總的來說新藥的研發(fā)分為兩個(gè)階段：研究和開發(fā)。這兩個(gè)階段是相繼發(fā)生有互相聯(lián)系的。區(qū)分兩個(gè)階段的標(biāo)志是候選藥物的確定， 即在確定候選藥物之前為研究階段， 確定之后的工作為開發(fā)階段。所謂候選藥物是指擬進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前試驗(yàn)并進(jìn)入臨床研究的活性化合物。研究階段包括四個(gè)重要環(huán)節(jié)，即靶標(biāo)的確定，模型的建立，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。一、靶標(biāo)的確立確定治療的疾病目標(biāo)和作用的環(huán)節(jié)和靶標(biāo)，是創(chuàng)制新藥的出發(fā)點(diǎn)，也是以后施行的各種操作的依據(jù)。藥物的靶標(biāo)包括酶、受體、離子通道等。作用于不同的靶標(biāo)的藥物在全部藥物中所占的比重是不同的。以2000年為例，在全世界藥物的銷售總額中，酶抑制劑占32.4%,轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑占16.0%,受體激動(dòng)劑占9.1%,受體拮抗劑占10.7%,作用于離子通道的藥物占9.1%等等。目前，較為新興的確認(rèn)靶標(biāo)的技術(shù)主要有兩個(gè)。一是利用基因重組技術(shù)建立轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型或進(jìn)行基因敲除以驗(yàn)證與特定代謝途徑相關(guān)或表型的靶標(biāo)。這種技術(shù)的缺陷在于，不能完全消除由敲除所帶來的其他效應(yīng)（例如因代償機(jī)制的啟動(dòng)而導(dǎo)致的表型的改變等） 。二是利用反義寡核甘酸技術(shù)通過抑制特定的信使 RNA對蛋白質(zhì)的翻譯來確認(rèn)新的靶標(biāo)。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表達(dá)，對確證靶標(biāo)有重要作用。二、模型的確立靶標(biāo)選定以后，要建立生物學(xué)模型，以篩選和評價(jià)化合物的活性。通常要制訂出篩選標(biāo)準(zhǔn)，如果化合物符合這些標(biāo)準(zhǔn)，則研究項(xiàng)目繼續(xù)進(jìn)行；若未能滿足標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)盡早結(jié)束研究。一般試驗(yàn)?zāi)Ｐ蜆?biāo)準(zhǔn)大致上有：化合物體外實(shí)驗(yàn)的活性強(qiáng)度；動(dòng)物模型是否能反映人體相應(yīng)的疾病狀態(tài)；藥物的劑量（濃度）——效應(yīng)關(guān)系，等等?？啥恐貜?fù)的體外模型是評價(jià)化合物活性的前提。近幾年來，為了規(guī)避藥物開發(fā)的后期風(fēng)險(xiǎn)，一般同時(shí)進(jìn)行藥物的藥代動(dòng)力模型評價(jià)（ADME評價(jià)）、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)等。三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)新藥研制的第三步是先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。所謂先導(dǎo)化合物（leadingcompound）,也稱新化學(xué)實(shí)體（newchemicalentity,NCE）,是指通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或藥理活性的化合物。因?yàn)槟壳暗闹R(shí)還不足以淵博到以足夠的受體機(jī)制指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)以使藥物的合成不必使用預(yù)先已知的模型，所以，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，一方面有賴于以上兩步所確定的受體和模型，另一方面也成為了整個(gè)藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟。 