第一章胰腺的基本結(jié)構(gòu)和功能胰腺最早是被希臘解剖學(xué)家Herophilus(約公元前335-公元前280)發(fā)現(xiàn)，并描述為一個(gè)獨(dú)立的器官。數(shù)百年后，另一位古希臘解剖學(xué)家Ruphos將其命名為希臘語(yǔ)pancreas，其中pan為全部(all)，匚625為肉仔2$卜)的意思。胰腺為人體內(nèi)僅次于肝臟的第二大腺體，是內(nèi)外分泌混合腺。外分泌部占腺體的絕大部分，屬于消化腺，分泌胰液并經(jīng)導(dǎo)管排入腸腔，主要對(duì)食物起消化作用。內(nèi)分泌部是散在分布于外分泌部之間的胰島，分泌胰島素、胰高血糖素、生長(zhǎng)抑素等激素進(jìn)入血液或淋巴，主要參與糖代謝的調(diào)節(jié)。胰的形態(tài)和位置人的胰腺與十二指腸相連，質(zhì)軟、外觀為淡紅色，形狀扁平細(xì)長(zhǎng)。胰腺長(zhǎng)約14?20cm,重量約為80?115g,位置較深，在第1、2腰椎水平橫貼于腹后壁。嚙齒類動(dòng)物胰腺為無(wú)定形結(jié)構(gòu)，似脂肪組織，不規(guī)則，分散在十二指腸、胃底及脾門(mén)處，色淡紅。而許多低等動(dòng)物胰腺不形成獨(dú)立的器官，它們散在分布于其它內(nèi)胚層來(lái)源的器官中。如無(wú)脊椎動(dòng)物就沒(méi)有獨(dú)立的胰腺，其外分泌部組織存在于肝內(nèi)，內(nèi)分泌細(xì)胞則存在于胃腸道上皮內(nèi)。人和嚙齒類動(dòng)物的胰腺均可分為頭、頸、體、尾4個(gè)部分，各部分之間無(wú)明顯界限。胰頭較膨大，被十二指腸“C”形包繞，并向左下方伸出一鉤狀突起(Processusuncinatus)。在鉤狀突起凹陷處為胰腺切痕(incisurapancreatis),此處又是腸系膜上動(dòng)、靜脈的通路。胰頭后面與膽總管、肝門(mén)靜脈相鄰。胰頸是胰頭與胰體之間的狹窄扁薄部分，胃幽門(mén)位于其前上方。胰體位于胰頸和胰尾之間，占胰的大部分。胰尾為伸向左上方較細(xì)的部分，緊貼脾門(mén)。胰腺主導(dǎo)管位于胰的實(shí)質(zhì)內(nèi)，貫穿胰的全長(zhǎng)，它與膽總管匯合成肝胰壺腹，開(kāi)口于十二指腸大乳頭。在胰頭上部，位于主導(dǎo)管上方常有一條副胰管，開(kāi)口于十二指腸小乳頭（圖1-1）。十二指胴胰頭總膽管十二指胴胰頭圖1-1.人胰腺結(jié)構(gòu)示意圖胰腺的組織結(jié)構(gòu)和功能胰腺表面覆蓋有薄層疏松結(jié)締組織，這些結(jié)締組織深入腺實(shí)質(zhì)，將實(shí)質(zhì)分隔成許多小葉。胰腺實(shí)質(zhì)主要由腺泡、導(dǎo)管和胰島細(xì)胞組成，此外還包含有血管、淋巴管和神經(jīng)組織，這些血管、淋巴管、神經(jīng)組織和較大的導(dǎo)管行走于小葉間的結(jié)締組織中。.腺泡(PancreaticAcinus)：腺泡約占胰腺的80—85%,呈泡狀或葡萄串狀，是外分泌腺的功能單位。每個(gè)腺泡由40?50個(gè)腺泡細(xì)胞組成，它們都具有典型的漿液性細(xì)胞的形態(tài)特點(diǎn)。腺泡細(xì)胞質(zhì)在H-E染色切片中呈明顯的嗜酸性，這主要源于其分泌產(chǎn)生的各種消化酶酶原顆粒，如胰蛋白酶原、胰糜蛋白酶原、胰淀粉酶、胰脂肪酶、核糖核酸酶等，它們被分泌到消化道后能消化食物中的各種營(yíng)養(yǎng)成分。腺泡細(xì)胞核位于細(xì)胞的基底部，核較大，圓形，包含1-2個(gè)核仁。腺泡腔面還可見(jiàn)一些較小的扁平或立方形細(xì)胞，胞質(zhì)染色淡，細(xì)胞核圓或卵圓形，稱泡心細(xì)胞(Centroacinarcell)。腺泡通過(guò)泡心細(xì)胞與導(dǎo)管系統(tǒng)相連接，泡心細(xì)胞是胰腺導(dǎo)管的閏管深入到腺泡內(nèi)的部分，襯于腺泡腔的內(nèi)表面。

