白血病

診斷及治療進展

白血病

診斷及治療進展1概述概述2白血病診斷及治療進展3

白血?。╨eukemia）是一類造血細胞的惡性克隆性疾病是造血干細胞在分化過程中于某一階段分化阻滯并惡性增殖的疾病常見的臨床表現(xiàn):發(fā)熱、貧血、出血、淋巴結和肝脾腫大、骨痛等白血?。╨eukemia）是一類造血細胞的惡性克隆性疾病4分類病程：急性白血病、慢性白血病細胞類型：急性淋巴細胞白血病急性髓系白血病混合系白血病

慢性髓系白血病慢性淋巴細胞型白血病分類病程：急性白血病、慢性白血病5

急性白血病年發(fā)病率約4/10萬，70％為AML，ALL主要發(fā)生于兒童，AML主要發(fā)生于成人，60歲以上者年發(fā)病率為10/10萬在小兒白血病中急性占97%，慢性約占3%急性白血病約占兒童腫瘤的1/3發(fā)病率急性白血病年發(fā)病率約4/10萬，70％為AML，ALL6病因學遺傳因素免疫狀態(tài)化學(包括藥物)因素物理(射線)因素病毒感染(特殊反應)因素病因學遺傳因素7診斷進展

診斷進展8一、分型診斷FAB標準（1976年）以白血病細胞形態(tài)學和細胞化學為基礎的AL分型其診斷符合率大約60~70%MICM分型(WHO分型）把AL的分型提高到一個新的階段一、分型診斷FAB標準（1976年）以白血病細胞形態(tài)學和細胞9分類---FABALL:L1L2L3

AML:M0M1M2（M2a,M2b）M3（M3a,M3b）M4(M4a,M4b,M4c,M4d）M5（M5a,M5b）M6M7分類---FABALL:AML:10實驗室檢查和診斷---MICM

M:形態(tài)學（morpholgoy)I:免疫學（immuology)C:細胞遺傳學（cytogenetics)M:分子生物學（molecular)

實驗室檢查和診斷---MICM11白血病診斷及治療進展12白血病診斷及治療進展13形態(tài)學形態(tài)學14免疫學檢查--1免疫學檢查--115免疫學--2CD2、CD3、CD4、CD8：T細胞標記；CD5與部分B細胞CLL有交叉反應。CD25主要表達在活化T細胞上。SmIg、CD19、CD20、CD21、CD22、CD37、CD40、CD72、CD77：B細胞標記。CD9：在非T-ALL的診斷上有相當重要的輔助作用，CD10為診斷普通型ALL必不可少的標記。CD33、CD13、CD14、CD15、CD11是粒-單核細胞的主要標記。免疫學--2CD2、CD3、CD4、CD8：T細胞標記；16

細胞遺傳學檢查（染色體）--1細胞遺傳學檢查（染色體）--117

細胞遺傳學--2t（8；21）（q22；q22）見于AML，M2型常見t（15；17）（q22；q12）----APL

Inv/del（16）8%AML和23%M4型t（8；16）（p11；p13）主要見于M5b或M4型細胞遺傳學--2t（8；21）（q22；q22）見于AML18t（8；14）（q24；q32）或（8；22）（q24；q11）見于75~90%具有成熟B細胞表型ALLt（9；22）（q34；q11）2~5%ALL的兒童15~33%的成人ALLCML特征性染色體t（8；14）（q24；q32）或（8；22）（q24；q119分子生物學--1BCR-ABL融合基因分子生物學--1BCR-ABL融合基因20分子生物學--2PML-RARα融合基因：t（15；17）（q22；q12）易位導致17號染色體上的維甲酸受體基因（RARα）和15號染色體上的早幼粒細胞白血病基因（PML）發(fā)生融合，產(chǎn)生PML-RARα融合基因bcr/abl融合基因：CML異常Ph染色體t（9；22）（q34；q11）易位形成的融合基因

