào)血脂藥

始用nicotinicacid常有面紅和皮膚瘙癢，幾周后反應(yīng)減輕。胃腸道刺激癥狀也常見(jiàn)，出現(xiàn)惡心、嘔吐，甚至潰瘍。大劑量nicotinicacid有肝毒性，表現(xiàn)為黃疸和轉(zhuǎn)氨酶升高等。血清轉(zhuǎn)氨酶高于正常值3倍時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量或停藥。Nicotinicacid也可引起高血糖，降低糖耐量。尚可增加血尿酸，誘發(fā)痛風(fēng)等。本藥禁用于有痛風(fēng)、潰瘍病、活動(dòng)性肝病、Ⅱ型糖尿病的患者和孕婦?！静涣挤磻?yīng)】始用nicotinicacid常有面紅和皮

本藥與HMGCoA還原酶制劑合用具有潛在的橫紋肌溶解的危險(xiǎn)，應(yīng)慎用。【藥物相互作用】【藥物相互作用】ProbucoldecreaseslevelsofplasmaLDLandHDL,andmaydecreaseVLDLsecretion.Ithasantioxidantproperties,whichmaydecreasetheatherogenicityofLDLs.Itmayalsoinhibittheuptakeoflipoproteinsbymacrophages.Probucolisusedforxanthomata.Thesideeffectsofprobucolincludenauseaandvomiting,abdominalpainandflatulence,diarrhea,and,rarely,ventriculararrhythmias.Probucolshouldnotbegiventowomenwhoarepregnantorbreast-feeding.ProbucolProbucoldecreaseslevels普羅布考（probucol）Probucol為合成的親脂性抗氧化劑。能降低血漿TC水平但對(duì)TG無(wú)影響。單用可降低LDL-C和HDL-C，連用2~3月可達(dá)最大效應(yīng)。此藥還能阻止AS病變的發(fā)展。

Probucol調(diào)血脂和抗AS的機(jī)制尚未完全闡明，但已證明LDL水平的下降與LDL自血漿的清除有關(guān)。

Probucol口服吸收不完全（小于10%），餐后服用吸收增加。

Probucol主要用于治療高膽固醇血癥?？捎糜陔s合子、純合子家族性高膽固醇血癥和其他嚴(yán)重進(jìn)行性動(dòng)脈粥樣硬化的高膽固醇血癥病人患者。不良反應(yīng)較少，胃腸道癥狀發(fā)生率約1%~10%。還可有肝功能異常、高血糖、高尿酸、血小板減少等改變。可發(fā)生心電圖異常，故心律失?；颊呓?。普羅布考（probucol）Probu

VitamineE具有多方面的生理和藥理作用，是典型的生物抗氧化劑。

VitamineE能抑制磷酯酶A2和脂氧酶的活性，減少氧自由基的生成，進(jìn)而清除自由基；還能防止脂質(zhì)過(guò)氧化，減少其產(chǎn)物丙二醛（MDA）及MDA-LDL的生成。通過(guò)其抗氧化作用，阻止Ox-LDL的形成，減少由Ox-LDL引起的AS的發(fā)生，保護(hù)了膜結(jié)構(gòu)，從而減輕了對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮的損傷。

VitamineE還有抗血小板聚集的作用。大劑量能促進(jìn)毛細(xì)血管和小血管再生。

VitamineE可做為AS的輔助治療用藥，一般無(wú)不良反應(yīng)。大劑量應(yīng)用時(shí)可有胃腸功能的紊亂，皮膚皸裂和肌無(wú)力等。劑量過(guò)大可能影響生殖功能、導(dǎo)致出血傾向和改變內(nèi)分泌及代謝等，應(yīng)予注意。維生素E（vitamineE）維生素E（vitamineE）PUFA又稱多不飽和脂肪酸。根據(jù)不飽和雙鍵開(kāi)始出現(xiàn)的位置，可將其分為N-6和N-3兩大類。前者包括亞油酸和γ-亞麻酸，主要存在于玉米油、葵花子油和亞麻油等植物油中，降血脂作用弱；后者除α-亞麻油酸外，還有長(zhǎng)鏈PUFA，二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等，在海洋藻類及海魚(yú)、貝類脂肪中含量豐富，多烯康膠丸等魚(yú)油制劑屬于此類藥。