圖1-2.胰腺腺泡結(jié)構(gòu)及H-E染色圖a.腺泡結(jié)構(gòu)示意圖b.腺泡H-E染色圖腺泡分泌的胰蛋白酶原和胰糜蛋白酶原在進(jìn)入小腸后，被腸激活酶激活，成為有活性的胰蛋白酶和胰糜蛋白酶。腺泡細(xì)胞還分泌一種胰蛋白酶抑制因子，能防止這兩種酶原在胰腺內(nèi)被激活;若這種內(nèi)在機(jī)制失調(diào)，或某些致病因素使蛋白酶原在胰腺內(nèi)激活，可導(dǎo)致胰腺組織的自我消化，形成急性胰腺炎。腺泡細(xì)胞的分泌活動(dòng)受小腸細(xì)胞分泌的膽囊收縮素、促胰酶素的調(diào)節(jié)。.導(dǎo)管(PancreaticDuct)：胰腺導(dǎo)管類似樹(shù)狀結(jié)構(gòu)。與腺泡泡心細(xì)胞相連接的細(xì)而長(zhǎng)的胰腺導(dǎo)管稱為閏管，為單層扁平細(xì)胞。腺泡的閏管匯合后形成由單層立方上皮組成的小葉內(nèi)導(dǎo)管。小葉內(nèi)導(dǎo)管匯集在小葉間結(jié)締組織形成單層立方上皮或單層柱狀上皮的小葉間導(dǎo)管。由許多小葉間導(dǎo)管匯合成主導(dǎo)管，主導(dǎo)管為單層柱狀上皮，上皮間有杯狀細(xì)胞，并偶有散在的內(nèi)分泌細(xì)胞。主導(dǎo)管在胰頭部與膽總管匯合，開(kāi)口于十二指腸乳頭。導(dǎo)管的主要功能是分泌胰液及將腺泡分泌的酶原顆粒運(yùn)輸?shù)绞改c。成人每天分泌1500?3000mL胰液。胰液為堿性液體，?，含多種消化酶和豐富的電解質(zhì)，是最重要的消化液。.胰島(Pancreaticislet)是由內(nèi)分泌細(xì)胞組成的球形細(xì)胞團(tuán)，散布于腺泡之間，在H-E染色中，胰島細(xì)胞著色淺淡，極易鑒別(圖1-3)。成人胰腺約有17萬(wàn)?200萬(wàn)個(gè)胰島，約占胰腺總體積的1%。小鼠的胰島約占胰腺總重量的1?2%。胰島在胰尾部較多，呈團(tuán)索狀分布，細(xì)胞間有豐富的有孔毛細(xì)血管，胰島細(xì)胞分泌的激素借此可以直接入血。胰島大小不等，直徑通常在75?500um,大的有數(shù)百個(gè)細(xì)胞，小的僅由10多個(gè)細(xì)胞組成。在人胰腺的腺泡或?qū)Ч苌掀ぶg，偶爾可以見(jiàn)到單個(gè)胰島細(xì)胞嵌于其中，但嚙齒動(dòng)物的正常胰腺中很少見(jiàn)這種散在的單個(gè)內(nèi)分泌細(xì)胞。胰島主要有a、B、6、和PP四種細(xì)胞，近年又發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞。a細(xì)胞：又稱A細(xì)胞，約占胰島細(xì)胞總數(shù)的15?20%,細(xì)胞體積較大，常呈多邊形，多分布于胰島周邊部，其主要功能是分泌胰高血糖素(glucagon),促進(jìn)糖原分解為葡萄糖，并抑制糖原合成，使血糖升高。圖1-3.胰島結(jié)構(gòu)及H-E染色圖a.胰島結(jié)構(gòu)示意圖b.胰島H-E染色圖B細(xì)胞：又稱B細(xì)胞，約占胰島細(xì)胞總數(shù)的60?80%,大部分位于胰島中央部；其主要功能是分泌胰島素(insulin),主要促進(jìn)肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等細(xì)胞吸收血液內(nèi)的葡萄糖，合成糖原或轉(zhuǎn)化為脂肪貯存。故胰島素的作用與胰高血糖素相反，可使血糖濃度降低。胰島素和胰高血糖素的協(xié)同作用能保持血糖水平處于動(dòng)態(tài)平衡。若B細(xì)胞功能發(fā)生障礙，胰島素分泌不足，可致血糖升高，并從尿中排出，即為糖尿病。胰島B細(xì)胞腫瘤或細(xì)胞功能亢進(jìn)，則胰島素分泌過(guò)多，可導(dǎo)致低血糖癥。6細(xì)胞：又稱D細(xì)胞，約占胰島細(xì)胞總數(shù)的5?10%,分布于胰島周邊部a和B細(xì)胞之間，其主要功能是分泌生長(zhǎng)抑素(somatostatin),能夠抑制和調(diào)節(jié)a、B或PP細(xì)胞的分泌活動(dòng)。(4)PP細(xì)胞：數(shù)量很少，主要存在于胰島的周邊部，另外，還可見(jiàn)于外分泌部的導(dǎo)管上皮內(nèi)及腺泡細(xì)胞間。PP細(xì)胞質(zhì)內(nèi)也有分泌顆粒，為胰多肽(pancreaticpeptide),它有抑制胃腸運(yùn)動(dòng)和胰液分泌以及減弱膽囊收縮等作用。(5)細(xì)胞：又稱E細(xì)胞。