分子生物學--2PML-RARα融合基因：t（15；17）21二、MRD

微量殘留病灶（MinimalResidualDiseaseMRD）是指白血病患者經(jīng)治療，按目前所確定的療效標準取得完全緩解后體內(nèi)殘留微量白血病細胞的狀態(tài)二、MRD微量殘留病灶（MinimalResidua22MRD檢測的意義預測白血病發(fā)展趨勢，早期預報復發(fā)指導緩解后治療，是個體化療依據(jù)之一指導持續(xù)緩解的白血病患者何時停止化療可檢測造血干細胞移植物中殘留白血病細胞，幫助選擇造血干細胞移植的最佳時機判斷白血病患者的預后MRD檢測的意義預測白血病發(fā)展趨勢，早期預報復發(fā)23MRD檢測的方法PCR、基因重排、熒光原位雜交、流式細胞儀、免疫組化MRD檢測的方法PCR、基因重排、熒光原位雜交、流式細胞儀、24三、MDR

多藥耐藥（multipuldrugresistance，MDR）是指接觸了一種抗腫瘤藥物后，白血病細胞對該藥產(chǎn)生耐藥性，而且產(chǎn)生了對多種結構不同、作用機制各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性。這是引起化療失敗的主要原因之一

三、MDR多藥耐藥（multip25MDR1基因：是細胞產(chǎn)生MDR表型的基礎，它產(chǎn)生一種分子量為170000的跨膜糖蛋白-p170或P-gp。是一個能量依賴性藥物轉運蛋白，能將有細胞毒作用的親脂性藥物通過外流泵排出細胞外，降低細胞毒藥物在細胞內(nèi)的積聚，導致化療失敗MDR1的檢測：主要通過檢測p170和mRNA來確定MDR1基因表達的高低。MDR1基因表達率高的白血病患者治療后易復發(fā)，緩解率低MDR1基因：是細胞產(chǎn)生MDR表型的基礎，它產(chǎn)生一種分子量為26克服MDR的方法主要有：通過反義寡核苷酸阻斷MDR基因的轉錄；用Ribozymes切割MDR基因的mRNA，阻斷其翻譯；應用MDR蛋白單克隆抗體進行免疫治療；以鈣離子通道阻滯劑、鈣調(diào)蛋白拮抗劑如異搏定、漢防己甲素、環(huán)孢菌素A等克服MDR的方法主要有：27治療進展

治療進展28一、化療化療仍然是最重要和最基本的手段，而且是其他治療的基礎從單一用藥到聯(lián)合用藥從普通劑量到強烈化療一、化療化療仍然是最重要和最基本的手段，而且是其他治療的基礎29AL的階段治療誘導緩解階段：迅速、盡可能地殺滅白血病細胞，使機體正常造血恢復，達到完全緩解（CR）緩解后階段：是CR后進一步消除體內(nèi)用常規(guī)方法不能檢測的殘留白血病細胞，防止復發(fā)，延長緩解期，使病人能長期存活AL的階段治療誘導緩解階段：迅速、盡可能地殺滅白血病細胞，使30誘導緩解階段ALL誘導緩解的常用方案是VDP、VDLP方案，CR率可達77%以上

ANLL誘導緩解方案是蒽環(huán)類藥聯(lián)合阿糖胞苷（Ara-C）為主的方案：如DA、IA、HA、HHA方案等，CR率可達75~85%誘導緩解階段31緩解后階段

CNSL成為一個較突出的問題ALL常選用HD-MTX（大劑量甲氨蝶呤），劑量1.5~3.0g/m2，MTX靜脈滴注后24小時用甲酰四氫葉酸鈣解救，后者是MTX總量的15%ANLL常用ID/HD-Ara-C，劑量：Ara-C0.5~3.0g/m2,q12h,3~6d緩解后階段CNSL成為一個較突出的問題32二、誘導分化和促凋亡治療

維甲酸（ATRA）治療APL：ATRA是維生素A的衍生物，其作用機制是通過結合到PML-RARα融合基因上，從而去除分化阻滯，使細胞趨向成熟劑量為30~60mg/d，分3次口服，從誘導治療開始直到CR。CR率可高達85~90%是腫瘤治療史上一個全新的里程碑