N-3類PUFAs調(diào)血脂作用比N-6類顯著，可使VLDL、TG明顯降低，總TC和LDL也降低，HDL增高。降低總TC的作用與其和膽固醇結(jié)合成酯使膽固醇易于轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄有關(guān)。N-3類還可使膽固醇重新分配。此外，N-3類尤其是二十五碳五烯酸（eicosapentaenoicacid,）EPA和二十六碳六烯酸(docosahexaenoicacid,)DHA還有抑制血小板聚集、降低全血黏度、抑制內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，增強(qiáng)內(nèi)皮舒張因子（EDRF）的功能等作用。長(zhǎng)期應(yīng)用能預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成，并使斑塊消退。多烯脂肪酸（polyunsaturatedfattyacid,PUFA）多烯脂肪酸（polyunsaturatedfattyac1.試述洛伐他汀、考來(lái)烯胺、吉非貝齊調(diào)血脂作用的特點(diǎn)、機(jī)制及臨床應(yīng)用。2.調(diào)血脂藥有哪些研究方面的進(jìn)展。復(fù)習(xí)思考題復(fù)習(xí)思考題harmacology27顏光美藥理學(xué)抗動(dòng)脈粥樣硬化藥課件Fig.29-1ThecascademechanismofbloodcoagulationandthemoleculartargetsaffectedbyheparinandvitaminK-dependentfactorsaffectedbyoralanticoagulants.bloodvesselinjuryXXIXIaXaXIIXIIafibrinogenfibrin(soluble)Fibrin(insoluble)fibrin(insoluble)XIIItissueinjurytissuefactor(Ⅲ)intrinsicpathwayextrinsicpathwayfactorsaffectedbyheparinVitKdependentfactorsaffectedbyoralanticoagulantsIXIXaVIIaVIIVIIIVIIIaIIaIIV,Ca2+,PLXIIIaCa2+Ca2+,PLHMWKHMWKPre–KaKaCa2+Inthefigure:bloodvesselinjuryXXIXIaXaXIIXIIafibrinogenfibrin(soluble)Fibrin(insoluble)fibrin(insoluble)XIIItissueinjurytissuefactor(Ⅲ)intrinsicpathwayextrinsicpathwayfactorsaffectedbyheparinVitKdependentfactorsaffectedbyoralanticoagulantsIXIXaVIIaVIIVIIIVIIIaIIaIIV,Ca2+,PLXIIIaCa2+Ca2+,PLHMWKHMWKPre–KaKaCa2+Inthefigure:Fig.29-1ThecascademechanisFig.29-2Thesystemoffibrinlysisandsitesofdrugaction.Inthefigure:(+)activating(-)inhibiting.t-PA:tissueplasminogenactivator,PBF:PlasminogenBidingwithfibrin.CSP:ComplexofstreptokinaseandplasminogenplasminogenplasminlysingproductfibrinfibrinogenThrombinPBFCSPurokinasePAMBAAMCHAXIIaKa(+)t-PA(-)(+)(+)(+)plasminogenplasminlysingproductfibrinfibrinogenThrombinPBFCSPurokinasePAMBAAMCHAXIIaKa(+)t-PA(-)(+)(+)(+)Fig.29-2Thesystemoffibrin

Table27-1TypesofHyperlipoproteinemia.

typevariationoflipoproteinVariationoflipideⅠⅡⅡbⅢⅣⅤCM↑LDL↑VLDL、LDL↑IDL↑VLDL↑CM、VLDL↑