2002年，Wierup等發(fā)現(xiàn)在胰島中存在一種新的細(xì)胞類型，一般呈單個(gè)分布于胰島周邊，并且不與胰高血糖素、胰島素、生長(zhǎng)抑素、胰多肽等任何一種已知的經(jīng)典胰島內(nèi)分泌激素共表達(dá)。細(xì)胞分泌的腦腸肽(ghrelin)對(duì)胰島B細(xì)胞功能具有抑制性調(diào)節(jié)效應(yīng)。胰島素的生物化學(xué)和功能.胰島素的生物化學(xué)1955年，英國(guó)生化學(xué)家Sanger第一個(gè)用生化方法闡明了牛胰島素全部氨基酸的排列順序，揭開(kāi)了蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)測(cè)定的序幕。胰島素是一種多肽激素，分子量約為6000,由51個(gè)氨基酸組成，由A鏈(21肽)和B鏈(30肽)兩條鏈組成，包括三個(gè)二硫鍵，一個(gè)A鏈內(nèi)的二硫鍵，兩個(gè)鏈間二硫鍵(圖1-4)。胰島素非常保守，雖然不同物種胰島素的結(jié)構(gòu)差異很大，但分子中核心部位的氨基酸殘基以及二硫鍵均得以保留，說(shuō)明這些部位對(duì)胰島素分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定以及胰島素的生理功能發(fā)揮著重大的作用。胰島素為酸性蛋白，在酸、中性條件下穩(wěn)定。

胰島素的原初翻譯產(chǎn)物稱為前胰島素原(Preproinsulin),人前胰島素原的基因位于第11對(duì)染色體的短臂上，全長(zhǎng)1355個(gè)堿基對(duì)，其編碼區(qū)包括3個(gè)外顯子和兩個(gè)內(nèi)含子。前胰島素原在核糖體合成后，被轉(zhuǎn)運(yùn)到粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后切去24肽的信號(hào)肽成為前胰島素。前胰島素包括胰島素和C肽，C肽可被看作為前胰島素轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素過(guò)程中的副產(chǎn)品，前胰島素轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素和C肽是在高爾基體形成的不成熟顆粒中由前胰島素轉(zhuǎn)化酶完成。C肽無(wú)生物活性，哺乳動(dòng)物的胰島素分子結(jié)果差別不大，生物活性相似，但C肽的種屬差別較大，幾乎沒(méi)有免疫交叉反應(yīng)。AchainAlaHeL總uTyrVBchain1yiuSer30AchainAlaHeL總uTyrVBchain1yiuSer30ThiHCOOH)Prow19 20\sn-(COOH)21ThrPhe圖1-4.胰島素一級(jí)結(jié)構(gòu)圖小鼠和大鼠的胰島素基因不同于其它哺乳動(dòng)物，有兩個(gè)拷貝，preproinsulin1(Ins1)和preproinsulin2(Ins2),都在胰腺中表達(dá)，也由四部分組成：信號(hào)肽，B鏈，C肽，和A鏈。Ins1基因來(lái)源于Ins2部分mRNA的反轉(zhuǎn)錄，因而僅包含1個(gè)外顯子，這個(gè)外顯子與Ins2的第一個(gè)外顯子同源(圖1-5)。Ins1與Ins2攜帶相同的調(diào)節(jié)區(qū)，這主要是由于Ins2mRNA的轉(zhuǎn)錄是從上游開(kāi)始，而其調(diào)節(jié)區(qū)位于基因的下游，因而，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物包括編碼區(qū)和調(diào)節(jié)區(qū)。小鼠的兩個(gè)胰島素基因定位于不同的染色體，Ins1位于第7號(hào)染色體和Ins2位于第19號(hào)染色體。而大鼠中的兩個(gè)胰島素基因同位于第1號(hào)染色體上，但二者相距100Mb的距離。最近對(duì)非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠進(jìn)行基因敲除實(shí)驗(yàn)表明，這兩個(gè)胰島素基因有不同的表型，表明二者功能的差異。首先，在Ins2被敲除的情況下，Ins1仍然表達(dá)的小鼠發(fā)生胰島素表達(dá)缺陷，加速產(chǎn)生1型糖尿病,尤其是在雄性NOD小鼠中。