二、誘導分化和促凋亡治療

維甲酸（ATRA）治療APL：33As2O3治療APL：As2O3能特異性降解PML/RARA蛋白，誘導APL細胞的程序性死亡（凋亡）這為白血病的治療打開了新的思路

As2O3治療APL：34三、靶向治療BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑STI571（信號轉導抑制劑571）商品名為格列衛(wèi)（Gleevec）治療CML格列衛(wèi)能與酪氨酸激酶的ATP結合，使酪氨酸激酶的活性降低，而達到治療CML目的STI571代表了CML治療方法的重大進展三、靶向治療BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑STI571（信號35四、免疫治療對白血病細胞有抑制作用的細胞因子：IL-2、IFN等造血刺激因子：G-CSF、GM-CSF、EPO、IL-11等CIK細胞輸注：樹突狀細胞（DC）輸注：四、免疫治療對白血病細胞有抑制作用的細胞因子：IL-2、IF36

供體

異基因HSCT(Allo-HSCT)同基因HSCT(Syn-HSCT)自體HSCT(Auto-HSCT)來源骨髓移植(BMT)外周血干細胞移植(PBSCT)臍血干細胞移植(CBSCT)五、造血干細胞移植（HSCT）供體五、造血干細胞移植（HSCT）37移植類型同基因移植(syn-HSCT)：同卵孿生者間的移植異基因移植(allo-HSCT)：指非同卵孿生者之間的移植，包括來自有血緣和無血緣（非血緣）的供者自體移植(auto-HSCT)：將自體正?；蚧菊５脑煅杉毎麅龃嫫饋?，在接受大劑量化療與放療后回輸這些干細胞移植類型同基因移植(syn-HSCT)：同卵孿生者間的移植38

移植適應癥1.替代有缺陷或缺乏的造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，如：SAA，SCID等2.治療血液腫瘤：AL，MDS，MPN

移植適應癥1.替代有缺陷或缺乏的造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，如39HSCT的主要技術移植的基本技術：包括供者的選擇，患者的準備，移植物的采集、處理和回輸（骨髓或外周血造血干細胞的采集、移植物的處理、移植物的冷凍保存、移植物的輸注等）HSCT的主要技術移植的基本技術：包括供者的選擇，患者的準備40移植前的預處理：在HSCT之前，患者需接受一個療程超劑量的化療和/或放療，稱為“預處理”。----預處理的目的：為移植的造血干細胞準備空間；盡可能地清除殘留在體內(nèi)的白血病細胞，以減少HSCT后疾病的復發(fā)；抑制或摧毀體內(nèi)的免疫細胞，使造血干細胞容易植活移植前的預處理：在HSCT之前，患者需接受一個療程超劑量的化41移植物植活的證據(jù)：主要依靠檢測患者移植前后供體血細胞和免疫學的一些標記。這些標記在移植前應為患者型移植成功后為供者型移植物植活的證據(jù)：主要依靠檢測患者移植前后供體血細胞和免疫學42移植相關并發(fā)癥

1感染：HSCT患者容易發(fā)生細菌、真菌和病毒感染，一旦發(fā)生感染常來勢兇猛，進展迅速2間質(zhì)性肺炎：是異基因HSCT嚴重的并發(fā)癥。主要與感染（尤其是CMV、肺卡氏囊蟲?。?、TBI、GVHD等有關。目前，對間質(zhì)性肺炎尚缺乏有效的治療措施，一旦發(fā)生，死亡率高達80%。預防尤為重要移植相關并發(fā)癥43

3肝靜脈閉塞?。╒OD）：以肝腫大、黃疸和體液潴留為特征的綜合征。是HSCT患者與預處理相關的最危及生命的并發(fā)癥4出血性膀胱炎：是常見的并發(fā)癥，發(fā)生在應用大劑量CTX后2周內(nèi)5白質(zhì)腦?。涸谝浦睬敖邮苓^中樞神經(jīng)系統(tǒng)放療、化療或移植后又接受鞘內(nèi)注射MTX者，可高達約10%3肝靜脈閉塞?。╒OD）：以肝腫大、黃疸和體44