一般來說，先導(dǎo)化合物主要有如下幾個(gè)來源： 對天然活性物質(zhì)的挖掘、現(xiàn)有藥物不良作用的改進(jìn)以及藥物合成心中間體的篩選等。目前，主要有兩個(gè)獲得新的先導(dǎo)化合物的途徑。一是廣泛篩選，這種毫無依據(jù)的方法在實(shí)際操作上其實(shí)是比較有效的。過去半個(gè)多世紀(jì)以來，由于這個(gè)原因，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)隨機(jī)性很強(qiáng)，如從煤焦油中分離出的本份被發(fā)現(xiàn)具有抗菌作用因而被開發(fā)成為一系列諸如薩羅的抗生素；又如對染料中間體的篩選發(fā)現(xiàn)了苯胺以及乙酰苯胺具有解熱鎮(zhèn)痛作用，經(jīng)改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年來，計(jì)算機(jī)預(yù)篩被用于這一過程，大大加快了研究進(jìn)程。另外，先導(dǎo)化合物的合理設(shè)計(jì)近年來也越來越成為這一領(lǐng)域的熱點(diǎn)。所謂合理設(shè)計(jì)，是指根據(jù)已知的受體（或受體未知但有一系列配體的構(gòu)效關(guān)系數(shù)據(jù)） 進(jìn)行有針對性的先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)，這種方法有別于一般普遍篩選的顯著特點(diǎn)在于目的性強(qiáng)，有利于各種構(gòu)效理論的進(jìn)一步發(fā)展，因此前途十分廣闊。四、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化由于發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物可能具有作用強(qiáng)度或特異性不高、藥代動(dòng)力性質(zhì)不適宜、毒副作用較強(qiáng)或是化學(xué)或代謝上不穩(wěn)定等缺陷，先導(dǎo)化合物一般不能直接成為藥物。因此有必要對先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化以確定候選藥物，這是新藥研究的最后一步。簡要地說，先到化合物的優(yōu)化就是基于相似性原理制備一系列化合物，評價(jià)其全面的構(gòu)效關(guān)系已對其物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化。優(yōu)化后再進(jìn)行體內(nèi)外活性評價(jià)，循環(huán)反饋，最終獲得優(yōu)良的化合物 候選藥物(drugcandidate)五、臨床前及臨床研究新藥開發(fā)階段如下：臨床前試驗(yàn)：由制藥公司進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究，以觀察化合物針對目標(biāo)疾病的生物活性，同時(shí)對化合物進(jìn)行安全性評估。需要 3.5年的時(shí)間。(5000種化合物被評估)研發(fā)中新藥申請(InvestigationalNewApplication,IND ):在臨床前試驗(yàn)完成后， 公司要向FDA提請一份IND,之后才能開始進(jìn)行藥物的人體試驗(yàn)。如果30天內(nèi)FDA沒有發(fā)出不予批準(zhǔn)的申明，此IND即為有效。提出的IND需包括以下內(nèi)容：先期的試驗(yàn)結(jié)果，后續(xù)研究的方式、地點(diǎn)以及研究對象；化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；在體內(nèi)的作用機(jī)制；動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)的任何毒副作用以及化合物的生產(chǎn)工藝。另外，IND必須得到制度審核部門的審核和批準(zhǔn)。 同時(shí)，后續(xù)的臨床研究需至少每年向 FDA提交一份進(jìn)展報(bào)告并得到準(zhǔn)許。臨床試驗(yàn)，I期：需要1年時(shí)間，由20?80例正常健康志愿者參加。 這些試驗(yàn)研究了藥物的安全性方面，包括安全劑量范圍。此階段的研究同時(shí)確定了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄、以及藥物的作用持續(xù)時(shí)間等項(xiàng)目。