而在In1被敲除的情況下，Ins2仍然表達(dá)的小鼠中胰島素的表達(dá)沒(méi)有下降。WObp13kb業(yè)翻譯區(qū) 信號(hào)肽殍港Cfit A鏈非翻誤區(qū)ln32^997圖1-5.大鼠胰島素基因結(jié)構(gòu)示意圖.胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)胰島素通過(guò)結(jié)合到細(xì)胞膜表面的胰島素受體起作用。編碼人胰島素受體的基因位于第19號(hào)染色體短臂之上，位置與低密度脂蛋白受體基因接近。胰島素受體為一種蛋白復(fù)合體，由2個(gè)亞基及2個(gè)亞基組成的四聚體，4個(gè)亞基由二硫鍵連接。a亞基位于細(xì)胞外并富含Cys,是識(shí)別和結(jié)合胰島素的部位；B亞基穿過(guò)脂膜，其胞內(nèi)近膜區(qū)具有蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性及C端的自身磷酸化位點(diǎn)。Insulin-bindingsiteGIFRas信號(hào)信號(hào)信號(hào)信號(hào)Grb2PI3KPH4),Pl(4,fl)P2藤島盍結(jié)合位點(diǎn)GDP|工5|硫酸基囪硝酸基印回酪氧酷蒲成C-末端尾區(qū)域9帖?臉?B）細(xì)胞膜-PHPLCrFTI4：,PIO,4,5.'P3信號(hào)信號(hào)圖1-6.胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖胰島素與a亞基結(jié)合后，引起B(yǎng)亞基受體構(gòu)型迅速發(fā)生改變，激活其酪氨酸激酶活性，B亞基膜內(nèi)的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化。活化的酪氨酸激酶可以將磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到同一受體其它B亞單位上的酪氨酸殘基上，也可以轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中一些可溶性蛋白質(zhì)底物的酪氨酸殘基上，這些蛋白包括被稱為胰島素受體底物（IRS）的蛋白質(zhì)底物家族。IRS蛋白的氨基末端有一個(gè)保守區(qū)域一一PH結(jié)構(gòu)域，因而可以與胰島素受體緊密結(jié)合。磷酸化的IRS蛋白質(zhì)可以充當(dāng)多種不同含SH2結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)，每一個(gè)這樣的SH2蛋白激活一條單獨(dú)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑（圖1-6）,其中的兩個(gè)主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和PI-3K信號(hào)通路。①Ras-Raf-MAPK信號(hào)通路含有SH2結(jié)構(gòu)域的Grb2預(yù)先與哺乳動(dòng)物鳥(niǎo)嘌口令核甘酸交換因子（mSOS,為一個(gè)核昔交換蛋白，可以促進(jìn)Ras上的GDP轉(zhuǎn)化為GTP,激活Ras）連接，Grb2與酪氨酸磷酸化的IRS結(jié)合后，使位于漿膜內(nèi)側(cè)的Ras激活，與Raf的氨基末端區(qū)域連接，使Raf募集到漿膜，Ras-Raf相互作用，使Raf磷酸化被激活。Raf-1激活一種雙重專一性激酶MEK1,MEK1通過(guò)酪氨酸和蘇氨酸磷酸化激活了細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERKs）。被激活的ERK通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子如Elk-1等的磷酸化,誘導(dǎo)基因表達(dá)，介導(dǎo)胰島素的促進(jìn)生長(zhǎng)作用。②PI-3K信號(hào)通路胰島素對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用主要是通過(guò)PI-3K途徑介導(dǎo)。