6移植物抗宿主病（GVHD）

急性GVHD：主要并發(fā)癥。是由供者T細胞對受者產(chǎn)生免疫反應引起受者組織損傷、破壞，或由于大量內(nèi)源性細胞因子釋放，導致多組織受損

慢性GVHD：常見的晚期并發(fā)癥。是一種類似自身免疫性疾病的全身性疾病，常累及多個器官。中位發(fā)病時間在移植后3~4月。臨床上可分為局限性和廣泛性，前者只累及皮膚或肝臟，后者則多器官受損，多由急性轉化而來。6移植物抗宿主?。℅VHD）45六、基因治療是將有功能的基因轉移至患者體內(nèi)細胞，以糾正細胞功能缺陷或賦予細胞新的功能。對于白血病，基因治療也可能成為傳統(tǒng)的化療和放療外一種全新的治療途徑。目前還多處于實驗室階段六、基因治療是將有功能的基因轉移至患者體內(nèi)細胞，以糾正細胞功46白血病診斷與治療進步依賴基礎研究及相關學科，基礎與臨床相互促進和推動使白血病研究取得重大進展

--長期無病生存的白血病大大增加

--為治療其他惡性腫瘤提供良好的經(jīng)驗結語白血病診斷與治療進步依賴基礎研究及相關學科，基礎與臨床47ThankYou！ThankYou！48白血病

診斷及治療進展

白血病

診斷及治療進展49概述概述50白血病診斷及治療進展51

白血?。╨eukemia）是一類造血細胞的惡性克隆性疾病是造血干細胞在分化過程中于某一階段分化阻滯并惡性增殖的疾病常見的臨床表現(xiàn):發(fā)熱、貧血、出血、淋巴結和肝脾腫大、骨痛等白血?。╨eukemia）是一類造血細胞的惡性克隆性疾病52分類病程：急性白血病、慢性白血病細胞類型：急性淋巴細胞白血病急性髓系白血病混合系白血病

慢性髓系白血病慢性淋巴細胞型白血病分類病程：急性白血病、慢性白血病53

急性白血病年發(fā)病率約4/10萬，70％為AML，ALL主要發(fā)生于兒童，AML主要發(fā)生于成人，60歲以上者年發(fā)病率為10/10萬在小兒白血病中急性占97%，慢性約占3%急性白血病約占兒童腫瘤的1/3發(fā)病率急性白血病年發(fā)病率約4/10萬，70％為AML，ALL54病因學遺傳因素免疫狀態(tài)化學(包括藥物)因素物理(射線)因素病毒感染(特殊反應)因素病因學遺傳因素55診斷進展

診斷進展56一、分型診斷FAB標準（1976年）以白血病細胞形態(tài)學和細胞化學為基礎的AL分型其診斷符合率大約60~70%MICM分型(WHO分型）把AL的分型提高到一個新的階段一、分型診斷FAB標準（1976年）以白血病細胞形態(tài)學和細胞57分類---FABALL:L1L2L3

AML:M0M1M2（M2a,M2b）M3（M3a,M3b）M4(M4a,M4b,M4c,M4d）M5（M5a,M5b）M6M7分類---FABALL:AML:58實驗室檢查和診斷---MICM

M:形態(tài)學（morpholgoy)I:免疫學（immuology)C:細胞遺傳學（cytogenetics)M:分子生物學（molecular)

實驗室檢查和診斷---MICM59白血病診斷及治療進展60白血病診斷及治療進展61形態(tài)學形態(tài)學62免疫學檢查--1免疫學檢查--163免疫學--2CD2、CD3、CD4、CD8：T細胞標記；CD5與部分B細胞CLL有交叉反應。CD25主要表達在活化T細胞上。SmIg、CD19、CD20、CD21、CD22、CD37、CD40、CD72、CD77：B細胞標記。CD9：在非T-ALL的診斷上有相當重要的輔助作用，CD10為診斷普通型ALL必不可少的標記。CD33、CD13、CD14、CD15、CD11是粒-單核細胞的主要標記。免疫學--2CD2、CD3、CD4、CD8：T細胞標記；64

