第二節(jié)

下丘腦促垂體激素掌握要點：

下丘腦促垂體激素的主要生理作用肽能神經元(peptidergicneuron):能分泌肽類激素的神經元。大細胞肽能神經元:合成血管升壓素和催產素小細胞肽能神經元:產生調節(jié)腺垂體激素釋放的激素即調節(jié)肽下丘腦促垂體區(qū)：包括弓狀核、腹內側核、視上核、室旁核及正中隆起

種類英文縮寫化學性質主要作用促甲狀腺激素釋放激素TRH三肽促進TSH釋放，也能刺激PRL釋放促性腺激素釋放激素GnRH十肽促進LH與FSH釋放(以LH為主)生長素釋放抑制激素GHRIH十四肽抑制GH釋放，對LH,FSH,TSH

（生長抑素）SSPRL及ACTH的分泌也有抑制作用生長素釋放激素GHRH四十四肽促進GH釋放促腎上腺皮質激素釋放激素CRH四十一肽促進ACTH釋放促黑(素細胞)激素釋放因子MRF肽促進MSH釋放促黑(素細胞)激素釋放MIF肽抑制MSH釋放抑制因子催乳素釋放因子PRF肽促進PRL釋放催乳素釋放抑制因子PIF多巴胺？抑制PRL釋放下丘腦調節(jié)肽的化學性質與主要作用一、促甲狀腺素釋放激素

(TRH)（一）TRH的分離、提取及化學結構

(二)TRH在體內的分布

1．TRH在中樞神經系統(tǒng)及垂體的分布

下丘腦和垂體： 免疫組織化學研究發(fā)現(xiàn)：TRH免疫反應陽性核周體大多數(shù)聚集在室旁核、視上核及基底下丘腦的小細胞群。正中隆起含豐富的TRH陽性神經末梢，TRH濃度也最高。進入正中隆起的TRH神經大部分來自室旁核小細胞群。

中樞神經系統(tǒng)

中樞神經系統(tǒng)中70%以上的TRH陽性神經元分布在下丘腦以外的腦區(qū)。免疫組織化學研究證明TRH存在于全腦：中縫核、嗅球、隔核、丘腦、中腦的中央灰質都有廣泛的TRH分布，在大腦皮質和小腦含量相對較少。脊髓也富含TRH，以前角和中央管區(qū)濃度最高。

成人腦內的杏仁體和海馬有TRH特異結合位點，提示這些下丘腦外的TRH是有生物作用的。

TRH除其作為促垂體激素作用外，可能還具有許多其他的作用。

下丘腦外的TRH對神經系統(tǒng)的作用

神經興奮性效應

拮抗中樞神經系統(tǒng)的壓抑狀態(tài)

增加肌肉動作電位數(shù)及肌肉張力

增強脊髓背角興奮性

自主神經效應

增加平均動脈壓及呼吸頻率

增加甲狀腺、腎上腺皮質及胃腸道的血流量

促進胃腸道的運動

神經調制效應

促進DA、NE及Ach的更新率

增強5-HT的效應

對體溫調節(jié)及行為的影響

拮抗阿片類的木僵及低體溫效應

喚醒冬眠松樹

增加運動活性

抑制飲水及進食

神經營養(yǎng)作用

刺激運動神經元的軸突生長

刺激髓鞘的生成

2．TRH在中樞神經系統(tǒng)外的分布

(1)胰腺和胃腸道

胃腸道和胰腺都含有TRH。人胎兒胃竇細胞有TRH，成年后消失；新生兒胰腺TRH濃度高，但成年后降低。

(2)生殖器官

在人的前列腺、精囊和精液中都證明有TRH樣免疫活性。

(3)其他組織在人的視網膜、胎盤及甲狀腺也有TRH存在。

(三)TRH的生物合成、分泌和降解

1.TRH的生物合成

TRH的貯存位置：下丘腦內的TRH存在于神經元胞體和神經末梢，貯存于分泌顆粒中，分泌時由神經末梢釋出。

2.TRH的釋放

TRH(下丘腦)第三腦室腦脊液室管膜細胞正中隆起垂體門靜脈腺垂體

TRH的釋放依賴于鈣離子。

3.TRH的降解 豬、牛、羊、人的天然和人工合成的TRH在體內數(shù)分鐘內即被TRH降解酶降解，血漿中TRH的半衰期僅5分鐘。

TRH還可以經脫酰胺作用形成酸性TRH產物而失活。 用地鼠的研究表明：TRH降解能力最高的部位是下丘腦、血液、肝和腎。其它某些組織也有降解TRH的能力，如心臟、骨骼肌等。