PI-3K的p85/p110復(fù)合體與胰島素受體底物分子連接，PI-3K激活，生成3-磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）。PIP3與PI-3K依賴性激酶-1（PDK-1）和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B（Akt）的PH區(qū)結(jié)合，激活PDK-1,使Akt磷酸化而被激活。Akt調(diào)節(jié)肌肉和脂肪細(xì)胞內(nèi)的胰島素敏感性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Glut4的轉(zhuǎn)位。除此之外，蛋白激酶C的a和B亞型也可以激活PI-3K和PDK-1來(lái)調(diào)節(jié)Glut4轉(zhuǎn)位。胰島素促進(jìn)糖原合成的作用使由糖原合成酶激酶（GSK）,主要是GSK-3介導(dǎo)。胰島素激活A(yù)kt,使GSK磷酸化失活，從而不能抑制糖原合成酶的活性。GSK-3還可使有關(guān)蛋白合成的真核啟動(dòng)因子2B（eIF-2B）失活，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。.胰島素的清除胰島素通過(guò)胰島素酶清除。胰島素酶是一種中性酶，廣泛存在于全身組織，特別是肝臟和腎。肝臟、腎臟和周圍組織清除胰島素的比率為肝：腎：周圍組織=6：3：2。流經(jīng)肝臟的胰島素約有40%?60%被肝臟提取并被代謝分解，其余的胰島素經(jīng)過(guò)肝臟進(jìn)入體循環(huán)。周圍動(dòng)脈中的胰島素的濃度約為門(mén)靜脈血中濃度的1/2?1/3。.胰島素的功能胰島素是人體內(nèi)一種重要的內(nèi)分泌激素，其主要作用是抑制分解、促進(jìn)合成、降低血糖。對(duì)碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)成分均有重要的促進(jìn)存儲(chǔ)作用。（1）胰島素對(duì)糖代謝的作用胰島素能促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，促進(jìn)各種組織利用葡萄糖，同時(shí)抑制糖異生作用，從而起到降低血糖，維持機(jī)體血糖處于一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)的作用。當(dāng)血糖濃度升高時(shí)，胰島素分泌明顯增加，從而促進(jìn)血糖降低。當(dāng)血糖濃度下降至正常水平時(shí)，胰島素分泌也迅速回到基礎(chǔ)水平。在持續(xù)高血糖刺激下，胰島素的分泌可分為3個(gè)階段：血糖升高5min內(nèi)，胰島素的分泌可增加10倍，這主要來(lái)源于B細(xì)胞內(nèi)貯存的胰島素釋放，因此持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，5?10min后胰島素的分泌就會(huì)下降50%；血糖升高15min后，出現(xiàn)胰島素分泌的第二次增多，在2?3h內(nèi)可達(dá)高峰，并持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間，分泌速率也遠(yuǎn)大于第一階段，這主要是激活了B細(xì)胞的胰島素合成酶系，加速其合成和釋放；倘若高血糖持續(xù)1周左右，胰島素的分泌可進(jìn)一步增加，這可能是由于長(zhǎng)時(shí)間的高血糖刺激B細(xì)胞增殖而引起的。胰島素促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞是通過(guò)促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Glut）的合成或/及其內(nèi)轉(zhuǎn)移來(lái)實(shí)現(xiàn)的。但在肝臟中不含葡萄糖轉(zhuǎn)移蛋白，葡萄糖進(jìn)入肝細(xì)胞是由于胰島素促進(jìn)肝細(xì)胞中的葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?6-磷酸，使肝臟中游離葡萄糖濃度下降，從而使葡萄糖自由擴(kuò)散進(jìn)入其中。