細胞遺傳學檢查（染色體）--1細胞遺傳學檢查（染色體）--165

細胞遺傳學--2t（8；21）（q22；q22）見于AML，M2型常見t（15；17）（q22；q12）----APL

Inv/del（16）8%AML和23%M4型t（8；16）（p11；p13）主要見于M5b或M4型細胞遺傳學--2t（8；21）（q22；q22）見于AML66t（8；14）（q24；q32）或（8；22）（q24；q11）見于75~90%具有成熟B細胞表型ALLt（9；22）（q34；q11）2~5%ALL的兒童15~33%的成人ALLCML特征性染色體t（8；14）（q24；q32）或（8；22）（q24；q167分子生物學--1BCR-ABL融合基因分子生物學--1BCR-ABL融合基因68分子生物學--2PML-RARα融合基因：t（15；17）（q22；q12）易位導致17號染色體上的維甲酸受體基因（RARα）和15號染色體上的早幼粒細胞白血病基因（PML）發(fā)生融合，產(chǎn)生PML-RARα融合基因bcr/abl融合基因：CML異常Ph染色體t（9；22）（q34；q11）易位形成的融合基因

分子生物學--2PML-RARα融合基因：t（15；17）69二、MRD

微量殘留病灶（MinimalResidualDiseaseMRD）是指白血病患者經(jīng)治療，按目前所確定的療效標準取得完全緩解后體內(nèi)殘留微量白血病細胞的狀態(tài)二、MRD微量殘留病灶（MinimalResidua70MRD檢測的意義預測白血病發(fā)展趨勢，早期預報復發(fā)指導緩解后治療，是個體化療依據(jù)之一指導持續(xù)緩解的白血病患者何時停止化療可檢測造血干細胞移植物中殘留白血病細胞，幫助選擇造血干細胞移植的最佳時機判斷白血病患者的預后MRD檢測的意義預測白血病發(fā)展趨勢，早期預報復發(fā)71MRD檢測的方法PCR、基因重排、熒光原位雜交、流式細胞儀、免疫組化MRD檢測的方法PCR、基因重排、熒光原位雜交、流式細胞儀、72三、MDR

多藥耐藥（multipuldrugresistance，MDR）是指接觸了一種抗腫瘤藥物后，白血病細胞對該藥產(chǎn)生耐藥性，而且產(chǎn)生了對多種結構不同、作用機制各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性。這是引起化療失敗的主要原因之一

三、MDR多藥耐藥（multip73MDR1基因：是細胞產(chǎn)生MDR表型的基礎，它產(chǎn)生一種分子量為170000的跨膜糖蛋白-p170或P-gp。是一個能量依賴性藥物轉運蛋白，能將有細胞毒作用的親脂性藥物通過外流泵排出細胞外，降低細胞毒藥物在細胞內(nèi)的積聚，導致化療失敗MDR1的檢測：主要通過檢測p170和mRNA來確定MDR1基因表達的高低。MDR1基因表達率高的白血病患者治療后易復發(fā)，緩解率低MDR1基因：是細胞產(chǎn)生MDR表型的基礎，它產(chǎn)生一種分子量為74克服MDR的方法主要有：通過反義寡核苷酸阻斷MDR基因的轉錄；用Ribozymes切割MDR基因的mRNA，阻斷其翻譯；應用MDR蛋白單克隆抗體進行免疫治療；以鈣離子通道阻滯劑、鈣調(diào)蛋白拮抗劑如異搏定、漢防己甲素、環(huán)孢菌素A等克服MDR的方法主要有：75治療進展