臨床試驗(yàn)，n期：需要約100至IJ300名志愿患者參與進(jìn)行一些控制研究，以評價(jià)藥物的療效，尋找副作用。需要2年時(shí)間。臨床研究，出期：此階段持續(xù)約3年時(shí)間，通常需要診所和醫(yī)院的 1000?300名患者參與。醫(yī)師通過對病患的監(jiān)測以確定療效和不良反應(yīng)。新藥申請(NewDrugApplication,NDA):通過三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)， 公司將分析所有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù)能夠成功證明藥物的安全性和有效性， 公司將向FDA提出新藥申請。新藥申請必須包括公司所掌握的一切相關(guān)科學(xué)信息。 典型的新藥申請有10萬頁甚至更多。根據(jù)法律，F(xiàn)DA審核一份NDA的時(shí)限應(yīng)該為6個(gè)月。但是幾乎所有案例中的新藥申請從首次提交到最終獲得 FDA批準(zhǔn)的過程都超過了這個(gè)時(shí)限；在1992年對于新分子實(shí)體的新藥申請平均審核時(shí)間為 29.9個(gè)月。批準(zhǔn)：一旦FDA批準(zhǔn)了一份新藥申請，此種新藥就可以被醫(yī)師用于處方。 公司必須繼續(xù)向FDA提交階段性報(bào)告，包括所有的不良反應(yīng)報(bào)告和一些質(zhì)量控制記錄。 FDA還可能對一些藥物要求做進(jìn)一步的研究(IV期)，以評價(jià)藥物的長期療效。發(fā)明和研究安全有效的新藥是一個(gè)長期、艱難和昂貴的進(jìn)程。今年，以研究為基礎(chǔ)的制藥公司將在研發(fā)方面投資126億美元，這種投資將每五年翻一倍。概況調(diào)研必須調(diào)研清楚以下內(nèi)容：藥物名稱、開發(fā)廠家(國家)、開發(fā)狀態(tài)(開發(fā)處于何種狀態(tài))、治療適應(yīng)癥、藥理作用及機(jī)理的簡述、單體化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(分子式、分子量)、制劑的處方組成、市場預(yù)測、國外研究速度、與同類藥比較的優(yōu)缺點(diǎn)、國內(nèi)外同類藥的市場容量、國內(nèi)開發(fā)此藥的動(dòng)態(tài)等。分項(xiàng)調(diào)研合成和制劑工藝合成路線的專利、制劑工藝的專利：可以委托北京華科查詢，亦可以從其它方面獲得。藥理藥效主要為：動(dòng)物藥理、人體藥代動(dòng)力學(xué)、臨床藥效學(xué)資料藥物安全性資料急性毒性、長期毒性、生殖毒性、致癌、致畸等資料藥代動(dòng)力學(xué)資料質(zhì)量分析研究資料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量穩(wěn)定性等方面資料。對調(diào)研結(jié)果進(jìn)行分析合成分析合成路線：判斷合成路線是難，還是容易，或是不可能的；分析合成原料的來源：判斷起始原料或中間體是不容易獲得，還是易得，或是不可能得到；并對外聯(lián)系各原料或中間體；對合成設(shè)備的分析：對每步驟所需的設(shè)備進(jìn)行分析，若無此設(shè)備，則查詢生產(chǎn)此設(shè)備的多個(gè)廠家，并聯(lián)系；對合成成本的分析：判斷合成該產(chǎn)品是否值得。制劑分析制劑處方工藝：判斷處方工藝的難易，或是不可能制備；分析制劑工藝的各原輔料：判斷原料及輔料是否可能獲得，并對外聯(lián)系各原輔料；對制劑設(shè)備的分析：對該制劑所用的設(shè)備進(jìn)行分析，對照現(xiàn)有設(shè)備，不足的設(shè)備對外聯(lián)系，對特殊設(shè)備則作詳細(xì)考察后，再作決定；對制劑成本的分析：判斷生產(chǎn)該產(chǎn)品的費(fèi)用。