（2）胰島素能夠促進(jìn)脂肪的合成，并抑制脂肪分解，從而達(dá)到降低甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白及游離脂肪酸的目的。同時(shí)，胰島素抑制脂肪酸及氨基酸向酮體轉(zhuǎn)化，加速酮體利用，降低血酮。（3）胰島素能促進(jìn)氨基酸通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，并促進(jìn)合成蛋白質(zhì)的mRNA的生成，從而使蛋白質(zhì)的生成增加，分解減少。3.胰島素分泌的調(diào)節(jié)（1）營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)a.葡萄糖血液中的葡萄糖水平是調(diào)節(jié)胰島素分泌的最重要因素，當(dāng)血糖濃度升高時(shí)，胰島素分泌明顯增加，從而促進(jìn)血糖降低；當(dāng)血糖濃度下降至正常水平時(shí)，胰島素分泌也迅速回到基礎(chǔ)水平。在持續(xù)高血糖刺激下，胰島素的分泌可分為3個(gè)階段：血糖升高5min內(nèi)，胰島素的分泌可增加10倍，這主要來(lái)源于B細(xì)胞內(nèi)貯存的胰島素釋放，因此持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，5?10min后胰島素的分泌就會(huì)下降50%；血糖升高15min后，出現(xiàn)胰島素分泌的第二次增多，在2?3h內(nèi)可達(dá)高峰，并持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間，分泌速率也遠(yuǎn)大于第一階段，這主要是激活了B細(xì)胞的胰島素合成酶系，加速其合成和釋放；倘若高血糖持續(xù)1周左右，胰島素的分泌可進(jìn)一步增加，這是可能是由于長(zhǎng)時(shí)間的高血糖刺激B細(xì)胞增殖而引起的。葡萄糖有效刺激閾濃度為4mmol/L（72mg/dL）,最佳反應(yīng)濃度范圍在?17mmol/l（100-300mg/dL）（這一段與前面有較大重復(fù)）。b.氨基酸血液中氨基酸濃度升高也會(huì)引起胰島素分泌的增加。精氨酸、賴氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸均有較強(qiáng)的刺激胰島素分泌的作用，并且氨基酸還能增強(qiáng)葡萄糖對(duì)胰島素分泌的刺激。另外，蛋白餐或靜脈注入各種氨基酸的試驗(yàn)證明，氨基酸能促進(jìn)胰高血糖素的分泌。血液中氨基酸增多一方面促進(jìn)胰島素釋放，可使血糖降低，另一方面還能同時(shí)刺激胰高血糖素分泌，避免血糖降得過(guò)低，這對(duì)防止低血糖有一定的生理意義。c.游離脂肪酸近年來(lái)脂肪分解產(chǎn)生游離脂肪酸對(duì)血糖平衡的影響倍受關(guān)注，它能降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,增加肝糖輸出，造成肝及周圍組織對(duì)胰島素的抵抗，使血糖水平升高，從而間接刺激胰島素的分泌。d.乳酸當(dāng)機(jī)體處于缺氧環(huán)境時(shí)，細(xì)胞排出乳酸增多，可刺激胰島素和胰高血糖素的分泌水平同時(shí)升高，不但提高血糖水平，而且加速組織對(duì)葡萄糖的吸收利用，迅速解決由于乏氧而造成的機(jī)體能量供應(yīng)不足。（2）神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng)功能狀態(tài)可影響胰島素分泌，交感神經(jīng)興奮時(shí)，胰島素分泌受到抑制，而胰高血糖素釋放增多，血糖水平升高；副交感神經(jīng)（迷走神經(jīng)）的興奮則能夠促進(jìn)胰島素的分泌；中樞神經(jīng)；神經(jīng)肽。（3）內(nèi)分泌激素a.胰島激素胰島a細(xì)胞分泌的胰高血糖素可直接刺激B細(xì)胞分泌胰島素，也能通過(guò)提高血糖水平間接促進(jìn)胰島素的分泌。從胰島素和胰高血糖素的生理作用來(lái)看，它們是一種拮抗關(guān)系：胰島素分泌的增加，有利于血糖含量的降低；胰高血糖素的分泌增加，有利于血糖含量的升高。