治療進展76一、化療化療仍然是最重要和最基本的手段，而且是其他治療的基礎從單一用藥到聯(lián)合用藥從普通劑量到強烈化療一、化療化療仍然是最重要和最基本的手段，而且是其他治療的基礎77AL的階段治療誘導緩解階段：迅速、盡可能地殺滅白血病細胞，使機體正常造血恢復，達到完全緩解（CR）緩解后階段：是CR后進一步消除體內(nèi)用常規(guī)方法不能檢測的殘留白血病細胞，防止復發(fā)，延長緩解期，使病人能長期存活AL的階段治療誘導緩解階段：迅速、盡可能地殺滅白血病細胞，使78誘導緩解階段ALL誘導緩解的常用方案是VDP、VDLP方案，CR率可達77%以上

ANLL誘導緩解方案是蒽環(huán)類藥聯(lián)合阿糖胞苷（Ara-C）為主的方案：如DA、IA、HA、HHA方案等，CR率可達75~85%誘導緩解階段79緩解后階段

CNSL成為一個較突出的問題ALL常選用HD-MTX（大劑量甲氨蝶呤），劑量1.5~3.0g/m2，MTX靜脈滴注后24小時用甲酰四氫葉酸鈣解救，后者是MTX總量的15%ANLL常用ID/HD-Ara-C，劑量：Ara-C0.5~3.0g/m2,q12h,3~6d緩解后階段CNSL成為一個較突出的問題80二、誘導分化和促凋亡治療

維甲酸（ATRA）治療APL：ATRA是維生素A的衍生物，其作用機制是通過結合到PML-RARα融合基因上，從而去除分化阻滯，使細胞趨向成熟劑量為30~60mg/d，分3次口服，從誘導治療開始直到CR。CR率可高達85~90%是腫瘤治療史上一個全新的里程碑

二、誘導分化和促凋亡治療

維甲酸（ATRA）治療APL：81As2O3治療APL：As2O3能特異性降解PML/RARA蛋白，誘導APL細胞的程序性死亡（凋亡）這為白血病的治療打開了新的思路

As2O3治療APL：82三、靶向治療BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑STI571（信號轉導抑制劑571）商品名為格列衛(wèi)（Gleevec）治療CML格列衛(wèi)能與酪氨酸激酶的ATP結合，使酪氨酸激酶的活性降低，而達到治療CML目的STI571代表了CML治療方法的重大進展三、靶向治療BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑STI571（信號83四、免疫治療對白血病細胞有抑制作用的細胞因子：IL-2、IFN等造血刺激因子：G-CSF、GM-CSF、EPO、IL-11等CIK細胞輸注：樹突狀細胞（DC）輸注：四、免疫治療對白血病細胞有抑制作用的細胞因子：IL-2、IF84

供體

異基因HSCT(Allo-HSCT)同基因HSCT(Syn-HSCT)自體HSCT(Auto-HSCT)來源骨髓移植(BMT)外周血干細胞移植(PBSCT)臍血干細胞移植(CBSCT)五、造血干細胞移植（HSCT）供體五、造血干細胞移植（HSCT）85移植類型同基因移植(syn-HSCT)：同卵孿生者間的移植異基因移植(allo-HSCT)：指非同卵孿生者之間的移植，包括來自有血緣和無血緣（非血緣）的供者自體移植(auto-HSCT)：將自體正?；蚧菊５脑煅杉毎麅龃嫫饋恚诮邮艽髣┝炕熍c放療后回輸這些干細胞移植類型同基因移植(syn-HSCT)：同卵孿生者間的移植86

移植適應癥1.替代有缺陷或缺乏的造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，如：SAA，SCID等2.治療血液腫瘤：AL，MDS，MPN

移植適應癥1.替代有缺陷或缺乏的造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，如87HSCT的主要技術移植的基本技術：包括供者的選擇，患者的準備，移植物的采集、處理和回輸（骨髓或外周血造血干細胞的采集、移植物的處理、移植物的冷凍保存、移植物的輸注等）HSCT的主要技術移植的基本技術：包括供者的選擇，患者的準備8