TC↑TG↑↑↑TC↑↑TC↑↑TG↑↑TC↑↑TG↑↑TG↑↑TC↑TG↑↑↑Table27-1ⅠCM↑TC↑TG↑↑第27章學(xué)習(xí)結(jié)束END！下一章主菜單前一章第27章學(xué)習(xí)結(jié)束END！下一章主菜單前一章后面內(nèi)容直接刪除就行資料可以編輯修改使用資料可以編輯修改使用資料僅供參考，實(shí)際情況實(shí)際分析后面內(nèi)容直接刪除就行主要經(jīng)營(yíng)：課件設(shè)計(jì)，文檔制作，網(wǎng)絡(luò)軟件設(shè)計(jì)、圖文設(shè)計(jì)制作、發(fā)布廣告等秉著以優(yōu)質(zhì)的服務(wù)對(duì)待每一位客戶，做到讓客戶滿意！致力于數(shù)據(jù)挖掘，合同簡(jiǎn)歷、論文寫(xiě)作、PPT設(shè)計(jì)、計(jì)劃書(shū)、策劃案、學(xué)習(xí)課件、各類模板等方方面面，打造全網(wǎng)一站式需求主要經(jīng)營(yíng)：課件設(shè)計(jì)，文檔制作，網(wǎng)絡(luò)軟件設(shè)計(jì)、圖文設(shè)計(jì)制作、發(fā)感謝您的觀看和下載Theusercandemonstrateonaprojectororcomputer,orprintthepresentationandmakeitintoafilmtobeusedinawiderfield感謝您的觀看和下載Theusercandemonstr第27章抗動(dòng)脈粥樣硬化藥Chapter27Antiatheroscleroticdrugs

大連醫(yī)科大學(xué)李淑媛第27章抗動(dòng)脈粥樣硬化藥目錄概述常用藥物

HMG-CoA還原酶抑制劑

其他調(diào)血脂藥

影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物

復(fù)習(xí)思考題洛伐他汀考來(lái)烯胺吉非貝齊煙酸普羅布考多烯脂肪酸VitaminE目錄概述常HMG-CoA還原酶抑制劑其他調(diào)血

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）主要表現(xiàn)為受累動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及血管平滑肌細(xì)胞增生等，形成泡沫細(xì)胞、脂紋和纖維斑塊，引起血管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成，從而導(dǎo)致冠心病、腦血管病和周圍血管病。血脂是血漿中所含脂類的總稱，包括：游離膽固醇（freecholesterolFC）膽固醇酯（cholesterolesterCE）甘油三酯（triglyceride,TG）磷酯（phospholipid,PL）等它們?cè)谘獫{中分別與載脂蛋白結(jié)合形成血漿脂蛋白，易于轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosi

主要是指血漿中CM、VLDL和LDL高于正常值，1970年世界衛(wèi)生組織將其分為六型。

Ⅰ型：原發(fā)性高乳糜微粒血癥；

Ⅱa型：家族性高脂蛋白血癥，包括雜合子家族性高脂蛋白血癥和純合子家族性高脂蛋白血癥；

Ⅱb型：家族性復(fù)合型高脂蛋白血癥；

Ⅲ型：家族性異常β-脂蛋白血癥；

Ⅳ型：家族性高三酰甘油血癥；

Ⅴ型：混合性高三酰甘油血癥。通常Ⅱ~Ⅳ型均能引起動(dòng)脈粥樣硬化。

高脂血癥（hyperlipemia）或

高脂蛋白血癥（hyperlipoproteinemia）主要是指血漿中CM、VLDL和LDL高于正常值，AS的治療早期或輕癥患者多采用飲食療法，低膽固醇和低動(dòng)物脂肪食物，限制熱量的攝入，并輔以適當(dāng)?shù)捏w力勞動(dòng)和體育鍛煉；上述療法無(wú)效或較重患者可應(yīng)用藥物、介入療法、外科手術(shù)或基因治療等手段。具有抗AS作用的藥物統(tǒng)稱為抗動(dòng)脈粥樣硬化藥（antiatheroscleroticdrugs）。目前常用的主要是調(diào)血脂藥（lipidregulators）。