（四）TRH的生理作用對垂體功能的調節(jié)

（1）調節(jié)TSH的合成和釋放

a.調節(jié)TSH釋放急性寒冷時

TRH抗血清

（清醒安靜）大鼠→寒冷環(huán)境

↓內側基底下丘腦推挽灌流↓

TRH↑

↓

TSH↑

慢性寒冷

慢性寒冷刺激

TRH↑ CRH

TSH↑

SS↑

TRH自下丘腦釋放到垂體門靜脈，在腺垂體以高親和力結合于促甲狀腺素細胞膜上TRH受體，從而引起TSH的分泌。

人的TRH受體基因位于第8號染色體，其mRNA編碼398個氨基酸構成的蛋白。

TRH受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。TRH信號通過活化細胞內蛋白激酶C（PKC）機制調節(jié)TSH的生物合成和釋放。b.調節(jié)TSH生物合成

TSH基因5’端含有TRH反應元件(TRHresponseelement,TRE)，因此TRH可以通過提高TSH的α亞單位和β亞單位基因轉錄水平，增加TSH的生物合成。

（2）TRH對催乳素(prolactin,PRL)分泌的調節(jié)

哺乳動物實驗證明，給予TRH也可以引起PRL的釋放。目前認為,TRH是主要的PRL釋放因子。（3）對其他垂體激素分泌的作用

對GH、FSH和ACTH的分泌起一定作用。（4）TRH對中樞神經系統(tǒng)的作用

TRH具有許多非內分泌作用，其中之一是作為神經遞質或神經調質。 如給大鼠腦室注射TRH，可引起心跳加快、血壓升高。

TRH還可引起肌肉運動增強、發(fā)抖、增加胃酸分泌和喚醒作用。上述作用可能是通過影響交感和副交感神經活動調節(jié)的。

TRH參與構成腦的非特異性興奮系統(tǒng)。

（五）TRH類似物

由于3-甲基TRH的抗降解酶作用，延長了其在血液循環(huán)和組織中的存留時間，有利于增強其生物活性。

二、促性腺激素釋放激素

(GnRH)

（一）GnRH的研究歷史和化學結構

（二）GnRH的分布大量的體內外研究發(fā)現(xiàn)，分泌GnRH的細胞主要分布在下丘腦視前區(qū)和視交叉上區(qū)，內側基底下丘腦，尤其是漏斗和乳頭體也有GnRH細胞分布。不同種屬其GnRH細胞的分布有很大差異。

（三）GnRH的生物合成、釋放和降解

1.GnRH的生物合成和釋放

（1）GnRH的釋放方式GnRH神經元以間歇脈沖方式釋放GnRH。GnRH與FSH和LH存在一致的脈沖式分泌節(jié)律。血中LH與FSH的脈沖式波動是由下丘腦GnRH的釋放決定的。激素呈脈沖式釋放對其發(fā)揮作用是十分重要的。

（2）GnRH合成、分泌的影響因素

GnRH的生成受中樞神經遞質、某些生長因子和激素的影響。 兒茶酚胺、5-HT及GABA等可以調節(jié)GnRH的合成和分泌。類固醇激素可直接或間接作用于下丘腦，調節(jié)GnRH的基因表達。

2.GnRH的降解 （1）GnRH在體內的降解過程 組織和血漿中肽酶作用于GnRH分子的不同部位，裂解其肽鍵。酶裂解的部位取決于酶的特異性。內切酶裂解GnRH分子為GnRH1-6和GnRH7-10兩個片段，這種作用可能是GnRH的主要滅活機制。Pro9-Gly10是肽酶降解部位。肽酶降解可以調節(jié)下丘腦內可釋放的GnRH量。