從兩種激素的相互調(diào)節(jié)作用來(lái)看，胰島素抑制胰高血糖素的分泌，胰高血糖素促進(jìn)胰島素的分泌。胰島6細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)抑素可通過(guò)旁分泌作用，直接抑制胰島素的分泌。研究顯示，一種新的胰島細(xì)胞類型--胰島￡細(xì)胞所分泌的腦腸肽也對(duì)胰島B細(xì)胞的功能具有抑制性調(diào)節(jié)效應(yīng)。b.胃腸激素進(jìn)餐后胃腸道激素的分泌增加，如胰泌素、膽囊收縮素、胃泌素、抑胃肽等，都對(duì)胰島素分泌有促進(jìn)作用。但前三者是在藥理劑量時(shí)才有促胰島素分泌作用，而抑胃肽或稱葡萄糖依賴型促胰島素多肽（GIP）在生理劑量時(shí)即可對(duì)胰島素的分泌起到調(diào)節(jié)作用。抑胃肽是由十二指腸和空腸粘膜中的K細(xì)胞分泌的，在腸內(nèi)吸收葡萄糖期間，抑胃肽是小腸粘膜分泌的一種主要的腸促胰島素因子。除了葡萄糖外，小腸吸收氨基酸、脂肪酸及鹽酸等也能刺激抑胃肽的釋放。有人將胃腸激素與胰島素分泌之間的關(guān)系稱為“腸-胰島軸”，這一調(diào)節(jié)作用具有重要的生理意義，使食物尚在腸道中時(shí)，胰島素的分泌便已增多，為即將從小腸吸收的糖、氨基酸和脂肪酸的吸收利用做好準(zhǔn)備。c.升糖激素：此類激素都具有迅速而明顯的升血糖作用，間接促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素，因而長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用這類激素，可能造成B細(xì)胞衰竭，而導(dǎo)致糖尿病。升糖激素包括：腎上腺素：能通過(guò)cAMP激活肝中糖原磷酸化酶使糖原分解，并誘導(dǎo)肝中磷酸烯醇式丙酮酸激酶及果糖二磷酸酶的合成，促進(jìn)糖異生作用，從而使血糖上升。皮質(zhì)醇：由腎上腺皮質(zhì)分泌，對(duì)糖'氨基酸'脂類代謝都有較強(qiáng)作用。皮質(zhì)醇可增強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)促糖異生激素（胰高糖素及腎上腺素）的敏感度，并促進(jìn)脂肪分解，釋放甘油及游離脂肪酸，增加肌肉乳酸釋放，從而增加糖異生作用的底物(氨基酸、甘油及乳酸)。皮質(zhì)醇通過(guò)對(duì)糖異生作用的促進(jìn)而上調(diào)血糖。生長(zhǎng)激素：由垂體前葉分泌。生長(zhǎng)激素主要抑制肌肉及脂肪組織利用葡萄糖，同時(shí)促進(jìn)肝臟中的糖異生作用及糖元分解，從而使血糖升高。去甲腎上腺素：交感神經(jīng)末梢的分泌物，當(dāng)精神緊張或寒冷刺激使交感神經(jīng)處在興奮狀態(tài)，去甲腎上腺素分泌增多，使肝糖元分解輸出增多，阻礙葡萄糖進(jìn)入肌肉及脂肪組織細(xì)胞，使血糖升高。促腎上腺皮質(zhì)激素：由腦下垂體前葉分泌，能夠減弱胰島素的作用，阻礙肌糖原氧化，促進(jìn)肝糖原合成，促進(jìn)糖異生作用相關(guān)酶的合成，阻止糖的氧化分解。甲狀腺素：可促進(jìn)糖異生作用及糖原分解，并能促進(jìn)小腸對(duì)葡萄糖的吸收，從而使血糖水平升高。兒茶酚胺：促進(jìn)脂肪、蛋白質(zhì)及糖原分解，轉(zhuǎn)為葡萄糖；并促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素、胰高糖素等升糖激素的分泌，使血糖水平升高。d.其它：瘦素：由白色脂肪組織分泌，對(duì)胰島素的分泌有直接和間接的抑制作用。瘦素對(duì)胰島素的抑制作用可通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)，也可通過(guò)直接激活A(yù)TP敏感的K+通道使胰島B細(xì)胞超極化，從而抑制胰島素分泌。瘦素還能通過(guò)影響皮質(zhì)醇的分泌進(jìn)一步影響糖代謝。血管緊張素：能降低胰島素敏感性，增加肝糖輸出，還可通過(guò)誘導(dǎo)B細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、激活纖維化等作用直接或間接地影響B(tài)細(xì)胞數(shù)量以及功能。