Lipidregulators，通過(guò)調(diào)整血漿脂質(zhì)或脂蛋白的紊亂治療高脂血癥及產(chǎn)生抗AS作用。調(diào)血脂藥按作用機(jī)制不同可分為：①HMG-CoA還原酶抑制劑；②影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物；③影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物。AS的治療早期或輕癥患者多采用飲食療法，·Lovastatin,pravastatinandsimvastatin,fluvastatin,atorvastatinareinhibitorsof3-hydroxy-3-methylglutaryco-enzymeA(HMGCoA)reductase.ThesedrugsreversiblyinhibittheenzymeHMGCoAreductase,whichcatalysestherate-limitingstepinthesynthesisofcholesterol.ThedecreaseincholesterolsynthesisincreasesthenumberofLDLreceptors,thusdecreasingLDLlevels.ThesedrugshavebeenshowntoreducebloodcholesterolinpatientwithtypeIIhyperlipidaemia.HMGCoAreductaseinhibitorsreducetheriskofcoronaryarterydisease.SideeffectofLovastatinandsimvastatininclude:nausea;headache;constipationordiarrhea;rashorreversiblemyositis.Lovastatinandsimvastatinshouldnotbegiventopeoplewhoarepregnantorbreast-feeding,orwhohaveliverdiseaseorporphyria.HMG-CoAreductaseinhibitors·Lovastatin,pravastatina

3-羥-3-甲戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑亦稱他汀類（statins）藥物，1976年被Endo等從霉菌的培養(yǎng)液中獲得，是目前治療高膽固醇血癥的新型藥物。其中美伐他汀（mevastatin）和洛伐他?。╨ovastatin）是從真菌培養(yǎng)物中分離而來(lái)的。普伐他汀（pravastatin）和辛伐他?。╯imvastatin）為人工半合成品。氟伐他汀（fluvastatin）和阿伐他?。╝torvastatin）是新近人工合成品。除美伐他汀外此類藥物均廣泛應(yīng)用于臨床。

HMG-CoA還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶抑制劑1．調(diào)血脂作用本藥對(duì)肝臟有高度的選擇性?？诜竽軇┝恳蕾囆缘亟档脱獫{TC和LDL-C水平。大劑量時(shí)可降低血漿TG水平和略升高HDL-C水平,但作用不如苯氧酸類。久用可促使動(dòng)AS斑塊消退，減輕冠狀動(dòng)脈狹窄的程度。作用機(jī)制是化學(xué)結(jié)構(gòu)中開(kāi)環(huán)羥基酸部分與HMG-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)十分類似，因此，可于膽固醇合成的早期階段，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HMG-CoA還原酶。HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶，抑制其活性可阻抑肝細(xì)胞合成膽固醇，使膽固醇含量減少。

2．對(duì)血管平滑肌的作用Lovastatin能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和減少膠原纖維的合成，為該類常用藥物中作用較強(qiáng)者。機(jī)制可能與其增強(qiáng)某些抑制性蛋白的表達(dá)、調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量等有關(guān)。

【藥理作用及機(jī)制】1．調(diào)血脂作用本藥對(duì)肝臟有高度的選擇性

口服后，30%被吸收并代謝為有活性的開(kāi)環(huán)羥基酸，2~4h作用達(dá)高峰。血漿蛋白結(jié)合率為95%，主要分布于肝臟，其次為腎、脾、睪丸、腎上腺等。83%經(jīng)膽汁排泄。t

1/2約3h?！倔w內(nèi)過(guò)程】【體內(nèi)過(guò)程】

本類藥主要用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥和以膽固醇增高為主的混合型高脂血癥。也可用于治療Ⅱb型、Ⅲ型、混合型和繼發(fā)性高脂蛋白血癥。必要時(shí)可與膽汁酸螯合劑合用以增強(qiáng)其降低膽固醇的效應(yīng)。對(duì)較嚴(yán)重的高三酰甘油血癥和乳糜微粒癥療效差。對(duì)純合子家族性高脂血癥無(wú)效?！九R床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】