（2）GnRH在體內的降解部位 腎臟可能是GnRH的重要降解部位。（四）GnRH的生理作用

1.GnRH的生理作用

（1）對垂體的作用

1）GnRH可調節(jié)FSH和LH的分泌。

GnRH脈沖式釋放的頻率和幅度都對LH和FSH的分泌具有重要的意義。

2）GnRH還可以促進促性腺激素的合成。

GnRH可以促進促性腺細胞表達LH和FSH的mRNA，增加促性腺激素的合成。（2）GnRH對行為的影響

GnRH是性行為的重要介導者。

（五）GnRH類似物

研究發(fā)現(xiàn)：緩慢給予GnRH激動劑可能有避孕作用。長效GnRH激動劑已用于治療某些促性腺激素分泌紊亂性疾病，包括性早熟、前列腺癌、乳腺癌、子宮纖維瘤和子宮內膜異位癥等。

三、生長激素釋放激素

(growthhormonereleasinghormone,GHRH)

（一）GHRH的研究歷史及分布

GHRH的分布大部分GHRH免疫反應性核周體位于弓狀核、腹內側核，室旁核及背內側核。組織化學研究發(fā)現(xiàn)，在人、猴、羊和大鼠弓狀核中GHRH胞體非常致密，并有軸突投向正中隆起。 除下丘腦外，在人體許多其它組織也發(fā)現(xiàn)GHRH，包括胰腺、甲狀腺、肺、小腸、腎上腺和胎盤。（二）GHRH的生物合成、分泌和降解

1.GHRH生物合成

GHRH的生物活性主要取決于氨基端。 胚胎期，GHRH在控制GH分泌上起主要作用。出生后，GHRH的合成和釋放隨著性成熟而增加，隨著衰老而降低，這種降低與GHRHmRNA的下降相平行。

GHRHmRNA存在著明顯的性別差異，其表達水平雄性高于雌性。

2.GHRH的分泌和降解 （1）分泌

GHRH以脈沖方式自下丘腦釋出，在GH脈沖分泌低谷時最高，而在GH突發(fā)分泌時最低。 （2）降解

GHRH-44在血漿中半衰期為7~50分種。血漿中的GHRH被二肽酶和胰蛋白酶樣內肽酶降解。

GHRH的滅活還可以發(fā)生在靶細胞內，垂體生長激素細胞可以通過受體介導的胞飲作用和非特異性攝取GHRH，內化的GHRH被水解酶降解。

（三）GHRH的生理作用

1.GHRH與SS協(xié)同作用維持GH脈沖式分泌。

GH以規(guī)律的間隔（3~4小時）脈沖方式釋出。GHRH的脈沖式分泌可以保證GH的脈沖式釋放。

2.GHRH對GH基因的轉錄、腺垂體細胞的增生和分化具有促進作用。

GHRH調節(jié)GH合成和分泌是通過生長激素細胞膜上的GHRH受體介導的。GHRH以高親和力與受體結合后，活化腺苷酸環(huán)化酶。

GHRH受體亦為G蛋白偶聯(lián)受體。cAMP是GHRH作用的主要第二信使。實驗證明cAMP促進GH分泌和GH基因的表達。（四）GHRH與臨床應用目前GHRH已用于臨床試驗，主要用于檢測體內GH貯存量和GH分泌不足的缺陷部位。臨床上用生長瑞林(Somatorelin

GHRH)