質(zhì)量研究對質(zhì)量研究資料進(jìn)行分析：判斷該分析方法的可行性；對檢測儀器進(jìn)行分析：判斷是否需購買新儀器；并對外進(jìn)行聯(lián)系；對質(zhì)量研究所需的化學(xué)試劑進(jìn)行分析：判斷所需的化學(xué)試劑是否可以獲得，并與各試劑商聯(lián)系；對對照品進(jìn)行分析：包括兩方面內(nèi)容，即正式需要的對照品及 6號資料所需的對照品；擬開發(fā)報(bào)告對上述內(nèi)容進(jìn)行分析，判斷該產(chǎn)品是否可擬開發(fā)，結(jié)論為：建議該產(chǎn)品擬開發(fā)(或暫緩開發(fā)或不開發(fā))總的來說新藥研發(fā)要經(jīng)過十個(gè)步驟1情報(bào)的收集、整理和研究 2選題和立題 3實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 4數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì) 5基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究 6藥物的優(yōu)化組合7藥物劑型的研 8藥理學(xué)研究 9安全性評價(jià) 10臨床研究最后才可以進(jìn)行新藥申報(bào)七．新藥類別的判斷是否準(zhǔn)確。.首研(或全球市場最大供應(yīng)者)單位的查詢，看該公司該品種的銷售數(shù)據(jù)的增長趨勢，由此一般可以判斷該品種是處于發(fā)展中的那一個(gè)階段，如成長期，成熟期，還是衰退期。適應(yīng)癥，整個(gè)適應(yīng)癥的用藥，如該品種不是該適應(yīng)癥的主要用藥，那它的作用機(jī)制是否獨(dú)特？？發(fā)病人群 是否有區(qū)域和經(jīng)濟(jì)文化背景的差異？？劑型針對適應(yīng)癥的那一個(gè)人群市場？？劑型設(shè)計(jì)是否新穎有吸引力？不良反應(yīng) 針對不同適應(yīng)癥，不良反應(yīng)的要求是不一樣的。顯然，治療感冒的藥物和一個(gè)腫瘤用藥的不良反應(yīng)要求是不一樣的。應(yīng)用潛力 仿制藥物應(yīng)關(guān)注外國大公司的臨床研究動(dòng)態(tài)，沒有大型臨床做后盾的藥物是走不遠(yuǎn)的。我就中藥九類立項(xiàng)談一下看法針對適應(yīng)證，選擇臨床應(yīng)用較的品種，或本身處方有一定的優(yōu)勢的品種做為開發(fā)對象查找其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注意服用劑量的問題，改成新的劑型后能否滿足制劑要求專利查新，看你所要開發(fā)的產(chǎn)品是否在制劑、工藝上有保護(hù)工藝有無質(zhì)的變化問題， 質(zhì)的變化不僅是指你在提取過程中工藝發(fā)生重大改變， 使成分發(fā)生變化， 同時(shí)也包括在改變劑型后吸收利用如有重大改變，也屬質(zhì)的變化，立項(xiàng)前一定要明確！新該的劑型一定要有其優(yōu)勢或新穎性。通常，從藥物研發(fā)到普通藥品上中須經(jīng)過以下幾個(gè)過程①研發(fā)篩選(R&DScreening),包括市場凋查(MarketSurvey)與專利調(diào)查(PatentSurvey);②臨床前研究( PreclincalStudies)；③臨床階段(ClinicalPhases);④新藥批準(zhǔn)上市(NewDrugApproval);1研發(fā)篩選階段藥物的研究開發(fā)途徑主要包括：合理藥物設(shè)計(jì)，組合化學(xué)技術(shù)，從天然產(chǎn)物中尋找新藥，仿制安全、有效、市場需要的國外新藥，開發(fā)新制劑、新劑型、新藥用輔料等。該數(shù)據(jù)庫提供流行病學(xué)、發(fā)病率、患病率、死亡率、疾病趨勢、花費(fèi)、風(fēng)險(xiǎn)因素、以及疾病分類等信息。專利調(diào)查：在藥物篩選階段，應(yīng)全面系統(tǒng)地做好藥物專利的調(diào)研分析工作。由于藥品的特殊性，藥物專利的查詢需要從化合物專利、制劑專利、應(yīng)用專利、甚至是近似專利等多方面進(jìn)行。同時(shí)還需要對相關(guān)專利做好侵權(quán)分析、技術(shù)分析、權(quán)利要求分析、法律狀態(tài)分析等深入的調(diào)研工作。因此，在此階段可選擇下列數(shù)據(jù)庫：臨床前研究階段新藥的臨床前研究包括：藥物的制備工藝、理化性質(zhì)、純度、檢驗(yàn)方法、處方篩選、劑型、穩(wěn)定性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)等研究。在此階段可選擇下列數(shù)據(jù)庫：臨床研究階段新藥的臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)分為I、 n、出、W期。I期臨床試驗(yàn)：為初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