胰高血糖素樣肽：GLP-1(7-36)是胰高血糖素前體中的一段37肽，在腸L細(xì)胞中再次加工并酰胺化使之具有生物活性，能通過(guò)刺激B細(xì)胞分泌，使胰島素水平迅速升高。(4)藥物：離子通道活性劑一鉀離子通道激動(dòng)劑：如多種降壓藥、長(zhǎng)壓定、利尿劑，克羅卡林、毗那地爾、尼可地爾等，它們能選擇性阻斷胰島細(xì)胞上的ATP敏感鉀離子通道，引起鈣離子內(nèi)流增加，進(jìn)而促進(jìn)胰島素的釋放。鉀離子通道阻滯劑如磺脲藥、鈣離子通道激動(dòng)劑；鈣離子通道阻滯劑如心痛定、尼莫的平、尼群的平；釩酸鹽等藥物能引起胰島素分泌減少，可降低空腹和餐后胰島素水平，且有恢復(fù)胰島素第一時(shí)相的能力，從而認(rèn)為釩能阻止胰腺儲(chǔ)存的胰島素耗竭；二氮嗪及生長(zhǎng)抑素類似物，分別通過(guò)對(duì)胰腺B細(xì)胞發(fā)揮類a-腎上腺素及生長(zhǎng)抑素作用，直接抑制胰島素釋放。(5)其它：饑餓：糖代謝減慢，胰島素分泌減少；運(yùn)動(dòng)：使外周組織對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)，胰島素分泌減少；年齡：衰老使胰島B細(xì)胞葡萄糖的反應(yīng)性下降，胰島素快速反應(yīng)遲鈍；應(yīng)激：機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，交感神經(jīng)興奮，一些胰島素拮抗物質(zhì)，如胰高血糖素、兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素等分泌增多，抑制胰島素分泌。參考文獻(xiàn)：洪天配.胰島￡細(xì)胞:一種新的胰島細(xì)胞類型.國(guó)際內(nèi)分泌代謝志.InternJEndocrinolMetab,May2006,Vol26,.徐國(guó)玲.腎素-血管緊張素系統(tǒng)與2型糖尿病.國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜.InternJEndocrinolMetab,March2007,Vol27,No.2許峰.應(yīng)激性高血糖與胰島素拮抗研究的進(jìn)展.《國(guó)外醫(yī)學(xué)》兒科學(xué)分冊(cè)，1994,Vol21,No.4：195-197余江平.幾類對(duì)血糖調(diào)節(jié)有影響的藥物.ChinaPharmacy2002,Vol13,No.5.張平.釩酸鹽的類胰島素作用機(jī)制及進(jìn)展.《國(guó)外醫(yī)學(xué)》內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，1995,15(3)朱文玉.腸一胰島軸與胰島一胰腺泡軸.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床.1992,12(5)Babaya,N.,M.Nakayama,H.Moriyama,R.Gianani,T.Stilletal.,2006Anewmodelofinsulin-deficientdiabetes:maleNODmicewithasinglecopyofIns1andnoIns2.Diabetologia49:1222-1228.BodenG.EvidenceforacircadianrhythmofinsulinsensitivityinpatientswithNIDDMcausedbycyclicchangesinhepaticglucoseproduction.：45(8)：l044—1050CarlssonA,SundkvistG,etandglucagonssecretionwithslowlyprogressingautoimmunediabetes(LADA)[J].JClinEndocrinolMetab,2000,85(1):76-80.LeonardBest.Effectsoflactateonpancreaticislets.Biochem.J.1989,259,507-511OrskovCetpeptideGLP-1andGLP-2,predictedproduct