一般劑量無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。少數(shù)患者有胃腸道反應(yīng)、頭痛或皮疹。約2%的患者有血清轉(zhuǎn)氨酶升高，在治療后3~12個(gè)月增高顯著，停藥后可恢復(fù)正常，故應(yīng)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)肝功能，如轉(zhuǎn)氨酶值高于正常3倍應(yīng)停藥。極少數(shù)患者可發(fā)生肌痛并伴有肌酸磷酸激酶暫時(shí)升高，多見(jiàn)于合用免疫抑制劑環(huán)孢素或降脂藥煙酸、吉非貝齊的患者，其中有些人可發(fā)生橫紋肌溶解并有腎衰竭，出現(xiàn)這種情況應(yīng)立即停藥?；顒?dòng)性肝炎，肝功能不全者禁用。因使動(dòng)物致畸，孕婦和育齡婦女禁用?！静涣挤磻?yīng)】【不良反應(yīng)】

普伐他汀（pravastatin）本身具有開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)，因此，起效快，長(zhǎng)期治療藥效穩(wěn)定。樹(shù)脂類藥物的吸附反應(yīng)可降低本藥的生物利用度，故聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)間隔一定時(shí)間。辛伐他汀（simvastatin）為lovastatin的衍生物，本身無(wú)活性，口服吸收后轉(zhuǎn)化為β-羥基酸才具活性。其降低TC和LDL-C的作用比lovastatin強(qiáng)。

其他同類藥普伐他?。╬ravastatin）本身具有開(kāi)

氟伐他汀（fluvastatin）其吲哚環(huán)模擬HMG-CoA還原酶的底物，競(jìng)爭(zhēng)性抑制該酶的活性，使膽固醇的前體甲羥戊酸生成減少；而其甲羥戊酸內(nèi)酯鏈則模擬酶促反應(yīng)產(chǎn)物甲羥戊酸，干擾后者合成膽固醇。不良反應(yīng)與pravastatin類似。但與環(huán)孢素、地高辛、華法林、抗高血壓藥、H2受體阻斷藥及非甾體類抗炎藥合用比其他他汀類藥安全。阿伐他汀（atorvastatin）為新合成的最有效的他汀類藥。與大多數(shù)statins藥不同，該藥對(duì)純合子家族性高脂蛋白血癥仍然有效。不良反應(yīng)輕，最常見(jiàn)的是胃腸道反應(yīng)，與劑量無(wú)關(guān)。氟伐他?。╢luvastatin）其吲哚環(huán)模Cholestyramineandcolestipolhavebeenshowntodecreasetherateofmortalityfromcoronaryarterydisease.Basicanionexchangeresinsactbybindingbileacidsintheintestine,thuspreventingtheirreabsorptionandpromotinghepaticconversionofcholesterolintobile

acids.It

increaseshepaticLDLreceptoractivity,thusincreasingthebreakdownofLDL-cholesterol.PlasmaLDL-cholesterolisthereforelowered.Bile-acid-bindingresinsareespeciallyusefulwhenelevatedcholesterolisduetohighLDLconcentration.TheyarealsousedinpatientsinwhomtypeIIaandIIbhyperlipidaemiaisnotrespondingtodietorothercontrolmeasures,anddiarrhea.Bile-acid-bindingresinsCholestyramineandcolestiCholestyramineisusedintheprimarypreventionofcoronaryheartdiseaseinmenaged35-59yearswithprimaryhypercholesterolaemia.Italsorelievespruritusassociatedwithpartialbiliaryobstructionandprimarybiliarycirrhosis.Bile-acid-bindingresinsarenotabsorbed,andthereforehaveveryfewsystemicsideeffects.Sideeffectinclude:nauseaandvomiting,constipation,heartburn,abdominalpainandflatulence,andaggravationofhypertriglyceridaemia.Theymayinterferewiththeabsorptionoffat-solublevitaminsandcertaindrugs.Bile-acid-bindingresinsshouldnotbegiventopatientswithbiliaryobstruction.Cholestyramineisusedin