治療垂體性侏儒癥(pituitary

dwarfism

)已取得了一定效果。

四、生長抑素 (somatostatin,SS)（一）生長抑素的研究歷史及化學結構

（二）生長抑素的生物合成、分泌和降解

1.生物合成

前SS原在神經元核周體、正中隆起的軸突末梢和其他腦區(qū)均有發(fā)現(xiàn)。

SS基因轉錄受性激素調節(jié)，去勢可降低其轉錄，給予睪酮可以增加其轉錄。此外，SS基因轉錄也受神經遞質調節(jié)，DA可誘導SS基因表達。 有研究顯示，在SS基因啟動子有cAMP反應元件(cAMPresponsiveelement,CRE)。其它升高cAMP水平的因子也可誘導SS基因轉錄。2.分泌：SS-14和SS-28自下丘腦中共分泌，SS與GHRH以各自獨立的方式間歇性的分泌到垂體門靜脈血中，表現(xiàn)為GH分泌伴有GHRH分泌增加，而SS則呈現(xiàn)低水平。3.降解：SS在血漿被迅速代謝。人的SS半衰期少于2分鐘。SS-14和SS-28也可被攝取到垂體細胞，已有人發(fā)現(xiàn)在其溶酶體和胞質中有SS，說明SS在垂體細胞內可以被降解。

（三）生長抑素的體內分布

1.神經系統(tǒng)的分布

SS在整個腦和脊髓都有發(fā)現(xiàn)，其中下丘腦濃度最高，主要位于室旁核、弓狀核和腹內側核，電刺激這些區(qū)域可使SS釋放到垂體門靜脈。

下丘腦以外的新皮質、尾核、殼核和某些邊緣結構如海馬、杏仁體和下位腦干均含有SS。2.胃腸道及胰腺的分布（1）胰腺的分布

SS可抑制胰高血糖素和胰島素的分泌。

大多數(shù)種屬的SS存在于胰腺的D細胞。D細胞通過其指狀突起與胰島的其他細胞保持交錯位置，分泌的SS可抑制胰島素、胰高血糖素及胰泌素等的分泌。

（2）胃腸道的分布

幾乎所有種屬的胃腸道都存在含SS的細胞。分泌SS的細胞分布于胃和小腸的隱窩，通過小的突起將SS直接分泌到胃和腸腔。

3.其他器官的分布 唾液腺中含有生長抑素細胞。當靜脈給予SS時，唾液的分泌減少。 人的甲狀旁腺濾泡、甲狀腺、腎上腺、前列腺和胎盤均含有SS。

（四）生長抑素的生理作用

1.對垂體的作用（1）對GH的影響

1）SS不僅抑制GH的基礎分泌，對GH的釋放脈沖也有影響，SS和GHRH雙重調節(jié)GH的分泌。給大鼠或狒狒注射生長抑素抗血清或生長抑素受體拮抗劑，可引起基礎和刺激后的GH釋放增加。在人的弓狀核GHRH神經元核周體中發(fā)現(xiàn)SS受體，因此認為SS可以通過調節(jié)GHRH神經元的分泌間接控制GH的分泌。2）SS可以恢復應激引起的GH改變。

給人注射SS可以阻斷各種刺激引起的GH升高，而且存在劑量-效應關系。

3）SS在個體發(fā)育中具有抑制GH分泌的作用。

在大鼠用SS抗血清中和SS后，GH分泌的增加在青春期前、青春期及成年動物均大于新生鼠和胚胎鼠。4）SS可以抑制GH基因的轉錄，因而降低GH

的生物合成。體外研究發(fā)現(xiàn)SS可抑制分泌GH細胞的增生，臨床上可用于縮小腫瘤。（2）調節(jié)TSH的分泌

SS可抑制基礎水平和刺激后的TSH釋放，SS和TRH共同調節(jié)TSH的分泌。用損毀法耗竭大鼠下丘腦內SS，可引起GH分泌增加，同時TSH分泌也增加，表明SS對TSH的分泌也有抑制作用。

SS參與整合下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能。用SS給大鼠灌注，結果發(fā)現(xiàn)SS對GH分泌的抑制作用比對TSH的作用敏感得多。

2.對胰腺和胃腸道功能的調節(jié)作用 （1）對胰腺功能的調節(jié)