膽固醇在體內(nèi)代謝的主要去路是在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽汁酸，其中約95%可被重吸收形成肝腸循環(huán)。膽固醇生成膽汁酸的過(guò)程需α-羥化酶催化，膽汁酸能反饋性抑制此酶活性從而減少膽汁酸的合成。本類藥物作為陰離子交換樹(shù)脂，口服后不被消化道吸收，在腸道內(nèi)與氯離子和膽汁酸進(jìn)行離子交換，形成膽汁酸螯合物，從而阻斷膽汁酸的重吸收，間接降低血漿和肝臟中膽固醇的含量，常用藥物有考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊。

影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物Colestyramine（消膽胺、降脂樹(shù)脂1號(hào)）為堿性陰離子交換樹(shù)脂，不溶于水，1960年被發(fā)現(xiàn)并成功地用于高脂蛋白血癥的治療。

Colestyramine口服后，在腸道內(nèi)不被吸收，以三甲苯甲銨基發(fā)揮離子交換作用。與膽汁酸結(jié)合后，阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán)，并增加其在腸道的排泄。因此，可解除膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞微粒體α-羥化酶的抑制，加速膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸。同時(shí)，因腸道吸收外源性膽固醇必須要有膽汁酸，故其與膽汁酸絡(luò)合后，也影響了外源性膽固醇的吸收。以上作用均可使血漿和肝臟中膽固醇水平降低。與普羅布考合用，具有降脂協(xié)同作用，且不良反應(yīng)減少。

考來(lái)烯胺（colestyramine）考來(lái)烯胺（colestyramine）Colestyramine是目前最安全的降膽固醇藥物。本藥主要治療Ⅱa型高脂蛋白血癥，選擇用于家族性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死的危險(xiǎn)性?？膳c煙酸或HMG-CoA還原酶抑制劑合用，本藥對(duì)純合子家族性高脂血癥無(wú)效。同類藥物考來(lái)替泊（colesipol），又稱降膽寧、降脂樹(shù)脂Ⅱ號(hào)。作用、臨床應(yīng)用同colestyramine。

【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】

不良反應(yīng)較多。常見(jiàn)：惡心、腹部不適、便秘及堿性磷酸酶和氨基轉(zhuǎn)移酶活性暫時(shí)增高。干擾脂溶性維生素（如維生素A、D、K）、葉酸及鐵、鎂、鋅的吸收。大劑量可產(chǎn)生脂肪痢、骨質(zhì)疏松和增加出血的傾向。久用可引起高氯性酸血癥。【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】

樹(shù)脂可影響多種藥物的吸收包括：葉酸、青霉素G、氫化可的松、鐵劑、對(duì)乙酰氨基酚、噻嗪類等、普萘洛爾，保泰松，萬(wàn)古霉素、苯巴比妥、雙香豆素類及各種洋地黃制劑等。如需合用，應(yīng)在服用樹(shù)脂前1h或后4h服用上述藥物?！舅幬锵嗷プ饔谩俊舅幬锵嗷プ饔谩縁ibratesincludeclofibrate,bezafibrate,and

gemfibrozil.Thesearebroad-spectrumlipid-modulatingagentsthatareineffectiveinpatientswithelevatedcholesterolbutnormaltriglycerideconcentrations.Fibratesworkinseveralways,asfollows:stimulationoflipoproteinlipase,thus

reducingthetriglyceridecontentofVLDLsandchylomicrons;stimulationofhepaticLDLclearance,byincreasinghepaticLDLuptake;reductionofplasmatriglyceride,LDL,

andVLDLconcentration;andincreaseofHDL-cholesterolconcentration.GemfibrozildecreaseslipolysisandmaydecreaseVLDLsecretion.

FibratesFibratesincludeclofibratFibratesareusedintype

IIa,IIb,III,IV,andVhyperlipidaemia,ifpatientsdonotrespondtodietaryprimarypreventionofcoronaryheartdiseaseinmenaged40-55yearswithhyperlipidaemiawhohavenotrespondedtodietandothermeasures.Sideeffectsoffibratesinclude:Myositis-likesyndrome(especiallyifrenalfunctionisimpaired).Gldisturbances.Dermatitis,pruritus,rashandurticaria.Headache,dizziness,blurredvision.:Fibratesshouldbetakenwithorafterincidenceofcoronaryheartdiseaseinmenwithhyperlipidaemia.FibratesareusedintypeIIa

Gemfibrozil口服后能明顯降低血漿VLDL和TG濃度；中等強(qiáng)度降低血漿TC和LDL-膽固醇濃度；升高HDL水平。作用機(jī)制尚未完全闡明。目前認(rèn)為：①抑制脂肪酸合成的限速酶，即乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪組織釋放脂肪酸，使肝臟合成三酰甘油的原料缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟合成VLDL減少；②增加脂蛋白脂肪酶（lipoproteinlipase,LPL）活性，加速CM粒和VLDL的分解代謝，使TG水平降低；③減弱由膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白介導(dǎo)的脂質(zhì)交換，產(chǎn)生顆粒大小正常的VLDL和LDL，并使HDL增高；④促進(jìn)腸道膽固醇的排泄。吉非貝齊（gemfibrozil）【藥理作用與機(jī)制】

吉非貝齊（gemfibrozil）【藥理作用與機(jī)制】

口服gemfibrozil吸收迅速而完全，1~2h達(dá)血藥濃度高峰，血漿蛋白結(jié)合率為92%~96%，70%以原形經(jīng)腎排泄，t1/2為1.5~2h，腎功能減退者t1/2延長(zhǎng)?！倔w內(nèi)過(guò)程】【體內(nèi)過(guò)程】Gemfibrozil對(duì)VLDL和血漿TG濃度增高的患者特別有效，如Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高脂血癥。

Gemfibrozil也可作為煙酸代用品用于家族性復(fù)合型高脂血癥、家族性或繼發(fā)性高三酰甘油血癥，尤適用于經(jīng)6個(gè)月飲食治療療效不佳者。對(duì)家族性高乳糜微粒癥、LDL升高的患者無(wú)效?！九R床應(yīng)用】Gemfibrozil對(duì)VLDL和血漿TG

最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，如惡心、腹痛、腹瀉。少數(shù)患者可出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。偶見(jiàn)肝功能異常及尿素氮增高，用藥早期應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能。嚴(yán)重肝、腎功能不良者，孕婦，哺乳期婦女及膽石癥患者禁用，小兒慎用?！静涣挤磻?yīng)】【不良反應(yīng)】

與口服抗凝血藥合用，應(yīng)適當(dāng)減少抗凝血藥的劑量。有輕度升高血糖的作用，故對(duì)糖尿病患者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整胰島素或口服降糖藥的劑量。與lovastatin合用時(shí)約5%的患者可發(fā)生肌痛并伴有血漿肌酸磷酸激酶濃度的暫時(shí)升高?！舅幬锵嗷プ饔谩颗c口服抗凝血藥合用，應(yīng)適當(dāng)減少抗凝血藥的劑量。Benzafibrate是治療Ⅳ型和以TG升高為主的高脂血癥的首選藥，也可用于糖尿病伴有血脂增高者。