SS可抑制胰島素和胰高血糖素的緊張性分泌和刺激性分泌。

給動物靜脈注射抗生長抑素血清，發(fā)現(xiàn)對胰島素和胰高血糖素的分泌沒有影響；而在分離的胰島細胞的培養(yǎng)介質中加入抗生長抑素血清，則胰島素和胰高血糖素的分泌增加。這是一種旁分泌的調節(jié)作用。SS與胰島素和胰高血糖素的負反饋調節(jié)有關。胰高血糖素可刺激D細胞SS分泌，SS則作為胰高血糖素的釋放抑制因子。（2）對胃腸道的作用

a.SS可調節(jié)胃腸道功能

SS對所有胃腸道外分泌功能具有抑制作用，包括胃、小腸和胰腺的外分泌腺，可抑制腸促胰酶肽、血管活性腸肽、其他胃腸道激素及胃酸的分泌，從而影響胃腸道的消化吸收功能。

b.SS對胃腸道具有重要的保護作用

SS能抑制胃腸道、肝和胰腺對某些化學物質的毒性反應，如SS可以阻抑大鼠因硫醇類（如半胱胺等）引起的十二指腸潰瘍和腎上腺皮質壞死。

3.生長抑素對中樞神經遞質和行為的影響

SS對下丘腦、腎上腺髓質的去甲腎上腺素的分泌具有明顯的抑制作用。

SS對大鼠海馬突觸體的乙酰膽堿、大腦皮質的去甲腎上腺素及其他腦區(qū)的5-HT的釋放表現(xiàn)為刺激作用。

SS還具有某些行為效應。大多數(shù)情況下，SS使大腦皮質的興奮性增加。

（五）生長抑素的作用機制

SS與其受體結合的親和力與其生物學活性密切相關。就SS抑制GH的分泌而言，SS-28的作用大于SS，因為SS-28與受體的親和力大于SS。 目前研究證明生長抑素受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。

SS結合于5種不同亞型的生長抑素受體，活化細胞膜上的百日咳毒素敏感G蛋白。然后發(fā)揮以下作用：①抑制細胞內腺苷酸環(huán)化酶（adenylatecyclase,AC）的活性，降低cAMP水平；②SS與其G蛋白偶聯(lián)受體形成復合物，延遲鉀離子通道；③激素-受體復合物通過Go蛋白阻斷鈣離子通道。

（六）人工合成的生長抑素類似物 目前已經合成了具有選擇性增強某一方面作用的類似物，如(D-半胱氨酸14)-SS。這種類似物對GH、胰島素和胰高血糖素的分泌均具有抑制作用。 類似物蘭瑞肽(Lanreotide)已用于臨床治療肢端肥大癥和血管活性腸肽分泌性腫瘤，以抑制其激素的分泌。 類似物奧曲肽(Octreotide)已作為抗增生劑治療某些實體腫瘤，可抑制腫瘤細胞增生，明顯減慢腫瘤的生長速度，誘導細胞調亡。

五、促腎上腺皮質激素釋放激素

(corticotropinreleasinghormone,CRH)

（一）CRH的研究歷史及化學結構

（二）CRH的體內的分布

1.中樞神經系統(tǒng)中的分布 許多種屬的CRH廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)，其中下丘腦中濃度最高：室旁核小細胞群。 從室旁核發(fā)出的神經纖維投向正中隆起、腦干和脊髓，有少量纖維進入神經垂體。 此外，在人的大腦皮質、丘腦、橋腦、延髓和脊髓均發(fā)現(xiàn)有CRH活性，這些部位的CRH可能作為神經遞質發(fā)揮作用。

2.在其他組織的分布 除了中樞神經系統(tǒng)外，在許多外周組織也發(fā)現(xiàn)存在免疫反應性CRH，其中包括肝、肺、胃腸道、胰腺、腎上腺、胎盤和睪丸。

（三）CRH的生物合成、釋放和降解

1.CRH的生物合成

在體內，CRH基因的表達受多種因素的調節(jié)?！罡鞣N應激作用如饑餓、出血等均增加前CRH

原基因的表達?！钐瞧べ|激素可以下調CRH基因表達，抑制CRH

釋放?！钚约に貙RH基因的表達具有直接影響作用。

2.CRH的釋放

CRH貯存于分泌顆粒，當受到不同的電信號或應激刺激時，此種分泌顆粒通過膜融合機制將CRH釋放到垂體門靜脈中，運抵腺垂體。

3.CRH的降解 人血漿中存在著一種相對分子量為38