Ciprofibrate特別適應(yīng)于有三酰甘油升高和HDL-膽固醇低下的患者。

Clofibrate用于Ⅲ型高脂血癥有特效。

Fenofibrate治療Ⅳ型的效果比Ⅱ型好。新一代的貝特類不良反應(yīng)輕微。最常見(jiàn)的為短暫的胃腸道反應(yīng)，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。Fenofibrate和benzafibrate還可使少數(shù)病人尿素氮略有增高，因此長(zhǎng)期用藥應(yīng)定期檢查肝、腎功能。本類藥物可使部分患者出現(xiàn)肌肉型肌酸激酶升高，多不伴有肌痛、肌無(wú)力的癥狀。而clofibrate還可致皮疹、脫發(fā)、無(wú)力、乳房觸痛、陽(yáng)萎和性欲降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大劑量時(shí)可引起良性和惡性肝臟腫瘤。其他同類藥Benzafibrate是治療Ⅳ型和以TG升·Thesideeffectsofnicotinicacidlimititsuseinthetreatmentofhyperlipidaemias.Nicotinicacidhasbeenshowntoreducetheincidenceofcoronaryarterydisease.Nicotinicacidhasthefollowingeffects:itinhibitscholesterolsynthesis,

stimulateslipoproteinlipase,thusreducingthetriglyceridecontentofVLDLsandchylomicrons;itincreasesHDL-cholesterol;itincreasesthelevelsoftissueplasminogenactivator;anditdecreasesthelevelsofplasmafibrinogen.NicontinicacidisgivenfortypeIIa,IIb,III,IVandVhyperlipidaemiainpatientsnotrespondingtodietandothercontrolmeasures.Sideeffectsofnicotinicacidincludeflushing,disease,headache,palpitations,nauseaandvomiting,andpruritus.Nicotinicacidshouldnotbegiventowomenwhoarepregnantorbreast-feeding.Nicotinicacid·ThesideeffectsofnicotNicotinicacid是水溶性維生素，是1955年第一個(gè)廣泛用于降低膽固醇水平的藥物。大劑量的nicotinicacid對(duì)多種類型高脂蛋白血癥均有效?，F(xiàn)多應(yīng)用nicotinicacid的衍生物，如阿昔莫司、煙酸肌醇酯等。

大劑量nicotinicacid通過(guò)減少VLDL的產(chǎn)生而降低LDL、TG水平，作用強(qiáng)度與VLDL的原水平有關(guān)。作用機(jī)制尚未完全闡明，可能是多途徑共同作用的結(jié)果。本藥通過(guò)降低脂肪組織內(nèi)cAMP水平，使TG脂肪酶活性降低，減少脂肪的動(dòng)員，致使血漿游離脂肪酸（FFA）減少，從而影響TG和VLDL的合成，血漿TG和VLDL明顯降低，LDL也隨之下降。

煙酸（nicotinicacid）煙酸（nicotinicacid）Nicotinicacid為水溶性維生素，口服吸收迅速而完全（幾乎100%）。約1h達(dá)血藥峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率小于20%，迅速分布于肝、腎及脂肪組織，大部分以原形從腎臟排泄，t1/2為45min?！倔w內(nèi)過(guò)程】Nicotinicacid為水溶性維生素，Nicotinicacid為廣譜調(diào)血脂藥，可用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂蛋白血癥，為Ⅴ型高脂蛋白血癥的首選藥。

3g/d能預(yù)防胰腺炎和黃瘤。與膽汁酸螯合劑或苯氧酸類合用可提高療效。因其副作用較多，故主要適用于飲食控制無(wú)效又有危險(xiǎn)的高脂蛋白血癥患者?！九R床應(yīng)用】

Nicotinicacid為廣譜調(diào)血脂藥

始用nicotinicacid常有面紅和皮膚瘙癢，幾周后反應(yīng)減輕。胃腸道刺激癥狀也常見(jiàn)，出現(xiàn)惡心、嘔吐，甚至潰瘍。大劑量nicotinicacid有肝毒性，表現(xiàn)為黃疸和轉(zhuǎn)氨酶升高等。血清轉(zhuǎn)氨酶高于正常值3倍時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量或停藥。Nicotinicacid也可引起高血糖，降低糖耐量。尚可增加血尿酸，誘發(fā)痛風(fēng)等。本藥禁用于有痛風(fēng)、潰瘍病、活動(dòng)性肝病、Ⅱ型糖尿病的患者和孕婦。【不